Lomustina

A lomustina é uma nitrosoureia muito lipofílica. No organismo é hidrolisada e metabolizada, de forma rápida e completa e sobretudo no fígado, em metabolitos reativos com atividade alquilante. Estes danificam o ADN e o ARN das células tumorais e impedem a sua divisão.

Mecanismo de ação

• Alquilação e ligações cruzadas: os metabolitos alquilam e estabelecem ligações cruzadas no ADN (na posição O6 das bases que contêm guanina) e no ARN, o que provoca citotoxicidade.
• Outros efeitos: o RCM descreve o mecanismo como em parte alquilante e em parte a inibição de vários passos da síntese de ácidos nucleicos e da reparação de quebras de cadeia no ADN. Também se formam isocianatos muito reativos, mas o seu papel na atividade do medicamento não foi esclarecido.
• Resistência: a resistência cruzada com outras nitrosoureias é habitual, ao passo que a resistência cruzada com os agentes alquilantes convencionais é menos frequente.

Farmacocinética

• Absorção: a lomustina é absorvida rapidamente a partir do trato gastrointestinal e depois totalmente metabolizada na primeira passagem; após uma dose oral radiomarcada não foi encontrada lomustina inalterada. As concentrações plasmáticas máximas dos metabolitos ativos ocorrem 3–4 horas após uma dose oral. O RCM refere que a farmacocinética não foi totalmente determinada.
• Distribuição: cerca de 50% ligada às proteínas plasmáticas (DrugBank). Os produtos de degradação radiomarcados atravessam a barreira hematoencefálica após administração oral, e cerca de 15–30% da radioatividade medida no plasma pode ser detetada no líquido cefalorraquidiano.
• Metabolismo: o metabolismo de primeira passagem produz metabolitos mono-hidroxilados com atividade alquilante, trans-4-hidroxi-CCNU e cis-4-hidroxi-CCNU.
• Eliminação: estes metabolitos são eliminados principalmente pelos rins, com uma semivida plasmática de cerca de 2 horas mas com grandes diferenças entre indivíduos. Após uma dose radiomarcada de 30–100 mg/m², os produtos de degradação marcados atingiram o pico cerca de 3 horas após a dose; um metabolito com o grupo cloroetilo teve uma semivida de 72 horas e um metabolito com o grupo ciclo-hexilo uma semivida terminal de 50 horas. Cerca de metade da radioatividade administrada foi excretada na urina em 24 horas (DrugBank).
• Populações especiais: o RCM não fornece dados farmacocinéticos na compromissão renal ou hepática; a segurança e a eficácia nestes doentes não foram estabelecidas.

As indicações seguem o RCM de Lomustine Medac 40 mg cápsulas (França). A lomustina está autorizada a nível nacional, pelo que a redação pode diferir noutros Estados-Membros.

A lomustina é utilizada no tratamento paliativo ou coadjuvante das seguintes doenças, geralmente em associação com radioterapia e/ou cirurgia no âmbito de uma quimioterapia combinada:

• Tumores cerebrais, primários ou metastáticos.
• Cancro do pulmão de pequenas células.
• Doença de Hodgkin resistente à quimioterapia combinada convencional.
• Melanoma maligno, metastático.
• Linfoma não Hodgkin.

• Hipersensibilidade à lomustina, a outras nitrosoureias ou a qualquer um dos excipientes.
• Um tumor que não respondeu a tratamento anterior com outras nitrosoureias.
• Depressão grave da medula óssea.
• Compromisso renal grave.
• Gravidez e amamentação.
• Alergia ao trigo.
• Vacina contra a febre amarela ou outras vacinas vivas administradas em simultâneo em doentes imunocomprometidos.

A toxicidade medular e os sintomas gastrointestinais são os efeitos indesejáveis mais frequentes e mais relevantes da lomustina.

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia; náuseas, vómitos, diminuição do apetite.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, incluindo infeção oportunista como herpes zoster; coordenação anormal, desorientação, letargia, disartria, ataxia; estomatite, diarreia; função hepática anormal; aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, LDH e fosfatase alcalina).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): apatia, estado confusional, gaguez (disfemia); insuficiência renal, lesão renal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pneumonia intersticial, fibrose pulmonar; icterícia colestática; alopecia; espermatogénese anormal, perturbação da ovulação.

Muito raros (<1/10 000): tumores secundários, incluindo leucemia aguda e síndrome mielodisplásica; cegueira após tratamento combinado com radioterapia.

Desconhecido: infiltração pulmonar; azotemia, atrofia renal; aumento da bilirrubina no sangue.

A supressão da medula óssea é tardia, dependente da dose e surge geralmente 4 a 6 semanas após uma dose. As plaquetas diminuem por volta das 4 semanas e mantêm-se em cerca de 80 000–100 000/mm³ durante 1 ou 2 semanas; os glóbulos brancos diminuem às 5 a 6 semanas e mantêm-se baixos durante 1 ou 2 semanas. Após 130 mg/m², cerca de 65% dos doentes tinham uma contagem de glóbulos brancos inferior a 5000/mm³ e 36% inferior a 3000/mm³. A trombocitopenia é geralmente mais grave do que a leucopenia, e a anemia é menos frequente e menos grave. As náuseas e os vómitos começam 3 a 6 horas após uma dose oral, duram geralmente menos de 24 horas e são seguidos de diminuição do apetite durante 2 a 3 dias; são menos incómodos quando a dose a cada 6 semanas é dividida pelos primeiros 3 dias, e os antieméticos antes da dose e a toma da lomustina em jejum podem reduzi-los. A toxicidade pulmonar (infiltração, pneumonia intersticial, fibrose) é rara e surge geralmente 6 meses ou mais após o início do tratamento, com doses cumulativas geralmente superiores a 1100 mg/m²; foi notificada fibrose tardia até 17 anos depois em doentes tratados na infância por tumores intracranianos com nitrosoureias relacionadas. A toxicidade hepática reversível ocorre numa pequena percentagem de doentes. Seguiram-se anomalias renais (rins mais pequenos, azotemia progressiva, insuficiência renal) a grandes doses cumulativas superiores a 1500 mg/m² e, ocasionalmente, a doses totais mais baixas.

Não foram realizados estudos de interação.

• Teofilina e cimetidina: administradas em conjunto com a lomustina, a teofilina ou o anti-histamínico H2 cimetidina poderão potenciar a sua toxicidade medular.
• Medicamentos antiepiléticos: a associação de antiepiléticos com quimioterapia, incluindo a lomustina, pode originar complicações por interações farmacocinéticas. Por exemplo, o tratamento prévio com fenobarbital pode reduzir o efeito antitumoral da lomustina porque a indução das enzimas microssomais hepáticas acelera a sua eliminação.
• Outros agentes citostáticos e radioterapia: administrados ao mesmo tempo, podem amplificar a depressão da medula óssea associada à lomustina.
• Vacina contra a febre amarela e outras vacinas vivas: o risco de doença vacinal generalizada fatal está aumentado com a vacina contra a febre amarela. As vacinas vivas estão contraindicadas em doentes imunocomprometidos.

O tratamento tem de ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento do cancro. As cápsulas tomam-se por via oral, são engolidas inteiras e nunca abertas, de preferência ao deitar ou 3 horas após uma refeição.

Dose recomendada (adultos)

• Função normal da medula óssea, lomustina como única quimioterapia: uma dose única de 120–130 mg/m² a cada 6 a 8 semanas, ou a mesma dose dividida por 3 dias (por exemplo 40 mg/m² por dia). A dose não pode exceder 130 mg/m².
• Insuficiência medular: 100 mg/m² a cada 6 semanas.
• Redução da dose: a dose é reduzida quando a lomustina é administrada como parte de um tratamento que deprime a medula óssea, e na leucopenia (glóbulos brancos inferiores a 3000/mm³) ou na trombocitopenia (plaquetas inferiores a 75 000/mm³).
• Dose cumulativa: não se deve exceder a dose cumulativa máxima de 1000 mg/m², devido ao risco de fibrose pulmonar.

Ajuste da dose e monitorização do hemograma

• Após a primeira dose, as doses seguintes são ajustadas à resposta do hemograma à dose anterior. A tabela do RCM pode ser utilizada como orientação, com base nos valores mais baixos (nadir) após a dose anterior:
  • leucócitos 4000/mm³ ou mais e plaquetas 100 000/mm³ ou mais: 100% da dose anterior;
  • leucócitos 3000–3999/mm³ e plaquetas 75 000–99 999/mm³: 100% da dose anterior;
  • leucócitos 2000–2999/mm³ e plaquetas 24 000–74 999/mm³: 70% da dose anterior;
  • leucócitos inferiores a 2000/mm³ e plaquetas inferiores a 25 000/mm³: 50% da dose anterior.
• A depressão da medula óssea dura mais tempo do que com as mostardas nitrogenadas, e as contagens de glóbulos brancos e de plaquetas podem não normalizar durante 6 semanas ou mais. A dose seguinte é adiada até as contagens voltarem a 4000/mm³ (glóbulos brancos) e 100 000/mm³ (plaquetas).
• O hemograma é controlado todas as semanas, e têm de decorrer pelo menos 6 semanas antes da dose seguinte, porque a toxicidade hematológica é tardia e cumulativa.

Populações especiais

• Crianças: a dose é a mesma que nos adultos.
• Compromisso renal: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; a função renal deve ser verificada periodicamente.
• Compromisso hepático: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; a função hepática deve ser verificada periodicamente.

Dose esquecida

O RCM não dá uma regra separada para a dose esquecida. Indica, no entanto, que a dose é uma dose oral única (ou dividida por três dias) que não deve ser repetida durante pelo menos 6 semanas, e que os doentes devem ser informados de forma estrita de que nunca devem tomar mais do que o médico recomendou.

Supressão da medula óssea

A aplasia medular tardia, em especial a trombocitopenia e a leucopenia, é o efeito tóxico mais frequente e mais grave da lomustina; pode favorecer hemorragias e infeções graves num doente já debilitado. O hemograma tem de ser controlado antes do tratamento e a intervalos curtos durante o mesmo, de preferência todas as semanas durante pelo menos 6 semanas após cada dose. As decisões sobre o tratamento e a dose são orientadas principalmente pela hemoglobina, pela contagem de glóbulos brancos e pela contagem de plaquetas. A toxicidade é cumulativa, pelo que cada dose é ajustada ao nadir após a anterior, e o intervalo entre doses nunca deve ser inferior a 6 semanas.

Toxicidade pulmonar

A toxicidade pulmonar parece depender da dose. Os testes da função pulmonar devem ser realizados antes do tratamento e repetidos com frequência durante o mesmo. Os doentes cuja capacidade vital forçada (CVF) ou capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) é inferior a 70% do valor previsto no início correm um risco especial.

Função hepática e renal

A lomustina pode causar disfunção hepática, pelo que a função hepática deve ser verificada periodicamente. A função renal também deve ser monitorizada periodicamente. A dose cumulativa não deve exceder 1000 mg/m².

Neoplasias malignas secundárias

Foi notificada uma possível associação entre a utilização prolongada de nitrosoureias e tumores malignos secundários.

Manuseamento de medicamentos anticancerígenos

Os medicamentos anticancerígenos têm de ser manuseados com cuidado. A exposição deve ser evitada com equipamento de proteção adequado, como luvas, e as mãos devem ser lavadas com água e sabão após o manuseamento.

Vacinas

As vacinas vivas não devem ser administradas antes de 3 meses após o fim do tratamento com lomustina. A vacina contra a febre amarela e outras vacinas vivas estão contraindicadas em doentes imunocomprometidos.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada. A segurança na gravidez não foi estabelecida e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Uma doente que tome lomustina durante a gravidez, ou que engravide enquanto a toma, tem de ser informada do risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez.
• Contraceção: dado que a lomustina é potencialmente genotóxica, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após o seu fim. Aconselha-se os homens a utilizarem contraceção eficaz e a não conceberem um filho durante o tratamento e durante 4 meses após o seu fim.
• Amamentação: contraindicada; como a lomustina é lipofílica, é provavelmente excretada no leite materno.
• Fertilidade: a lomustina pode ser mutagénica. Recomenda-se aconselhamento genético aos doentes que desejem ter filhos após o tratamento, e os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação de esperma antes de iniciar, porque o tratamento pode causar infertilidade irreversível.

Lactose e amido de trigo

As cápsulas contêm lactose; os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não as devem utilizar. Contêm também amido de trigo, com não mais de 4 microgramas de glúten por cápsula; são consideradas isentas de glúten e é improvável que causem problemas na doença celíaca, mas os doentes alérgicos ao trigo não as podem tomar.

Efeito na capacidade de conduzir

O efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foi estudado. A lomustina poderia afetá-la, por exemplo através de náuseas e vómitos.

Conservar na embalagem de origem, ao abrigo da luz e da humidade, a uma temperatura não superior a 25 °C. As cápsulas são fornecidas em frascos de segurança de plástico de 5 ou 20 cápsulas; poderão não estar comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento do cancro. As cápsulas tomam-se por via oral como dose única repetida no mínimo a cada 6 semanas, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.