Lomustine

Lomustine is een sterk lipofiel nitroso-ureumderivaat. In het lichaam wordt het snel en volledig, vooral in de lever, gehydrolyseerd en gemetaboliseerd tot reactieve metabolieten met alkylerende werking. Deze beschadigen het DNA en RNA van tumorcellen en voorkomen dat zij zich delen.

Werkingsmechanisme

• Alkylering en crosslinking: de metabolieten alkyleren en crosslinken DNA (op de O6-positie van guaninebevattende basen) en RNA, wat cytotoxiciteit veroorzaakt.
• Verdere effecten: de SmPC beschrijft het mechanisme deels als alkylerend en deels als remming van verschillende stappen van de nucleïnezuursynthese en van het herstel van strengbreuken in het DNA. Er worden ook zeer reactieve isocyanaten gevormd, maar hun rol in de werking van het geneesmiddel is niet opgehelderd.
• Resistentie: kruisresistentie met andere nitroso-ureumderivaten is gebruikelijk, terwijl kruisresistentie met conventionele alkylerende middelen minder vaak voorkomt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: lomustine wordt snel uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd en daarna bij de first-pass volledig gemetaboliseerd; na een orale dosis met radioactieve markering werd geen onveranderd lomustine aangetroffen. De maximale plasmaconcentraties van de actieve metabolieten treden 3–4 uur na een orale dosis op. De SmPC merkt op dat de farmacokinetiek niet volledig is bepaald.
• Distributie: ongeveer 50% gebonden aan plasma-eiwitten (DrugBank). Radioactief gemerkte afbraakproducten passeren na orale toediening de bloed-hersenbarrière, en ongeveer 15–30% van de in het plasma gemeten radioactiviteit kan in de cerebrospinale vloeistof worden aangetoond.
• Metabolisme: first-pass-metabolisme levert monogehydroxyleerde metabolieten met alkylerende werking op, trans-4-hydroxy-CCNU en cis-4-hydroxy-CCNU.
• Eliminatie: deze metabolieten worden hoofdzakelijk door de nieren geklaard, met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 2 uur maar grote verschillen tussen individuen. Na een radioactief gemerkte dosis van 30–100 mg/m² bereikten de gemerkte afbraakproducten ongeveer 3 uur na de dosis hun piek; een metaboliet met de chloorethylgroep had een halfwaardetijd van 72 uur en een metaboliet met de cyclohexylgroep een terminale halfwaardetijd van 50 uur. Ongeveer de helft van de toegediende radioactiviteit werd binnen 24 uur in de urine uitgescheiden (DrugBank).
• Speciale populaties: de SmPC geeft geen farmacokinetische gegevens bij nier- of leverfunctiestoornis; de veiligheid en werkzaamheid bij deze patiënten zijn niet vastgesteld.

De indicaties volgen de SmPC van Lomustine Medac 40 mg capsules (Frankrijk). Lomustine is nationaal toegelaten, dus de bewoording kan in andere lidstaten afwijken.

Lomustine wordt gebruikt voor de palliatieve of aanvullende behandeling van de volgende aandoeningen, meestal in combinatie met radiotherapie en/of chirurgie als onderdeel van combinatiechemotherapie:

• Hersentumoren, primair of gemetastaseerd.
• Kleincellige longkanker.
• Ziekte van Hodgkin die resistent is tegen conventionele combinatiechemotherapie.
• Kwaadaardig melanoom, gemetastaseerd.
• Non-hodgkinlymfoom.

• Overgevoeligheid voor lomustine, voor andere nitroso-ureumderivaten of voor een van de hulpstoffen.
• Een tumor die niet heeft gereageerd op eerdere behandeling met andere nitroso-ureumderivaten.
• Ernstige beenmergdepressie.
• Ernstige nierfunctiestoornis.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Allergie voor tarwe.
• Gelijktijdig gebruik van gele-koortsvaccin of andere levende vaccins bij immuungecompromitteerde patiënten.

Beenmergtoxiciteit en maag-darmklachten zijn de meest voorkomende en meest relevante bijwerkingen van lomustine.

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie, pancytopenie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, anemie; misselijkheid, braken, verminderde eetlust.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, waaronder opportunistische infectie zoals herpes zoster; abnormale coördinatie, desoriëntatie, lethargie, dysartrie, ataxie; stomatitis, diarree; abnormale leverfunctie; verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT, LDH en alkalische fosfatase).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): apathie, verwardheid, stotteren (dysfemie); nierfalen, nierbeschadiging.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): interstitiële pneumonie, longfibrose; cholestatische icterus; alopecia; abnormale spermatogenese, ovulatiestoornis.

Zeer zelden (<1/10.000): secundaire tumoren, waaronder acute leukemie en myelodysplastisch syndroom; blindheid na gecombineerde behandeling met radiotherapie.

Niet bekend: pulmonale infiltratie; azotemie, nieratrofie; verhoogd bilirubine in het bloed.

De beenmergsuppressie treedt vertraagd op, is dosisafhankelijk en verschijnt meestal 4 tot 6 weken na een dosis. De bloedplaatjes dalen na ongeveer 4 weken en blijven gedurende 1 of 2 weken op ongeveer 80.000–100.000/mm³; de witte bloedcellen dalen na 5 tot 6 weken en blijven 1 of 2 weken laag. Na 130 mg/m² had ongeveer 65% van de patiënten een aantal witte bloedcellen onder 5.000/mm³ en 36% onder 3.000/mm³. Trombocytopenie is over het algemeen ernstiger dan leukopenie, en anemie komt minder vaak voor en is minder ernstig. Misselijkheid en braken beginnen 3 tot 6 uur na een orale dosis, duren meestal korter dan 24 uur en worden gevolgd door een verminderde eetlust gedurende 2 tot 3 dagen; ze zijn minder hinderlijk wanneer de dosis die elke 6 weken wordt gegeven over de eerste 3 dagen wordt verdeeld, en antiemetica vóór de dosis en inname van lomustine op een lege maag kunnen ze verminderen. Longtoxiciteit (infiltratie, interstitiële pneumonie, fibrose) komt zelden voor en verschijnt meestal 6 maanden of langer na het begin van de behandeling, bij cumulatieve doses van over het algemeen meer dan 1.100 mg/m²; vertraagde fibrose tot 17 jaar later is gemeld bij patiënten die in hun kindertijd voor intracraniële tumoren met verwante nitroso-ureumderivaten zijn behandeld. Reversibele levertoxiciteit komt voor bij een klein percentage van de patiënten. Nierafwijkingen (kleinere nieren, progressieve azotemie, nierfalen) volgden op grote cumulatieve doses van meer dan 1.500 mg/m² en soms op lagere totale doses.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• Theofylline en cimetidine: samen met lomustine gegeven, zouden theofylline of het H2-antihistaminicum cimetidine de beenmergtoxiciteit ervan kunnen versterken.
• Anti-epileptica: de combinatie van anti-epileptica met chemotherapie, waaronder lomustine, kan leiden tot complicaties door farmacokinetische interacties. Zo kan eerdere behandeling met fenobarbital het antitumoreffect van lomustine verminderen doordat inductie van microsomale leverenzymen de eliminatie ervan versnelt.
• Andere cytostatica en radiotherapie: gelijktijdig gegeven, kunnen ze de met lomustine samenhangende beenmergdepressie versterken.
• Gele-koortsvaccin en andere levende vaccins: het risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte is verhoogd bij gele-koortsvaccin. Levende vaccins zijn gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten.

De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van kanker. De capsules worden via de mond ingenomen, heel doorgeslikt en nooit geopend, bij voorkeur voor het slapengaan of 3 uur na een maaltijd.

Aanbevolen dosis (volwassenen)

• Normale beenmergfunctie, lomustine als enige chemotherapie: een enkele dosis van 120–130 mg/m² elke 6 tot 8 weken, of dezelfde dosis verdeeld over 3 dagen (bijvoorbeeld 40 mg/m² per dag). De dosis mag niet hoger zijn dan 130 mg/m².
• Beenmerginsufficiëntie: 100 mg/m² elke 6 weken.
• Dosisverlaging: de dosis wordt verlaagd wanneer lomustine wordt gegeven als onderdeel van een behandeling die het beenmerg onderdrukt, en bij leukopenie (witte bloedcellen onder 3.000/mm³) of trombocytopenie (bloedplaatjes onder 75.000/mm³).
• Cumulatieve dosis: de maximale cumulatieve dosis van 1.000 mg/m² mag niet worden overschreden, vanwege het risico op longfibrose.

Dosisaanpassing en controle van het bloedbeeld

• Na de eerste dosis worden latere doses aangepast aan de respons van het bloedbeeld op de vorige dosis. De tabel in de SmPC kan als richtlijn worden gebruikt, gebaseerd op de laagste waarden (nadir) na de vorige dosis:
  • leukocyten 4.000/mm³ of meer en bloedplaatjes 100.000/mm³ of meer: 100% van de vorige dosis;
  • leukocyten 3.000–3.999/mm³ en bloedplaatjes 75.000–99.999/mm³: 100% van de vorige dosis;
  • leukocyten 2.000–2.999/mm³ en bloedplaatjes 24.000–74.999/mm³: 70% van de vorige dosis;
  • leukocyten onder 2.000/mm³ en bloedplaatjes onder 25.000/mm³: 50% van de vorige dosis.
• Beenmergdepressie duurt langer dan bij stikstofmosterden, en het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes normaliseert mogelijk pas na 6 weken of langer. De volgende dosis wordt uitgesteld tot de aantallen weer 4.000/mm³ (witte bloedcellen) en 100.000/mm³ (bloedplaatjes) bedragen.
• Het bloedbeeld wordt elke week gecontroleerd en er moeten ten minste 6 weken verstrijken vóór de volgende dosis, omdat de hematologische toxiciteit vertraagd en cumulatief is.

Speciale populaties

• Kinderen: de dosis is dezelfde als bij volwassenen.
• Nierfunctiestoornis: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; de nierfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd.
• Leverfunctiestoornis: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; de leverfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd.

Vergeten dosis

De SmPC geeft geen aparte regel voor een vergeten dosis. Wel staat erin dat de dosis een enkele orale dosis is (of verdeeld over drie dagen) die ten minste 6 weken niet mag worden herhaald, en dat patiënten streng moet worden verteld nooit meer in te nemen dan de arts heeft aanbevolen.

Beenmergsuppressie

Vertraagde beenmergaplasie, vooral trombocytopenie en leukopenie, is het meest voorkomende en ernstigste toxische effect van lomustine; het kan bloedingen en ernstige infecties bevorderen bij een patiënt die al verzwakt is. Het bloedbeeld moet vóór de behandeling en tijdens de behandeling met korte tussenpozen worden gecontroleerd, bij voorkeur elke week gedurende ten minste 6 weken na elke dosis. Beslissingen over behandeling en dosis worden vooral gestuurd door hemoglobine, aantal witte bloedcellen en aantal bloedplaatjes. De toxiciteit is cumulatief, dus elke dosis wordt aangepast aan het nadir na de vorige, en het interval tussen de doses mag nooit korter zijn dan 6 weken.

Longtoxiciteit

Longtoxiciteit lijkt dosisafhankelijk te zijn. Longfunctietests moeten vóór de behandeling worden uitgevoerd en tijdens de behandeling regelmatig worden herhaald. Patiënten bij wie de geforceerde vitale capaciteit (FVC) of de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) bij aanvang lager is dan 70% van de voorspelde waarde, lopen een bijzonder risico.

Lever- en nierfunctie

Lomustine kan leverfunctiestoornissen veroorzaken, dus de leverfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd. Ook de nierfunctie moet regelmatig worden bewaakt. De cumulatieve dosis mag niet hoger zijn dan 1.000 mg/m².

Secundaire maligniteiten

Er is een mogelijk verband gemeld tussen langdurig gebruik van nitroso-ureumderivaten en secundaire kwaadaardige tumoren.

Omgaan met geneesmiddelen tegen kanker

Geneesmiddelen tegen kanker moeten zorgvuldig worden gehanteerd. Blootstelling moet worden vermeden met geschikte beschermende uitrusting zoals handschoenen, en de handen moeten na het hanteren met water en zeep worden gewassen.

Vaccins

Levende vaccins mogen pas 3 maanden na het einde van de behandeling met lomustine worden gegeven. Gele-koortsvaccin en andere levende vaccins zijn gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. De veiligheid tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Een patiënte die lomustine inneemt tijdens de zwangerschap, of zwanger wordt terwijl zij het inneemt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap vermijden.
• Anticonceptie: omdat lomustine potentieel genotoxisch is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen wordt geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het einde ervan geen kind te verwekken.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd; omdat lomustine lipofiel is, wordt het waarschijnlijk in de moedermelk uitgescheiden.
• Vruchtbaarheid: lomustine kan mutageen zijn. Genetische counseling wordt aanbevolen voor patiënten die na de behandeling kinderen willen, en mannen moeten vóór de start advies inwinnen over het bewaren van sperma, omdat de behandeling onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.

Lactose en tarwezetmeel

De capsules bevatten lactose; patiënten met de zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet gebruiken. Ze bevatten ook tarwezetmeel, met niet meer dan 4 microgram gluten per capsule; ze worden als glutenvrij beschouwd en veroorzaken waarschijnlijk geen problemen bij coeliakie, maar patiënten die allergisch zijn voor tarwe mogen ze niet innemen.

Invloed op de rijvaardigheid

Het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht. Lomustine zou deze kunnen verminderen, bijvoorbeeld door misselijkheid en braken.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, beschermd tegen licht en vocht, bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C. De capsules worden geleverd in kunststof veiligheidsflessen met 5 of 20 capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling vindt plaats onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van kanker. De capsules worden via de mond ingenomen als een enkele dosis die niet eerder dan elke 6 weken wordt herhaald, en worden daarom op recept aan de patiënt of aan de behandelende kliniek geleverd.