Ломустин

Ломустин — високоліпофільне похідне нітрозосечовини. В організмі він швидко й повністю, переважно в печінці, гідролізується та метаболізується з утворенням реакційноздатних метаболітів з алкілувальною активністю. Вони пошкоджують ДНК і РНК пухлинних клітин та зупиняють їхній поділ.

Механізм дії

• Алкілування та утворення поперечних зшивок: метаболіти алкілують ДНК (за положенням O6 гуаніновмісних основ) і РНК та утворюють у них поперечні зшивки, що спричиняє цитотоксичність.
• Додаткові ефекти: згідно з SmPC, механізм дії частково алкілувальний, а частково полягає в інгібуванні кількох етапів синтезу нуклеїнових кислот і репарації розривів ланцюгів ДНК. Утворюються також високореакційноздатні ізоціанати, але їхня роль в активності препарату не з’ясована.
• Резистентність: перехресна резистентність з іншими похідними нітрозосечовини є звичайною, тоді як перехресна резистентність зі звичайними алкілувальними засобами трапляється рідше.

Фармакокінетика

• Всмоктування: ломустин швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, а потім повністю метаболізується під час першого проходження; після прийому внутрішньо радіоактивно міченої дози незмінений ломустин не виявлено. Пікові концентрації активних метаболітів у плазмі спостерігаються через 3–4 години після прийому дози внутрішньо. У SmPC зазначено, що фармакокінетику визначено не повністю.
• Розподіл: приблизно на 50% зв’язується з білками плазми (DrugBank). Мічені продукти розпаду проникають через гематоенцефалічний бар’єр після прийому внутрішньо, і приблизно 15–30% радіоактивності, виміряної в плазмі, можна виявити в спинномозковій рідині.
• Метаболізм: під час першого проходження утворюються моногідроксильовані метаболіти з алкілувальною активністю — транс-4-гідрокси-CCNU і цис-4-гідрокси-CCNU.
• Виведення: ці метаболіти виводяться переважно нирками, період напіввиведення з плазми становить близько 2 годин, але між людьми існують великі відмінності. Після міченої дози 30–100 мг/м² мічені продукти розпаду досягали піку приблизно через 3 години після прийому; метаболіт з хлоретильною групою мав період напіввиведення 72 години, а метаболіт з циклогексильною групою — термінальний період напіввиведення 50 годин. Близько половини введеної радіоактивності виділилося із сечею протягом 24 годин (DrugBank).
• Особливі групи пацієнтів: у SmPC немає фармакокінетичних даних щодо порушення функції нирок або печінки; безпека та ефективність у цих пацієнтів не встановлені.

Показання відповідають SmPC препарату Lomustine Medac 40 мг, капсули (Франція). Ломустин схвалено на національному рівні, тому формулювання в інших державах-членах можуть відрізнятися.

Ломустин застосовують для паліативного або допоміжного лікування таких захворювань, як правило, у поєднанні з променевою терапією та/або хірургічним лікуванням у складі комбінованої хіміотерапії:

• Пухлини головного мозку, первинні або метастатичні.
• Дрібноклітинний рак легені.
• Хвороба Ходжкіна, резистентна до стандартної комбінованої хіміотерапії.
• Злоякісна меланома з метастазами.
• Неходжкінська лімфома.

• Гіперчутливість до ломустину, інших похідних нітрозосечовини або будь-якої з допоміжних речовин.
• Пухлина, що не відповіла на попереднє лікування іншими похідними нітрозосечовини.
• Тяжке пригнічення кісткового мозку.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Алергія на пшеницю.
• Одночасне застосування вакцини проти жовтої лихоманки або інших живих вакцин у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Токсичність щодо кісткового мозку та шлунково-кишкові симптоми — найчастіші й найвагоміші побічні ефекти ломустину.

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія, панцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, анемія; нудота, блювання, зниження апетиту.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, включно з опортуністичною інфекцією, такою як оперізувальний герпес; порушення координації, дезорієнтація, летаргія, дизартрія, атаксія; стоматит, діарея; порушення функції печінки; підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛДГ і лужної фосфатази).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): апатія, сплутаність свідомості, заїкання (дисфемія); ниркова недостатність, ушкодження нирок.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень; холестатична жовтяниця; алопеція; порушення сперматогенезу, порушення овуляції.

Дуже рідкісні (<1/10 000): вторинні пухлини, включно з гострим лейкозом і мієлодиспластичним синдромом; сліпота після комбінованого лікування з променевою терапією.

Частота невідома: легенева інфільтрація; азотемія, атрофія нирок; підвищення рівня білірубіну в крові.

Пригнічення кісткового мозку є відстроченим, залежить від дози й зазвичай проявляється через 4–6 тижнів після прийому дози. Тромбоцити знижуються приблизно через 4 тижні та тримаються на рівні близько 80 000–100 000/мм³ протягом 1–2 тижнів; лейкоцити знижуються через 5–6 тижнів і залишаються зниженими протягом 1–2 тижнів. Після дози 130 мг/м² у близько 65% пацієнтів кількість лейкоцитів була нижчою за 5 000/мм³, а в 36% — нижчою за 3 000/мм³. Тромбоцитопенія, як правило, важча за лейкопенію, а анемія трапляється рідше й перебігає легше. Нудота та блювання починаються через 3–6 годин після прийому дози внутрішньо, зазвичай тривають менше 24 годин, після чого настає зниження апетиту на 2–3 дні; вони менш виражені, коли доза, яку приймають кожні 6 тижнів, розділена на перші 3 дні, а протиблювотні засоби перед прийомом дози та прийом ломустину натщесерце можуть їх зменшити. Токсичність для легень (інфільтрація, інтерстиціальна пневмонія, фіброз) трапляється рідко й зазвичай проявляється через 6 місяців і більше після початку лікування за кумулятивних доз, як правило, понад 1 100 мг/м²; у пацієнтів, які в дитинстві отримували споріднені похідні нітрозосечовини з приводу внутрішньочерепних пухлин, повідомляли про відстрочений фіброз через період до 17 років. Оборотна токсичність для печінки виникає в невеликого відсотка пацієнтів. Зміни в нирках (зменшення розмірів нирок, прогресуюча азотемія, ниркова недостатність) спостерігалися після великих кумулятивних доз понад 1 500 мг/м² і, в окремих випадках, після нижчих сумарних доз.

Дослідження взаємодії не проводилися.

• Теофілін і циметидин: за одночасного застосування з ломустином теофілін або H2-антигістамінний засіб циметидин можуть посилювати його токсичність щодо кісткового мозку.
• Протиепілептичні препарати: поєднання протиепілептичних препаратів із хіміотерапією, включно з ломустином, може призводити до ускладнень через фармакокінетичні взаємодії. Наприклад, попереднє лікування фенобарбіталом може послабити протипухлинну дію ломустину, оскільки індукція мікросомальних ферментів печінки прискорює його виведення.
• Інші цитостатичні засоби та променева терапія: за одночасного застосування вони можуть посилювати пригнічення кісткового мозку, пов’язане з ломустином.
• Вакцина проти жовтої лихоманки та інші живі вакцини: за застосування вакцини проти жовтої лихоманки підвищений ризик генералізованого вакцинального захворювання з летальним наслідком. Живі вакцини протипоказані пацієнтам з ослабленим імунітетом.

Лікування має проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід лікування раку. Капсули приймають внутрішньо, ковтають цілими й ніколи не розкривають, переважно перед сном або через 3 години після їжі.

Рекомендована доза (дорослі)

• Нормальна функція кісткового мозку, ломустин як єдина хіміотерапія: одноразова доза 120–130 мг/м² кожні 6–8 тижнів або та сама доза, розділена на 3 дні (наприклад, 40 мг/м² на день). Доза не повинна перевищувати 130 мг/м².
• Недостатність кісткового мозку: 100 мг/м² кожні 6 тижнів.
• Зниження дози: дозу знижують, коли ломустин застосовують у складі лікування, що пригнічує кістковий мозок, а також за лейкопенії (лейкоцити нижче 3 000/мм³) або тромбоцитопенії (тромбоцити нижче 75 000/мм³).
• Кумулятивна доза: максимальну кумулятивну дозу 1 000 мг/м² перевищувати не можна через ризик фіброзу легень.

Корекція дози та контроль показників крові

• Після першої дози наступні дози коригують з урахуванням реакції показників крові на попередню дозу. Таблицю з SmPC можна використовувати як орієнтир, виходячи з найнижчих (надир) показників після попередньої дози:
  • лейкоцити 4 000/мм³ і більше та тромбоцити 100 000/мм³ і більше: 100% попередньої дози;
  • лейкоцити 3 000–3 999/мм³ та тромбоцити 75 000–99 999/мм³: 100% попередньої дози;
  • лейкоцити 2 000–2 999/мм³ та тромбоцити 24 000–74 999/мм³: 70% попередньої дози;
  • лейкоцити нижче 2 000/мм³ та тромбоцити нижче 25 000/мм³: 50% попередньої дози.
• Пригнічення кісткового мозку триває довше, ніж за застосування азотистих іпритів, і кількість лейкоцитів і тромбоцитів може не нормалізуватися протягом 6 тижнів і більше. Наступну дозу відкладають, доки показники не повернуться до 4 000/мм³ (лейкоцити) і 100 000/мм³ (тромбоцити).
• Показники крові перевіряють щотижня, і до наступної дози має минути щонайменше 6 тижнів, оскільки гематологічна токсичність відстрочена й кумулятивна.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: доза така сама, як у дорослих.
• Порушення функції нирок: безпека та ефективність не встановлені; функцію нирок слід періодично перевіряти.
• Порушення функції печінки: безпека та ефективність не встановлені; функцію печінки слід періодично перевіряти.

Пропущена доза

У SmPC немає окремого правила щодо пропущеної дози. Там зазначено, що доза є одноразовою пероральною (або розділеною на три дні) і не повинна повторюватися щонайменше 6 тижнів, а пацієнтам необхідно суворо роз’яснити, що не можна приймати більше, ніж рекомендував лікар.

Пригнічення кісткового мозку

Відстрочена аплазія кісткового мозку, особливо тромбоцитопенія та лейкопенія, — найчастіша й найважча токсична дія ломустину; вона може сприяти кровотечам і тяжким інфекціям у пацієнта, який і без того ослаблений. Показники крові необхідно перевіряти перед лікуванням і з короткими інтервалами під час нього, переважно щотижня протягом щонайменше 6 тижнів після кожної дози. Рішення щодо лікування та дози ґрунтуються переважно на рівні гемоглобіну, кількості лейкоцитів і кількості тромбоцитів. Токсичність кумулятивна, тому кожну дозу коригують за надиром після попередньої, а інтервал між дозами ніколи не повинен бути коротшим за 6 тижнів.

Токсичність для легень

Токсичність для легень, імовірно, залежить від дози. Дослідження функції легень слід проводити перед лікуванням і часто повторювати під час нього. Особливому ризику підлягають пацієнти, у яких форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) або дифузійна здатність легень щодо монооксиду вуглецю (DLCO) на початку лікування нижча за 70% від належної величини.

Функція печінки та нирок

Ломустин може спричиняти порушення функції печінки, тому функцію печінки слід періодично перевіряти. Функцію нирок також слід періодично контролювати. Кумулятивна доза не повинна перевищувати 1 000 мг/м².

Вторинні злоякісні пухлини

Повідомляли про можливий зв’язок між тривалим застосуванням похідних нітрозосечовини та вторинними злоякісними пухлинами.

Поводження з протипухлинними препаратами

З протипухлинними препаратами необхідно поводитися обережно. Слід уникати контакту, використовуючи відповідні засоби захисту, наприклад рукавички, а після роботи з препаратом руки потрібно вимити водою з милом.

Вакцини

Живі вакцини слід вводити не раніше ніж через 3 місяці після закінчення лікування ломустином. Вакцина проти жовтої лихоманки та інші живі вакцини протипоказані пацієнтам з ослабленим імунітетом.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: протипоказано. Безпека під час вагітності не встановлена, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Пацієнтку, яка приймає ломустин під час вагітності або завагітніла в період його прийому, необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам, які можуть завагітніти, слід уникати вагітності.
• Контрацепція: оскільки ломустин потенційно генотоксичний, жінки, які можуть завагітніти, повинні користуватися ефективною контрацепцією під час лікування та протягом 7 місяців після його закінчення. Чоловікам рекомендується користуватися ефективною контрацепцією та не планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення.
• Грудне вигодовування: протипоказано; оскільки ломустин ліпофільний, він, імовірно, виділяється з грудним молоком.
• Фертильність: ломустин може мати мутагенну дію. Пацієнтам, які хочуть мати дітей після лікування, рекомендується генетична консультація, а чоловікам перед початком лікування слід звернутися по пораду щодо збереження сперми, оскільки лікування може спричинити незворотне безпліддя.

Лактоза та пшеничний крохмаль

Капсули містять лактозу; пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози їх застосовувати не слід. Вони також містять пшеничний крохмаль — не більше 4 мкг глютену на капсулу; їх вважають такими, що не містять глютену, і малоймовірно, що вони спричинять проблеми за целіакії, але пацієнти з алергією на пшеницю приймати їх не повинні.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не вивчався. Ломустин міг би її порушувати, наприклад через нудоту та блювання.

Зберігати в оригінальній упаковці, захищаючи від світла й вологи, за температури не вище 25 °C. Капсули постачаються в пластикових захисних флаконах по 5 або 20 капсул; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Зберігати в місці, невидимому й недоступному для дітей.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx). Лікування проводиться під наглядом лікарів, які мають досвід лікування раку. Капсули приймають внутрішньо у вигляді одноразової дози, яку повторюють не частіше ніж кожні 6 тижнів, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.