Lomustina

La lomustina es una nitrosourea muy lipófila. En el organismo se hidroliza y se metaboliza, de forma rápida y completa y sobre todo en el hígado, a metabolitos reactivos con actividad alquilante. Estos dañan el ADN y el ARN de las células tumorales y les impiden dividirse.

Mecanismo de acción

• Alquilación y entrecruzamiento: los metabolitos alquilan y entrecruzan el ADN (en la posición O6 de las bases que contienen guanina) y el ARN, lo que provoca citotoxicidad.
• Otros efectos: la ficha técnica describe el mecanismo como en parte alquilante y en parte inhibición de varios pasos de la síntesis de ácidos nucleicos y de la reparación de las roturas de cadena del ADN. También se forman isocianatos muy reactivos, pero no se ha aclarado su papel en la actividad del fármaco.
• Resistencia: la resistencia cruzada con otras nitrosoureas es habitual, mientras que la resistencia cruzada con los agentes alquilantes convencionales es menos frecuente.

Farmacocinética

• Absorción: la lomustina se absorbe rápidamente en el tubo digestivo y después se metaboliza por completo en el primer paso; tras una dosis oral radiomarcada no se encontró lomustina sin modificar. Las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos activos se alcanzan 3–4 horas después de una dosis oral. La ficha técnica señala que la farmacocinética no se ha determinado por completo.
• Distribución: unida a las proteínas plasmáticas en torno a un 50 % (DrugBank). Los productos de degradación radiomarcados atraviesan la barrera hematoencefálica tras la administración oral, y puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo aproximadamente un 15–30 % de la radiactividad medida en el plasma.
• Metabolismo: el metabolismo de primer paso produce metabolitos monohidroxilados con actividad alquilante, trans-4-hidroxi-CCNU y cis-4-hidroxi-CCNU.
• Eliminación: estos metabolitos se eliminan principalmente por vía renal, con una semivida plasmática de unas 2 horas pero con grandes diferencias entre individuos. Tras una dosis radiomarcada de 30–100 mg/m², los productos de degradación marcados alcanzaron su máximo unas 3 horas después de la dosis; un metabolito con el grupo cloroetilo tuvo una semivida de 72 horas y otro con el grupo ciclohexilo una semivida terminal de 50 horas. Aproximadamente la mitad de la radiactividad administrada se excretó por la orina en 24 horas (DrugBank).
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no aporta datos farmacocinéticos en la insuficiencia renal o hepática; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en estos pacientes.

Las indicaciones siguen la ficha técnica de Lomustine Medac 40 mg cápsulas (Francia). La lomustina está autorizada a nivel nacional, por lo que la redacción puede diferir en otros Estados miembros.

La lomustina se utiliza como tratamiento paliativo o coadyuvante de las siguientes enfermedades, normalmente en combinación con radioterapia y/o cirugía como parte de una poliquimioterapia:

• Tumores cerebrales, primarios o metastásicos.
• Cáncer de pulmón de células pequeñas.
• Enfermedad de Hodgkin resistente a la poliquimioterapia convencional.
• Melanoma maligno, metastásico.
• Linfoma no Hodgkin.

• Hipersensibilidad a la lomustina, a otras nitrosoureas o a alguno de los excipientes.
• Un tumor que no respondió a un tratamiento previo con otras nitrosoureas.
• Depresión grave de la médula ósea.
• Insuficiencia renal grave.
• Embarazo y lactancia.
• Alergia al trigo.
• Administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos.

La toxicidad medular y los síntomas gastrointestinales son los efectos adversos más frecuentes y más relevantes de la lomustina.

Muy frecuentes (≥1/10): mielosupresión, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia; náuseas, vómitos, disminución del apetito.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, incluida la infección oportunista como el herpes zóster; coordinación anormal, desorientación, letargo, disartria, ataxia; estomatitis, diarrea; función hepática anormal; aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT, LDH y fosfatasa alcalina).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): apatía, estado confusional, tartamudeo (disfemia); insuficiencia renal, lesión renal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neumonía intersticial, fibrosis pulmonar; ictericia colestásica; alopecia; espermatogénesis anormal, trastorno de la ovulación.

Muy raros (<1/10.000): tumores secundarios, incluidas la leucemia aguda y el síndrome mielodisplásico; ceguera tras el tratamiento combinado con radioterapia.

Frecuencia no conocida: infiltración pulmonar; azoemia, atrofia renal; aumento de la bilirrubina en sangre.

La supresión de la médula ósea es tardía, depende de la dosis y suele aparecer entre 4 y 6 semanas después de una dosis. Las plaquetas descienden hacia las 4 semanas y se mantienen en torno a 80.000–100.000/mm³ durante 1 o 2 semanas; los leucocitos descienden a las 5 o 6 semanas y permanecen bajos durante 1 o 2 semanas. Tras 130 mg/m², aproximadamente el 65 % de los pacientes tuvo un recuento de leucocitos inferior a 5.000/mm³ y el 36 % inferior a 3.000/mm³. La trombocitopenia suele ser más grave que la leucopenia, y la anemia es menos frecuente y menos grave. Las náuseas y los vómitos comienzan entre 3 y 6 horas después de una dosis oral, suelen durar menos de 24 horas y van seguidos de una disminución del apetito durante 2 o 3 días; resultan menos molestos cuando la dosis cada 6 semanas se reparte en los 3 primeros días, y los antieméticos antes de la dosis y tomar la lomustina con el estómago vacío pueden reducirlos. La toxicidad pulmonar (infiltración, neumonía intersticial, fibrosis) es rara y suele aparecer 6 meses o más después del inicio del tratamiento, con dosis acumuladas generalmente superiores a 1.100 mg/m²; se ha notificado fibrosis tardía hasta 17 años después en pacientes tratados en la infancia por tumores intracraneales con nitrosoureas relacionadas. La toxicidad hepática reversible aparece en un pequeño porcentaje de pacientes. Se han observado alteraciones renales (riñones más pequeños, azoemia progresiva, insuficiencia renal) tras dosis acumuladas elevadas, superiores a 1.500 mg/m², y, en ocasiones, con dosis totales menores.

No se han realizado estudios de interacciones.

• Teofilina y cimetidina: administradas junto con la lomustina, la teofilina o el antihistamínico H2 cimetidina podrían potenciar su toxicidad medular.
• Medicamentos antiepilépticos: la combinación de antiepilépticos con quimioterapia, incluida la lomustina, puede provocar complicaciones por interacciones farmacocinéticas. Por ejemplo, un tratamiento previo con fenobarbital puede reducir el efecto antitumoral de la lomustina porque la inducción de las enzimas microsómicas hepáticas acelera su eliminación.
• Otros citostáticos y radioterapia: administrados al mismo tiempo, pueden aumentar la depresión de la médula ósea asociada a la lomustina.
• Vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas: con la vacuna contra la fiebre amarilla aumenta el riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal. Las vacunas vivas están contraindicadas en pacientes inmunodeprimidos.

El tratamiento debe administrarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Las cápsulas se toman por vía oral, se tragan enteras y nunca se abren, preferiblemente al acostarse o 3 horas después de una comida.

Dosis recomendada (adultos)

• Función normal de la médula ósea, lomustina como única quimioterapia: una dosis única de 120–130 mg/m² cada 6 a 8 semanas, o la misma dosis repartida en 3 días (por ejemplo 40 mg/m² al día). La dosis no debe superar los 130 mg/m².
• Insuficiencia medular: 100 mg/m² cada 6 semanas.
• Reducción de la dosis: la dosis se reduce cuando la lomustina se administra como parte de un tratamiento que deprime la médula ósea, y en caso de leucopenia (leucocitos por debajo de 3.000/mm³) o trombocitopenia (plaquetas por debajo de 75.000/mm³).
• Dosis acumulada: no debe superarse la dosis acumulada máxima de 1.000 mg/m², por el riesgo de fibrosis pulmonar.

Ajuste de la dosis y control del hemograma

• Después de la primera dosis, las dosis posteriores se ajustan según la respuesta del hemograma a la dosis anterior. La tabla de la ficha técnica puede utilizarse como guía, a partir de los recuentos más bajos (nadir) tras la dosis anterior:
  • leucocitos de 4.000/mm³ o más y plaquetas de 100.000/mm³ o más: 100 % de la dosis anterior;
  • leucocitos 3.000–3.999/mm³ y plaquetas 75.000–99.999/mm³: 100 % de la dosis anterior;
  • leucocitos 2.000–2.999/mm³ y plaquetas 24.000–74.999/mm³: 70 % de la dosis anterior;
  • leucocitos por debajo de 2.000/mm³ y plaquetas por debajo de 25.000/mm³: 50 % de la dosis anterior.
• La depresión de la médula ósea dura más que con las mostazas nitrogenadas, y los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden tardar 6 semanas o más en normalizarse. La dosis siguiente se aplaza hasta que los recuentos vuelvan a 4.000/mm³ (leucocitos) y 100.000/mm³ (plaquetas).
• El hemograma se controla cada semana, y deben pasar al menos 6 semanas antes de la dosis siguiente, porque la toxicidad hematológica es tardía y acumulativa.

Poblaciones especiales

• Niños: la dosis es la misma que en adultos.
• Insuficiencia renal: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia; debe controlarse periódicamente la función renal.
• Insuficiencia hepática: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia; debe controlarse periódicamente la función hepática.

Dosis olvidada

La ficha técnica no da una norma específica para la dosis olvidada. Sí indica que la dosis es una dosis oral única (o repartida en tres días) que no debe repetirse durante al menos 6 semanas, y que se debe indicar estrictamente a los pacientes que nunca tomen más de lo que el médico les ha recomendado.

Supresión de la médula ósea

La aplasia medular tardía, sobre todo la trombocitopenia y la leucopenia, es el efecto tóxico más frecuente y más grave de la lomustina; puede favorecer las hemorragias y las infecciones graves en un paciente ya debilitado. El hemograma debe controlarse antes del tratamiento y a intervalos cortos durante este, preferiblemente cada semana durante al menos 6 semanas después de cada dosis. Las decisiones sobre el tratamiento y la dosis se guían sobre todo por la hemoglobina, el recuento de leucocitos y el recuento de plaquetas. La toxicidad es acumulativa, por lo que cada dosis se ajusta al nadir posterior a la anterior, y el intervalo entre dosis nunca debe ser inferior a 6 semanas.

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar parece depender de la dosis. Deben realizarse pruebas de función pulmonar antes del tratamiento y repetirse con frecuencia durante este. Los pacientes cuya capacidad vital forzada (CVF) o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) es inferior al 70 % del valor previsto al inicio presentan un riesgo especial.

Función hepática y renal

La lomustina puede causar disfunción hepática, por lo que debe controlarse periódicamente la función hepática. También debe vigilarse periódicamente la función renal. La dosis acumulada no debe superar los 1.000 mg/m².

Neoplasias malignas secundarias

Se ha notificado una posible asociación entre el uso prolongado de nitrosoureas y los tumores malignos secundarios.

Manipulación de los medicamentos anticancerosos

Los medicamentos anticancerosos deben manipularse con cuidado. Debe evitarse la exposición con un equipo de protección adecuado, como guantes, y las manos deben lavarse con agua y jabón después de la manipulación.

Vacunas

Las vacunas vivas no deben administrarse antes de 3 meses después del final del tratamiento con lomustina. La vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas están contraindicadas en pacientes inmunodeprimidos.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicada. No se ha establecido la seguridad durante el embarazo y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Debe informarse del posible riesgo para el feto a la paciente que toma lomustina durante el embarazo o que se queda embarazada mientras la toma. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo.
• Anticoncepción: dado que la lomustina es potencialmente genotóxica, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de su finalización. Se aconseja a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que no engendren un hijo durante el tratamiento y durante 4 meses después de su finalización.
• Lactancia: contraindicada; como la lomustina es lipófila, probablemente se excreta en la leche materna.
• Fertilidad: la lomustina puede ser mutagénica. Se recomienda asesoramiento genético a los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento, y los hombres deben solicitar consejo sobre la preservación de esperma antes de empezar, porque el tratamiento puede causar infertilidad irreversible.

Lactosa y almidón de trigo

Las cápsulas contienen lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben utilizarlas. También contienen almidón de trigo, con no más de 4 microgramos de gluten por cápsula; se consideran sin gluten y es poco probable que causen problemas en la enfermedad celíaca, pero los pacientes alérgicos al trigo no deben tomarlas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La lomustina podría alterarla, por ejemplo a causa de las náuseas y los vómitos.

Conservar en el envase original, protegido de la luz y de la humedad, a una temperatura que no supere los 25 °C. Las cápsulas se suministran en frascos de seguridad de plástico de 5 o 20 cápsulas; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento se administra bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Las cápsulas se toman por vía oral en una dosis única que se repite no antes de 6 semanas, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.