Lomustin

Lomustin ist ein stark lipophiler Nitrosoharnstoff. Im Körper wird es rasch und vollständig, hauptsächlich in der Leber, hydrolysiert und zu reaktiven Metaboliten mit alkylierender Wirkung metabolisiert. Diese schädigen die DNA und RNA von Tumorzellen und hindern sie an der Teilung.

Wirkmechanismus

• Alkylierung und Quervernetzung: Die Metaboliten alkylieren und vernetzen die DNA (an der O6-Position guaninhaltiger Basen) und die RNA quer, was eine Zytotoxizität bewirkt.
• Weitere Wirkungen: Die Fachinformation beschreibt den Mechanismus teils als alkylierend, teils als Hemmung mehrerer Schritte der Nukleinsäuresynthese und der Reparatur von Strangbrüchen in der DNA. Es entstehen außerdem hochreaktive Isocyanate, ihre Rolle für die Wirkung des Arzneimittels ist jedoch nicht geklärt.
• Resistenz: Eine Kreuzresistenz mit anderen Nitrosoharnstoffen ist üblich, während eine Kreuzresistenz mit herkömmlichen alkylierenden Mitteln seltener ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Lomustin wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und anschließend im First-Pass-Metabolismus vollständig metabolisiert; nach einer oralen Dosis mit radioaktiver Markierung wurde kein unverändertes Lomustin gefunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten treten 3–4 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Die Fachinformation weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik nicht vollständig bestimmt wurde.
• Verteilung: etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden (DrugBank). Radioaktiv markierte Abbauprodukte überwinden nach oraler Gabe die Blut-Hirn-Schranke, und etwa 15–30 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität lassen sich im Liquor cerebrospinalis nachweisen.
• Metabolismus: Der First-Pass-Metabolismus bildet monohydroxylierte Metaboliten mit alkylierender Wirkung, trans-4-Hydroxy-CCNU und cis-4-Hydroxy-CCNU.
• Elimination: Diese Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 2 Stunden, aber großen Unterschieden zwischen einzelnen Personen. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 30–100 mg/m² erreichten die markierten Abbauprodukte etwa 3 Stunden nach der Dosis ihren Höchstwert; ein Metabolit mit der Chlorethylgruppe hatte eine Halbwertszeit von 72 Stunden und ein Metabolit mit der Cyclohexylgruppe eine terminale Halbwertszeit von 50 Stunden. Etwa die Hälfte der verabreichten Radioaktivität wurde innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden (DrugBank).
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation enthält keine pharmakokinetischen Daten bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung; Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten sind nicht erwiesen.

Die Anwendungsgebiete folgen der Fachinformation von Lomustine Medac 40 mg Kapseln (Frankreich). Lomustin ist national zugelassen, daher kann der Wortlaut in anderen Mitgliedstaaten abweichen.

Lomustin wird zur palliativen oder ergänzenden Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet, in der Regel in Kombination mit Strahlentherapie und/oder Operation im Rahmen einer Kombinationschemotherapie:

• Hirntumoren, primär oder metastatisch.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom.
• Morbus Hodgkin, der gegenüber einer herkömmlichen Kombinationschemotherapie resistent ist.
• Malignes Melanom, metastasiert.
• Non-Hodgkin-Lymphom.

• Überempfindlichkeit gegen Lomustin, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Ein Tumor, der auf eine frühere Behandlung mit anderen Nitrosoharnstoffen nicht angesprochen hat.
• Schwere Knochenmarkdepression.
• Schwere Niereninsuffizienz.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Weizenallergie.
• Gleichzeitige Gabe von Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstoffen bei immungeschwächten Patienten.

Knochenmarktoxizität und Magen-Darm-Beschwerden sind die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Lomustin.

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie; Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, einschließlich opportunistischer Infektion wie Herpes zoster; Koordinationsstörung, Desorientierung, Lethargie, Dysarthrie, Ataxie; Stomatitis, Diarrhö; abnorme Leberfunktion; erhöhte Leberenzyme (AST, ALT, LDH und alkalische Phosphatase).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Apathie, Verwirrtheitszustand, Stottern (Dysphemie); Nierenversagen, Nierenschädigung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose; cholestatischer Ikterus; Alopezie; abnorme Spermatogenese, Ovulationsstörung.

Sehr selten (<1/10.000): Sekundärtumoren, einschließlich akuter Leukämie und myelodysplastischem Syndrom; Erblindung nach kombinierter Behandlung mit Strahlentherapie.

Nicht bekannt: pulmonale Infiltration; Azotämie, Nierenatrophie; erhöhtes Bilirubin im Blut.

Die Knochenmarksuppression tritt verzögert auf, ist dosisabhängig und zeigt sich in der Regel 4 bis 6 Wochen nach einer Dosis. Die Thrombozyten fallen nach etwa 4 Wochen ab und bleiben 1 oder 2 Wochen lang bei etwa 80.000–100.000/mm³; die weißen Blutkörperchen fallen nach 5 bis 6 Wochen ab und bleiben 1 oder 2 Wochen lang niedrig. Nach 130 mg/m² hatten etwa 65 % der Patienten eine Leukozytenzahl unter 5.000/mm³ und 36 % unter 3.000/mm³. Die Thrombozytopenie ist in der Regel schwerer als die Leukopenie, und die Anämie ist weniger häufig und weniger schwer. Übelkeit und Erbrechen beginnen 3 bis 6 Stunden nach einer oralen Dosis und dauern in der Regel weniger als 24 Stunden; danach folgt über 2 bis 3 Tage ein verminderter Appetit. Sie sind weniger belastend, wenn die 6-wöchentliche Dosis auf die ersten 3 Tage aufgeteilt wird, und Antiemetika vor der Dosis sowie die Einnahme von Lomustin auf nüchternen Magen können sie verringern. Lungentoxizität (Infiltration, interstitielle Pneumonie, Fibrose) ist selten und tritt in der Regel 6 Monate oder später nach Behandlungsbeginn auf, bei kumulativen Dosen von im Allgemeinen über 1.100 mg/m²; bei Patienten, die in der Kindheit wegen intrakranieller Tumoren mit verwandten Nitrosoharnstoffen behandelt wurden, wurde über eine verzögerte Fibrose bis zu 17 Jahre später berichtet. Eine reversible Lebertoxizität tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf. Nierenveränderungen (kleinere Nieren, fortschreitende Azotämie, Nierenversagen) folgten auf große kumulative Dosen von über 1.500 mg/m² und gelegentlich auf niedrigere Gesamtdosen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Theophyllin und Cimetidin: Gemeinsam mit Lomustin gegeben, könnten Theophyllin oder das H2-Antihistaminikum Cimetidin dessen Knochenmarktoxizität verstärken.
• Antiepileptika: Die Kombination von Antiepileptika mit einer Chemotherapie, einschließlich Lomustin, kann zu Komplikationen durch pharmakokinetische Wechselwirkungen führen. So kann beispielsweise eine vorherige Behandlung mit Phenobarbital die Antitumorwirkung von Lomustin verringern, da die Induktion der mikrosomalen Leberenzyme seine Elimination beschleunigt.
• Andere Zytostatika und Strahlentherapie: Gleichzeitig gegeben, können sie die mit Lomustin verbundene Knochenmarkdepression verstärken.
• Gelbfieberimpfstoff und andere Lebendimpfstoffe: Das Risiko einer tödlichen generalisierten Impferkrankung ist mit dem Gelbfieberimpfstoff erhöht. Lebendimpfstoffe sind bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die in der Krebsbehandlung erfahren sind. Die Kapseln werden über den Mund eingenommen, im Ganzen geschluckt und niemals geöffnet, vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit.

Empfohlene Dosis (Erwachsene)

• Normale Knochenmarkfunktion, Lomustin als einzige Chemotherapie: eine Einzeldosis von 120–130 mg/m² alle 6 bis 8 Wochen oder dieselbe Dosis, aufgeteilt auf 3 Tage (zum Beispiel 40 mg/m² pro Tag). Die Dosis darf 130 mg/m² nicht überschreiten.
• Knochenmarkinsuffizienz: 100 mg/m² alle 6 Wochen.
• Dosisreduktion: Die Dosis wird reduziert, wenn Lomustin als Teil einer Behandlung gegeben wird, die das Knochenmark supprimiert, sowie bei Leukopenie (weiße Blutkörperchen unter 3.000/mm³) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 75.000/mm³).
• Kumulative Dosis: Die maximale kumulative Dosis von 1.000 mg/m² darf wegen des Risikos einer Lungenfibrose nicht überschritten werden.

Dosisanpassung und Überwachung des Blutbilds

• Nach der ersten Dosis werden spätere Dosen an das Ansprechen des Blutbilds auf die vorherige Dosis angepasst. Die Tabelle der Fachinformation kann als Orientierung dienen; sie beruht auf den niedrigsten Werten (Nadir) nach der vorherigen Dosis:
  • Leukozyten 4.000/mm³ oder mehr und Thrombozyten 100.000/mm³ oder mehr: 100 % der vorherigen Dosis;
  • Leukozyten 3.000–3.999/mm³ und Thrombozyten 75.000–99.999/mm³: 100 % der vorherigen Dosis;
  • Leukozyten 2.000–2.999/mm³ und Thrombozyten 24.000–74.999/mm³: 70 % der vorherigen Dosis;
  • Leukozyten unter 2.000/mm³ und Thrombozyten unter 25.000/mm³: 50 % der vorherigen Dosis.
• Die Knochenmarkdepression hält länger an als bei Stickstofflost-Derivaten, und die Zahl der weißen Blutkörperchen und Thrombozyten normalisiert sich möglicherweise erst nach 6 Wochen oder mehr. Die nächste Dosis wird verschoben, bis die Werte wieder 4.000/mm³ (weiße Blutkörperchen) und 100.000/mm³ (Thrombozyten) erreichen.
• Das Blutbild wird jede Woche kontrolliert, und bis zur nächsten Dosis müssen mindestens 6 Wochen vergehen, da die hämatologische Toxizität verzögert auftritt und kumulativ ist.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Die Dosis ist dieselbe wie bei Erwachsenen.
• Niereninsuffizienz: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; die Nierenfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.
• Leberinsuffizienz: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; die Leberfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Vergessene Dosis

Die Fachinformation enthält keine gesonderte Regel für eine vergessene Dosis. Sie gibt jedoch an, dass die Dosis eine orale Einzeldosis (oder aufgeteilt auf drei Tage) ist, die mindestens 6 Wochen lang nicht wiederholt werden darf, und dass die Patienten strikt angewiesen werden müssen, niemals mehr einzunehmen, als der Arzt empfohlen hat.

Knochenmarksuppression

Die verzögert auftretende Knochenmarkaplasie, insbesondere Thrombozytopenie und Leukopenie, ist die häufigste und schwerste toxische Wirkung von Lomustin; sie kann bei einem ohnehin geschwächten Patienten Blutungen und schwere Infektionen begünstigen. Das Blutbild muss vor der Behandlung und in engen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden, vorzugsweise jede Woche über mindestens 6 Wochen nach jeder Dosis. Behandlungs- und Dosisentscheidungen richten sich hauptsächlich nach Hämoglobin, Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl. Die Toxizität ist kumulativ, daher wird jede Dosis an den Nadir nach der vorherigen angepasst, und der Abstand zwischen den Dosen darf nie kürzer als 6 Wochen sein.

Lungentoxizität

Die Lungentoxizität scheint dosisabhängig zu sein. Lungenfunktionstests sollten vor der Behandlung durchgeführt und während der Behandlung häufig wiederholt werden. Patienten, deren forcierte Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLco) zu Beginn unter 70 % des Sollwerts liegt, sind besonders gefährdet.

Leber- und Nierenfunktion

Lomustin kann eine Leberfunktionsstörung verursachen, daher sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Auch die Nierenfunktion sollte regelmäßig überwacht werden. Die kumulative Dosis darf 1.000 mg/m² nicht überschreiten.

Sekundäre Malignome

Es wurde über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung von Nitrosoharnstoffen und sekundären malignen Tumoren berichtet.

Umgang mit Krebsarzneimitteln

Krebsarzneimittel müssen mit Sorgfalt gehandhabt werden. Eine Exposition sollte durch geeignete Schutzausrüstung wie Handschuhe vermieden werden, und die Hände sollten nach dem Umgang mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Impfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten frühestens 3 Monate nach dem Ende der Lomustin-Behandlung gegeben werden. Gelbfieberimpfstoff und andere Lebendimpfstoffe sind bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Eine Patientin, die Lomustin während der Schwangerschaft einnimmt oder während der Einnahme schwanger wird, muss über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden.
• Empfängnisverhütung: Da Lomustin potenziell genotoxisch ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 7 Monate nach deren Ende eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männern wird geraten, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und während der Behandlung und für 4 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen.
• Stillzeit: kontraindiziert; da Lomustin lipophil ist, geht es wahrscheinlich in die Muttermilch über.
• Fertilität: Lomustin kann mutagen sein. Für Patienten, die nach der Behandlung Kinder wünschen, wird eine genetische Beratung empfohlen, und Männer sollten sich vor Behandlungsbeginn zur Spermakonservierung beraten lassen, da die Behandlung zu irreversibler Unfruchtbarkeit führen kann.

Lactose und Weizenstärke

Die Kapseln enthalten Lactose; Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht anwenden. Sie enthalten außerdem Weizenstärke mit höchstens 4 Mikrogramm Gluten pro Kapsel; sie gelten als glutenfrei und verursachen bei Zöliakie voraussichtlich keine Probleme, doch Patienten mit Weizenallergie dürfen sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Lomustin könnte sie beeinträchtigen, zum Beispiel durch Übelkeit und Erbrechen.

In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt, bei einer Temperatur von nicht über 25 °C aufbewahren. Die Kapseln werden in Sicherheitsflaschen aus Kunststoff zu 5 oder 20 Kapseln geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht von Ärzten, die in der Krebsbehandlung erfahren sind. Die Kapseln werden als Einzeldosis über den Mund eingenommen, die frühestens alle 6 Wochen wiederholt wird, daher werden sie auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.