Lomustine

La lomustine est une nitroso-urée très lipophile. Dans l’organisme, elle est hydrolysée et métabolisée, rapidement et complètement et principalement dans le foie, en métabolites réactifs à activité alkylante. Ceux-ci endommagent l’ADN et l’ARN des cellules tumorales et les empêchent de se diviser.

Mécanisme d’action

• Alkylation et réticulation : les métabolites alkylent et réticulent l’ADN (en position O6 des bases contenant de la guanine) et l’ARN, ce qui provoque une cytotoxicité.
• Autres effets : le RCP décrit le mécanisme comme en partie alkylant et en partie comme l’inhibition de plusieurs étapes de la synthèse des acides nucléiques et de la réparation des cassures de brins de l’ADN. Des isocyanates très réactifs se forment également, mais leur rôle dans l’activité du médicament n’a pas été élucidé.
• Résistance : la résistance croisée avec les autres nitroso-urées est habituelle, alors que la résistance croisée avec les agents alkylants classiques est moins fréquente.

Pharmacocinétique

• Absorption : la lomustine est rapidement absorbée dans le tube digestif puis entièrement métabolisée lors du premier passage ; aucune lomustine inchangée n’a été retrouvée après une dose orale radiomarquée. Les pics de concentration plasmatique des métabolites actifs surviennent 3–4 heures après une dose orale. Le RCP note que la pharmacocinétique n’a pas été entièrement déterminée.
• Distribution : liée aux protéines plasmatiques à environ 50 % (DrugBank). Les produits de dégradation radiomarqués traversent la barrière hémato-encéphalique après administration orale, et environ 15–30 % de la radioactivité mesurée dans le plasma peut être détectée dans le liquide céphalo-rachidien.
• Métabolisme : le métabolisme de premier passage produit des métabolites monohydroxylés à activité alkylante, le trans-4-hydroxy-CCNU et le cis-4-hydroxy-CCNU.
• Élimination : ces métabolites sont éliminés principalement par les reins, avec une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures mais de grandes différences entre les individus. Après une dose radiomarquée de 30–100 mg/m², les produits de dégradation marqués ont atteint leur pic environ 3 heures après la dose ; un métabolite contenant le groupe chloroéthyle avait une demi-vie de 72 heures et un métabolite contenant le groupe cyclohexyle une demi-vie terminale de 50 heures. Environ la moitié de la radioactivité administrée a été excrétée dans l’urine en 24 heures (DrugBank).
• Populations particulières : le RCP ne donne aucune donnée pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique ; la sécurité et l’efficacité chez ces patients n’ont pas été établies.

Les indications suivent le RCP de Lomustine Medac 40 mg gélules (France). La lomustine est autorisée au niveau national ; la formulation peut donc différer dans d’autres États membres.

La lomustine est utilisée en traitement palliatif ou d’appoint des affections suivantes, généralement en association à la radiothérapie et/ou à la chirurgie dans le cadre d’une polychimiothérapie :

• Tumeurs cérébrales, primitives ou métastatiques.
• Cancer bronchique à petites cellules.
• Maladie de Hodgkin résistante à la polychimiothérapie conventionnelle.
• Mélanome malin, métastatique.
• Lymphome non hodgkinien.

• Hypersensibilité à la lomustine, à d’autres nitroso-urées ou à l’un des excipients.
• Tumeur n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par d’autres nitroso-urées.
• Dépression sévère de la moelle osseuse.
• Insuffisance rénale sévère.
• Grossesse et allaitement.
• Allergie au blé.
• Vaccin contre la fièvre jaune ou autres vaccins vivants administrés en association chez les patients immunodéprimés.

La toxicité médullaire et les symptômes gastro-intestinaux sont les effets indésirables les plus fréquents et les plus importants de la lomustine.

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression, pancytopénie, thrombopénie, leucopénie, neutropénie, anémie ; nausées, vomissements, diminution de l’appétit.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, y compris infection opportuniste telle que le zona ; coordination anormale, désorientation, léthargie, dysarthrie, ataxie ; stomatite, diarrhée ; fonction hépatique anormale ; élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH et phosphatases alcalines).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : apathie, état confusionnel, bégaiement (dysphémie) ; insuffisance rénale, atteinte rénale.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire ; ictère cholestatique ; alopécie ; spermatogenèse anormale, trouble de l’ovulation.

Très rares (<1/10 000) : tumeurs secondaires, y compris leucémie aiguë et syndrome myélodysplasique ; cécité après un traitement associant la radiothérapie.

Fréquence indéterminée : infiltration pulmonaire ; azotémie, atrophie rénale ; élévation de la bilirubine sanguine.

La dépression de la moelle osseuse est retardée, dose-dépendante et apparaît généralement 4 à 6 semaines après une dose. Les plaquettes diminuent vers 4 semaines et restent à environ 80 000–100 000/mm³ pendant 1 ou 2 semaines ; les globules blancs diminuent à 5 à 6 semaines et restent bas pendant 1 ou 2 semaines. Après 130 mg/m², environ 65 % des patients avaient un taux de globules blancs inférieur à 5 000/mm³ et 36 % inférieur à 3 000/mm³. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie, et l’anémie est moins fréquente et moins sévère. Les nausées et les vomissements débutent 3 à 6 heures après une dose orale, durent généralement moins de 24 heures et sont suivis d’une diminution de l’appétit pendant 2 à 3 jours ; ils sont moins gênants lorsque la dose toutes les 6 semaines est fractionnée sur les 3 premiers jours, et des antiémétiques avant la dose ainsi que la prise de lomustine à jeun peuvent les réduire. La toxicité pulmonaire (infiltration, pneumonie interstitielle, fibrose) est rare et apparaît généralement 6 mois ou plus après le début du traitement, à des doses cumulées généralement supérieures à 1 100 mg/m² ; une fibrose retardée jusqu’à 17 ans plus tard a été rapportée chez des patients traités dans l’enfance pour des tumeurs intracrâniennes par des nitroso-urées apparentées. Une toxicité hépatique réversible survient chez un faible pourcentage de patients. Des anomalies rénales (reins plus petits, azotémie progressive, insuffisance rénale) ont suivi des doses cumulées élevées supérieures à 1 500 mg/m² et, occasionnellement, des doses totales plus faibles.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Théophylline et cimétidine : administrées avec la lomustine, la théophylline ou la cimétidine, un antihistaminique H2, pourraient potentialiser sa toxicité médullaire.
• Médicaments antiépileptiques : l’association d’antiépileptiques à une chimiothérapie, y compris la lomustine, peut entraîner des complications liées à des interactions pharmacocinétiques. Par exemple, un traitement antérieur par le phénobarbital peut réduire l’effet antitumoral de la lomustine, car l’induction des enzymes microsomiales hépatiques accélère son élimination.
• Autres agents cytostatiques et radiothérapie : administrés en même temps, ils peuvent amplifier la dépression médullaire associée à la lomustine.
• Vaccin contre la fièvre jaune et autres vaccins vivants : le risque de maladie vaccinale généralisée mortelle est augmenté avec le vaccin contre la fièvre jaune. Les vaccins vivants sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimés.

Le traitement doit être administré sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Les gélules se prennent par voie orale, sont avalées entières et ne sont jamais ouvertes, de préférence au coucher ou 3 heures après un repas.

Dose recommandée (adultes)

• Fonction médullaire normale, lomustine en monochimiothérapie : une dose unique de 120–130 mg/m² toutes les 6 à 8 semaines, ou la même dose fractionnée sur 3 jours (par exemple 40 mg/m² par jour). La dose ne doit pas dépasser 130 mg/m².
• Insuffisance médullaire : 100 mg/m² toutes les 6 semaines.
• Réduction de la dose : la dose est réduite lorsque la lomustine est administrée dans le cadre d’un traitement qui déprime la moelle osseuse, et en cas de leucopénie (globules blancs inférieurs à 3 000/mm³) ou de thrombopénie (plaquettes inférieures à 75 000/mm³).
• Dose cumulée : la dose cumulée maximale de 1 000 mg/m² ne doit pas être dépassée, en raison du risque de fibrose pulmonaire.

Adaptation de la dose et surveillance de la numération sanguine

• Après la première dose, les doses suivantes sont adaptées à la réponse de la numération sanguine à la dose précédente. Le tableau du RCP peut servir de guide, à partir des valeurs les plus basses (nadir) après la dose précédente :
  • leucocytes 4 000/mm³ ou plus et plaquettes 100 000/mm³ ou plus : 100 % de la dose précédente ;
  • leucocytes 3 000–3 999/mm³ et plaquettes 75 000–99 999/mm³ : 100 % de la dose précédente ;
  • leucocytes 2 000–2 999/mm³ et plaquettes 24 000–74 999/mm³ : 70 % de la dose précédente ;
  • leucocytes inférieurs à 2 000/mm³ et plaquettes inférieures à 25 000/mm³ : 50 % de la dose précédente.
• La dépression de la moelle osseuse dure plus longtemps qu’avec les moutardes azotées, et les numérations de globules blancs et de plaquettes peuvent ne pas se normaliser pendant 6 semaines ou plus. La dose suivante est reportée jusqu’à ce que les numérations soient revenues à 4 000/mm³ (globules blancs) et 100 000/mm³ (plaquettes).
• La numération sanguine est contrôlée chaque semaine, et au moins 6 semaines doivent s’écouler avant la dose suivante, car la toxicité hématologique est retardée et cumulative.

Populations particulières

• Enfants : la dose est la même que chez l’adulte.
• Insuffisance rénale : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; la fonction rénale doit être contrôlée périodiquement.
• Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; la fonction hépatique doit être contrôlée périodiquement.

Oubli d’une dose

Le RCP ne donne pas de règle distincte en cas d’oubli d’une dose. Il précise en revanche que la dose est une dose orale unique (ou fractionnée sur trois jours) qui ne doit pas être répétée avant au moins 6 semaines, et qu’il faut indiquer strictement aux patients de ne jamais prendre plus que ce que le médecin a recommandé.

Dépression de la moelle osseuse

L’aplasie médullaire retardée, en particulier la thrombopénie et la leucopénie, est l’effet toxique le plus fréquent et le plus sévère de la lomustine ; elle peut favoriser les saignements et les infections graves chez un patient déjà affaibli. La numération sanguine doit être contrôlée avant le traitement puis à intervalles rapprochés pendant celui-ci, de préférence chaque semaine pendant au moins 6 semaines après chaque dose. Les décisions de traitement et de dose sont guidées principalement par l’hémoglobine, la numération des globules blancs et la numération des plaquettes. La toxicité est cumulative ; chaque dose est donc adaptée au nadir observé après la précédente, et l’intervalle entre deux doses ne doit jamais être inférieur à 6 semaines.

Toxicité pulmonaire

La toxicité pulmonaire semble dose-dépendante. Des épreuves fonctionnelles respiratoires doivent être réalisées avant le traitement et répétées fréquemment pendant celui-ci. Les patients dont la capacité vitale forcée (CVF) ou la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) est inférieure à 70 % de la valeur théorique au départ sont particulièrement à risque.

Fonction hépatique et rénale

La lomustine peut provoquer un dysfonctionnement hépatique ; la fonction hépatique doit donc être contrôlée périodiquement. La fonction rénale doit également être surveillée périodiquement. La dose cumulée ne doit pas dépasser 1 000 mg/m².

Tumeurs malignes secondaires

Une association possible entre l’utilisation prolongée de nitroso-urées et des tumeurs malignes secondaires a été rapportée.

Manipulation des médicaments anticancéreux

Les médicaments anticancéreux doivent être manipulés avec précaution. L’exposition doit être évitée au moyen d’un équipement de protection adapté, tel que des gants, et les mains doivent être lavées à l’eau et au savon après la manipulation.

Vaccins

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés avant 3 mois après la fin du traitement par la lomustine. Le vaccin contre la fièvre jaune et les autres vaccins vivants sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimés.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiquée. La sécurité pendant la grossesse n’a pas été établie et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Une patiente qui prend la lomustine pendant la grossesse, ou qui débute une grossesse pendant le traitement, doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse.
• Contraception : la lomustine étant potentiellement génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après son arrêt. Il est conseillé aux hommes d’utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 4 mois après son arrêt.
• Allaitement : contre-indiqué ; la lomustine étant lipophile, elle est probablement excrétée dans le lait maternel.
• Fertilité : la lomustine peut être mutagène. Un conseil génétique est recommandé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement, et les hommes doivent demander conseil sur la préservation du sperme avant de commencer, car le traitement peut provoquer une infertilité irréversible.

Lactose et amidon de blé

Les gélules contiennent du lactose ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les utiliser. Elles contiennent également de l’amidon de blé, avec au maximum 4 microgrammes de gluten par gélule ; elles sont considérées comme sans gluten et peu susceptibles de poser problème dans la maladie cœliaque, mais les patients allergiques au blé ne doivent pas les prendre.

Effet sur l’aptitude à conduire

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. La lomustine pourrait l’altérer, par exemple par les nausées et les vomissements.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à une température ne dépassant pas 25 °C. Les gélules sont fournies dans des flacons de sécurité en plastique de 5 ou 20 gélules ; il se peut que toutes les présentations ne soient pas commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est administré sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Les gélules se prennent par voie orale en une dose unique répétée au plus tôt toutes les 6 semaines ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.