Lomustina

La lomustina è una nitrosourea molto lipofila. Nell’organismo viene idrolizzata e metabolizzata, in modo rapido e completo e soprattutto nel fegato, in metaboliti reattivi con attività alchilante. Questi danneggiano il DNA e l’RNA delle cellule tumorali e ne impediscono la divisione.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione e reticolazione: i metaboliti alchilano e reticolano il DNA (in posizione O6 delle basi contenenti guanina) e l’RNA, causando citotossicità.
• Altri effetti: l’RCP descrive il meccanismo come in parte alchilante e in parte inibizione di diverse fasi della sintesi degli acidi nucleici e della riparazione delle rotture di filamento nel DNA. Si formano anche isocianati molto reattivi, ma il loro ruolo nell’attività del farmaco non è stato chiarito.
• Resistenza: la resistenza crociata con altre nitrosouree è comune, mentre la resistenza crociata con gli agenti alchilanti convenzionali è meno frequente.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la lomustina viene assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale e poi metabolizzata completamente al primo passaggio; dopo una dose orale radiomarcata non è stata trovata lomustina immodificata. Le concentrazioni plasmatiche massime dei metaboliti attivi si raggiungono 3–4 ore dopo una dose orale. L’RCP segnala che la farmacocinetica non è stata determinata completamente.
• Distribuzione: legata per circa il 50% alle proteine plasmatiche (DrugBank). I prodotti di degradazione radiomarcati attraversano la barriera ematoencefalica dopo somministrazione orale, e circa il 15–30% della radioattività misurata nel plasma può essere rilevato nel liquido cerebrospinale.
• Metabolismo: il metabolismo di primo passaggio produce metaboliti monoidrossilati con attività alchilante, il trans-4-idrossi-CCNU e il cis-4-idrossi-CCNU.
• Eliminazione: questi metaboliti vengono eliminati soprattutto per via renale, con un’emivita plasmatica di circa 2 ore ma con grandi differenze tra gli individui. Dopo una dose radiomarcata di 30–100 mg/m², i prodotti di degradazione marcati hanno raggiunto il picco circa 3 ore dopo la dose; un metabolita contenente il gruppo cloroetilico aveva un’emivita di 72 ore e uno contenente il gruppo cicloesilico un’emivita terminale di 50 ore. Circa la metà della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine entro 24 ore (DrugBank).
• Popolazioni speciali: l’RCP non fornisce dati farmacocinetici in caso di compromissione renale o epatica; la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono state stabilite.

Le indicazioni seguono l’RCP di Lomustine Medac 40 mg capsule (Francia). La lomustina è autorizzata a livello nazionale, quindi la formulazione può differire in altri Stati membri.

La lomustina è usata come trattamento palliativo o coadiuvante delle seguenti condizioni, di solito in associazione a radioterapia e/o chirurgia nell’ambito di una polichemioterapia:

• Tumori cerebrali, primari o metastatici.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Malattia di Hodgkin resistente alla polichemioterapia convenzionale.
• Melanoma maligno, metastatico.
• Linfoma non-Hodgkin.

• Ipersensibilità alla lomustina, ad altre nitrosouree o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Un tumore che non ha risposto a un precedente trattamento con altre nitrosouree.
• Grave depressione midollare.
• Grave compromissione renale.
• Gravidanza e allattamento.
• Allergia al frumento.
• Vaccino contro la febbre gialla o altri vaccini vivi somministrati contemporaneamente in pazienti immunocompromessi.

La tossicità midollare e i sintomi gastrointestinali sono gli effetti indesiderati più frequenti e più rilevanti della lomustina.

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia; nausea, vomito, diminuzione dell’appetito.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, comprese le infezioni opportunistiche come l’herpes zoster; coordinazione anormale, disorientamento, letargia, disartria, atassia; stomatite, diarrea; funzionalità epatica anormale; aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, LDH e fosfatasi alcalina).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): apatia, stato confusionale, balbuzie (disfemia); insufficienza renale, danno renale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): polmonite interstiziale, fibrosi polmonare; ittero colestatico; alopecia; spermatogenesi anormale, disturbo dell’ovulazione.

Molto rari (<1/10.000): tumori secondari, tra cui leucemia acuta e sindrome mielodisplastica; cecità dopo trattamento combinato con radioterapia.

Non nota: infiltrazione polmonare; azotemia, atrofia renale; aumento della bilirubina ematica.

La soppressione midollare è ritardata, dose-dipendente e di solito compare da 4 a 6 settimane dopo una dose. Le piastrine diminuiscono dopo circa 4 settimane e restano a circa 80.000–100.000/mm³ per 1 o 2 settimane; i globuli bianchi diminuiscono dopo 5-6 settimane e restano bassi per 1 o 2 settimane. Dopo 130 mg/m², circa il 65% dei pazienti aveva una conta dei globuli bianchi inferiore a 5.000/mm³ e il 36% inferiore a 3.000/mm³. La trombocitopenia è in genere più grave della leucopenia, e l’anemia è meno frequente e meno grave. Nausea e vomito iniziano da 3 a 6 ore dopo una dose orale, di solito durano meno di 24 ore e sono seguiti da una riduzione dell’appetito per 2-3 giorni; sono meno fastidiosi quando la dose ogni 6 settimane viene suddivisa nei primi 3 giorni, e gli antiemetici prima della dose e l’assunzione della lomustina a stomaco vuoto possono ridurli. La tossicità polmonare (infiltrazione, polmonite interstiziale, fibrosi) è rara e di solito compare 6 mesi o più dopo l’inizio del trattamento, a dosi cumulative generalmente superiori a 1.100 mg/m²; è stata segnalata fibrosi ritardata fino a 17 anni dopo in pazienti trattati nell’infanzia per tumori intracranici con nitrosouree correlate. Una tossicità epatica reversibile si verifica in una piccola percentuale di pazienti. Anomalie renali (reni più piccoli, azotemia progressiva, insufficienza renale) hanno fatto seguito a grandi dosi cumulative superiori a 1.500 mg/m² e, occasionalmente, a dosi totali inferiori.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Teofillina e cimetidina: somministrate insieme alla lomustina, la teofillina o l’antistaminico H2 cimetidina potrebbero potenziarne la tossicità midollare.
• Medicinali antiepilettici: l’associazione di antiepilettici con la chemioterapia, compresa la lomustina, può causare complicanze dovute a interazioni farmacocinetiche. Per esempio, un precedente trattamento con fenobarbital può ridurre l’effetto antitumorale della lomustina perché l’induzione degli enzimi microsomiali epatici ne accelera l’eliminazione.
• Altri agenti citostatici e radioterapia: somministrati contemporaneamente, possono amplificare la depressione midollare associata alla lomustina.
• Vaccino contro la febbre gialla e altri vaccini vivi: con il vaccino contro la febbre gialla aumenta il rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunocompromessi.

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del cancro. Le capsule si assumono per bocca, si deglutiscono intere senza mai aprirle, preferibilmente prima di coricarsi o 3 ore dopo un pasto.

Dose raccomandata (adulti)

• Funzionalità midollare normale, lomustina come unica chemioterapia: una dose singola di 120–130 mg/m² ogni 6–8 settimane, oppure la stessa dose suddivisa in 3 giorni (per esempio 40 mg/m² al giorno). La dose non deve superare 130 mg/m².
• Insufficienza midollare: 100 mg/m² ogni 6 settimane.
• Riduzione della dose: la dose viene ridotta quando la lomustina è somministrata nell’ambito di un trattamento che deprime il midollo osseo e in caso di leucopenia (globuli bianchi inferiori a 3.000/mm³) o di trombocitopenia (piastrine inferiori a 75.000/mm³).
• Dose cumulativa: la dose cumulativa massima di 1.000 mg/m² non deve essere superata, per il rischio di fibrosi polmonare.

Aggiustamento della dose e monitoraggio dell’emocromo

• Dopo la prima dose, le dosi successive vengono adattate alla risposta dell’emocromo alla dose precedente. La tabella dell’RCP può essere usata come guida, in base ai valori più bassi (nadir) dopo la dose precedente:
  • leucociti 4.000/mm³ o più e piastrine 100.000/mm³ o più: 100% della dose precedente;
  • leucociti 3.000–3.999/mm³ e piastrine 75.000–99.999/mm³: 100% della dose precedente;
  • leucociti 2.000–2.999/mm³ e piastrine 24.000–74.999/mm³: 70% della dose precedente;
  • leucociti inferiori a 2.000/mm³ e piastrine inferiori a 25.000/mm³: 50% della dose precedente.
• La depressione midollare dura più a lungo che con le mostarde azotate, e la conta dei globuli bianchi e delle piastrine può non normalizzarsi per 6 settimane o più. La dose successiva viene rinviata finché i valori non tornano a 4.000/mm³ (globuli bianchi) e 100.000/mm³ (piastrine).
• L’emocromo viene controllato ogni settimana e devono trascorrere almeno 6 settimane prima della dose successiva, perché la tossicità ematologica è ritardata e cumulativa.

Popolazioni speciali

• Bambini: la dose è la stessa degli adulti.
• Compromissione renale: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; la funzionalità renale deve essere controllata periodicamente.
• Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; la funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente.

Dose dimenticata

L’RCP non fornisce una regola separata per la dose dimenticata. Indica però che la dose è una singola dose orale (o suddivisa in tre giorni) che non deve essere ripetuta per almeno 6 settimane, e che ai pazienti deve essere detto in modo rigoroso di non assumere mai più di quanto raccomandato dal medico.

Soppressione del midollo osseo

L’aplasia midollare ritardata, in particolare la trombocitopenia e la leucopenia, è l’effetto tossico più frequente e più grave della lomustina; può favorire emorragie e infezioni gravi in un paziente già debilitato. L’emocromo deve essere controllato prima del trattamento e a intervalli ravvicinati durante il trattamento, preferibilmente ogni settimana per almeno 6 settimane dopo ogni dose. Le decisioni sul trattamento e sulla dose sono guidate soprattutto dall’emoglobina, dalla conta dei globuli bianchi e dalla conta delle piastrine. La tossicità è cumulativa, quindi ogni dose viene adattata al nadir successivo alla precedente, e l’intervallo tra le dosi non deve mai essere inferiore a 6 settimane.

Tossicità polmonare

La tossicità polmonare sembra essere dose-dipendente. I test di funzionalità polmonare devono essere eseguiti prima del trattamento e ripetuti frequentemente durante il trattamento. I pazienti la cui capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) è inferiore al 70% del valore previsto all’inizio sono particolarmente a rischio.

Funzionalità epatica e renale

La lomustina può causare disfunzione epatica, quindi la funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente. Anche la funzionalità renale deve essere monitorata periodicamente. La dose cumulativa non deve superare 1.000 mg/m².

Tumori maligni secondari

È stata segnalata una possibile associazione tra l’uso a lungo termine delle nitrosouree e i tumori maligni secondari.

Manipolazione dei medicinali antitumorali

I medicinali antitumorali devono essere manipolati con cautela. L’esposizione deve essere evitata con un’adeguata attrezzatura protettiva, come i guanti, e le mani devono essere lavate con acqua e sapone dopo la manipolazione.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere somministrati prima di 3 mesi dalla fine del trattamento con lomustina. Il vaccino contro la febbre gialla e gli altri vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunocompromessi.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicata. La sicurezza in gravidanza non è stata stabilita e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Una paziente che assume lomustina durante la gravidanza, o che inizia una gravidanza mentre la assume, deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza.
• Contraccezione: poiché la lomustina è potenzialmente genotossica, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua conclusione. Agli uomini si consiglia di usare una contraccezione efficace e di non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua conclusione.
• Allattamento: controindicato; poiché la lomustina è lipofila, è probabilmente escreta nel latte materno.
• Fertilità: la lomustina può essere mutagena. Si raccomanda la consulenza genetica per i pazienti che desiderano avere figli dopo il trattamento, e gli uomini dovrebbero chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima di iniziare, perché il trattamento può causare infertilità irreversibile.

Lattosio e amido di frumento

Le capsule contengono lattosio; i pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usarle. Contengono inoltre amido di frumento, con non più di 4 microgrammi di glutine per capsula; sono considerate prive di glutine e improbabile causa di problemi nella celiachia, ma i pazienti allergici al frumento non devono assumerle.

Effetti sulla capacità di guidare

L’effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non è stato studiato. La lomustina potrebbe comprometterla, per esempio a causa di nausea e vomito.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C. Le capsule sono fornite in flaconi di sicurezza di plastica da 5 o 20 capsule; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene somministrato sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del cancro. Le capsule si assumono per bocca come dose singola, ripetuta al più presto ogni 6 settimane, perciò vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.