Ломустин

Ломустин — высоколипофильное производное нитрозомочевины. В организме он быстро и полностью, главным образом в печени, гидролизуется и метаболизируется с образованием реакционноспособных метаболитов с алкилирующей активностью. Они повреждают ДНК и РНК опухолевых клеток и останавливают их деление.

Механизм действия

• Алкилирование и образование поперечных сшивок: метаболиты алкилируют ДНК (по положению O6 гуаниносодержащих оснований) и РНК и образуют в них поперечные сшивки, что вызывает цитотоксичность.
• Дополнительные эффекты: согласно SmPC, механизм действия отчасти алкилирующий, а отчасти заключается в ингибировании нескольких этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации разрывов цепей ДНК. Образуются также высокореакционноспособные изоцианаты, но их роль в активности препарата не выяснена.
• Резистентность: перекрёстная резистентность с другими производными нитрозомочевины обычна, тогда как перекрёстная резистентность с обычными алкилирующими средствами встречается реже.

Фармакокинетика

• Всасывание: ломустин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, а затем полностью метаболизируется при первом прохождении; после приёма внутрь радиоактивно меченой дозы неизменённый ломустин обнаружен не был. Пиковые концентрации активных метаболитов в плазме отмечаются через 3–4 часа после приёма дозы внутрь. В SmPC отмечено, что фармакокинетика определена не полностью.
• Распределение: примерно на 50% связывается с белками плазмы (DrugBank). Меченые продукты распада проникают через гематоэнцефалический барьер после приёма внутрь, и примерно 15–30% радиоактивности, измеренной в плазме, можно обнаружить в спинномозговой жидкости.
• Метаболизм: при первом прохождении образуются моногидроксилированные метаболиты с алкилирующей активностью — транс-4-гидрокси-CCNU и цис-4-гидрокси-CCNU.
• Выведение: эти метаболиты выводятся главным образом почками, период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов, но между людьми есть большие различия. После меченой дозы 30–100 мг/м² меченые продукты распада достигали пика примерно через 3 часа после приёма; метаболит с хлорэтильной группой имел период полувыведения 72 часа, а метаболит с циклогексильной группой — терминальный период полувыведения 50 часов. Около половины введённой радиоактивности выделилось с мочой в течение 24 часов (DrugBank).
• Особые группы пациентов: в SmPC нет фармакокинетических данных при нарушении функции почек или печени; безопасность и эффективность у этих пациентов не установлены.

Показания соответствуют SmPC препарата Lomustine Medac 40 мг, капсулы (Франция). Ломустин одобрен на национальном уровне, поэтому формулировки в других государствах-членах могут отличаться.

Ломустин применяется для паллиативного или вспомогательного лечения следующих заболеваний, как правило в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим лечением в составе комбинированной химиотерапии:

• Опухоли головного мозга, первичные или метастатические.
• Мелкоклеточный рак лёгкого.
• Болезнь Ходжкина, резистентная к стандартной комбинированной химиотерапии.
• Злокачественная меланома с метастазами.
• Неходжкинская лимфома.

• Гиперчувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины или любому из вспомогательных веществ.
• Опухоль, не ответившая на предшествующее лечение другими производными нитрозомочевины.
• Тяжёлое угнетение костного мозга.
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Аллергия на пшеницу.
• Одновременное применение вакцины против жёлтой лихорадки или других живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Токсичность в отношении костного мозга и желудочно-кишечные симптомы — наиболее частые и наиболее значимые побочные эффекты ломустина.

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, анемия; тошнота, рвота, снижение аппетита.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, включая оппортунистическую инфекцию, такую как опоясывающий герпес; нарушение координации, дезориентация, летаргия, дизартрия, атаксия; стоматит, диарея; нарушение функции печени; повышение активности печёночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ и щелочной фосфатазы).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): апатия, спутанность сознания, заикание (дисфемия); почечная недостаточность, повреждение почек.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): интерстициальная пневмония, лёгочный фиброз; холестатическая желтуха; алопеция; нарушение сперматогенеза, нарушение овуляции.

Очень редкие (<1/10 000): вторичные опухоли, включая острый лейкоз и миелодиспластический синдром; слепота после комбинированного лечения с лучевой терапией.

Частота неизвестна: лёгочная инфильтрация; азотемия, атрофия почек; повышение уровня билирубина в крови.

Угнетение костного мозга носит отсроченный характер, зависит от дозы и обычно проявляется через 4–6 недель после приёма дозы. Тромбоциты снижаются примерно через 4 недели и держатся на уровне около 80 000–100 000/мм³ в течение 1–2 недель; лейкоциты снижаются через 5–6 недель и остаются сниженными в течение 1–2 недель. После дозы 130 мг/м² у около 65% пациентов число лейкоцитов было ниже 5 000/мм³ и у 36% — ниже 3 000/мм³. Тромбоцитопения, как правило, тяжелее лейкопении, а анемия возникает реже и протекает легче. Тошнота и рвота начинаются через 3–6 часов после приёма дозы внутрь, обычно длятся менее 24 часов, после чего следует снижение аппетита на 2–3 дня; они менее выражены, когда доза, принимаемая каждые 6 недель, разделена на первые 3 дня, а противорвотные средства перед приёмом дозы и приём ломустина натощак могут их уменьшить. Токсичность для лёгких (инфильтрация, интерстициальная пневмония, фиброз) встречается редко и обычно проявляется через 6 месяцев и более после начала лечения при кумулятивных дозах, как правило, выше 1 100 мг/м²; у пациентов, получавших в детстве по поводу внутричерепных опухолей родственные производные нитрозомочевины, сообщалось об отсроченном фиброзе спустя до 17 лет. Обратимая токсичность для печени возникает у небольшого процента пациентов. Изменения почек (уменьшение размеров почек, прогрессирующая азотемия, почечная недостаточность) отмечались после больших кумулятивных доз свыше 1 500 мг/м² и, в отдельных случаях, после более низких суммарных доз.

Исследования взаимодействия не проводились.

• Теофиллин и циметидин: при одновременном применении с ломустином теофиллин или H2-антигистаминное средство циметидин могут усиливать его токсичность в отношении костного мозга.
• Противоэпилептические препараты: сочетание противоэпилептических препаратов с химиотерапией, включая ломустин, может приводить к осложнениям из-за фармакокинетических взаимодействий. Например, предшествующее лечение фенобарбиталом может ослабить противоопухолевое действие ломустина, поскольку индукция микросомальных ферментов печени ускоряет его выведение.
• Другие цитостатические средства и лучевая терапия: при одновременном применении они могут усиливать угнетение костного мозга, связанное с ломустином.
• Вакцина против жёлтой лихорадки и другие живые вакцины: при применении вакцины против жёлтой лихорадки повышен риск генерализованного вакцинного заболевания с летальным исходом. Живые вакцины противопоказаны пациентам с ослабленным иммунитетом.

Лечение должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака. Капсулы принимают внутрь, проглатывают целиком и никогда не вскрывают, предпочтительно перед сном или через 3 часа после еды.

Рекомендуемая доза (взрослые)

• Нормальная функция костного мозга, ломустин как единственная химиотерапия: однократная доза 120–130 мг/м² каждые 6–8 недель или та же доза, разделённая на 3 дня (например, 40 мг/м² в день). Доза не должна превышать 130 мг/м².
• Недостаточность костного мозга: 100 мг/м² каждые 6 недель.
• Снижение дозы: дозу снижают, когда ломустин применяют в составе лечения, угнетающего костный мозг, а также при лейкопении (лейкоциты ниже 3 000/мм³) или тромбоцитопении (тромбоциты ниже 75 000/мм³).
• Кумулятивная доза: максимальную кумулятивную дозу 1 000 мг/м² превышать нельзя из-за риска лёгочного фиброза.

Коррекция дозы и контроль показателей крови

• После первой дозы последующие дозы корректируют с учётом реакции показателей крови на предыдущую дозу. Таблицу из SmPC можно использовать как ориентир, исходя из самых низких (надир) показателей после предыдущей дозы:
  • лейкоциты 4 000/мм³ и более и тромбоциты 100 000/мм³ и более: 100% предыдущей дозы;
  • лейкоциты 3 000–3 999/мм³ и тромбоциты 75 000–99 999/мм³: 100% предыдущей дозы;
  • лейкоциты 2 000–2 999/мм³ и тромбоциты 24 000–74 999/мм³: 70% предыдущей дозы;
  • лейкоциты ниже 2 000/мм³ и тромбоциты ниже 25 000/мм³: 50% предыдущей дозы.
• Угнетение костного мозга длится дольше, чем при применении азотистых ипритов, и число лейкоцитов и тромбоцитов может не нормализоваться в течение 6 недель и более. Следующую дозу откладывают до тех пор, пока показатели не вернутся к 4 000/мм³ (лейкоциты) и 100 000/мм³ (тромбоциты).
• Показатели крови проверяют каждую неделю, и до следующей дозы должно пройти не менее 6 недель, потому что гематологическая токсичность отсроченная и кумулятивная.

Особые группы пациентов

• Дети: доза такая же, как у взрослых.
• Нарушение функции почек: безопасность и эффективность не установлены; функцию почек следует периодически проверять.
• Нарушение функции печени: безопасность и эффективность не установлены; функцию печени следует периодически проверять.

Пропущенная доза

В SmPC нет отдельного правила для пропущенной дозы. Там указано, что доза является однократной пероральной (или разделённой на три дня) и не должна повторяться как минимум 6 недель, а пациентам необходимо строго разъяснить, что нельзя принимать больше, чем рекомендовал врач.

Угнетение костного мозга

Отсроченная аплазия костного мозга, особенно тромбоцитопения и лейкопения, — наиболее частое и наиболее тяжёлое токсическое действие ломустина; она может способствовать кровотечениям и тяжёлым инфекциям у и без того ослабленного пациента. Показатели крови необходимо проверять перед лечением и с короткими интервалами во время него, предпочтительно каждую неделю в течение как минимум 6 недель после каждой дозы. Решения о лечении и дозе основываются главным образом на уровне гемоглобина, числе лейкоцитов и числе тромбоцитов. Токсичность кумулятивная, поэтому каждую дозу корректируют по надиру после предыдущей, а интервал между дозами никогда не должен быть короче 6 недель.

Токсичность для лёгких

Токсичность для лёгких, по-видимому, зависит от дозы. Исследования функции лёгких следует проводить перед лечением и часто повторять во время него. Особому риску подвержены пациенты, у которых форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) или диффузионная способность лёгких по монооксиду углерода (DLCO) в начале лечения ниже 70% от должной величины.

Функция печени и почек

Ломустин может вызывать нарушение функции печени, поэтому функцию печени следует периодически проверять. Функцию почек также следует периодически контролировать. Кумулятивная доза не должна превышать 1 000 мг/м².

Вторичные злокачественные опухоли

Сообщалось о возможной связи между длительным применением производных нитрозомочевины и вторичными злокачественными опухолями.

Обращение с противоопухолевыми препаратами

С противоопухолевыми препаратами необходимо обращаться осторожно. Следует избегать контакта, используя подходящие средства защиты, например перчатки, а после работы с препаратом руки нужно вымыть водой с мылом.

Вакцины

Живые вакцины следует вводить не ранее чем через 3 месяца после окончания лечения ломустином. Вакцина против жёлтой лихорадки и другие живые вакцины противопоказаны пациентам с ослабленным иммунитетом.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказано. Безопасность при беременности не установлена, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Пациентку, которая принимает ломустин во время беременности или забеременела в период его приёма, необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует избегать беременности.
• Контрацепция: поскольку ломустин потенциально генотоксичен, женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию и не планировать зачатие ребёнка во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания.
• Грудное вскармливание: противопоказано; поскольку ломустин липофилен, он, вероятно, выделяется с грудным молоком.
• Фертильность: ломустин может обладать мутагенным действием. Пациентам, которые хотят иметь детей после лечения, рекомендуется генетическая консультация, а мужчинам перед началом лечения следует обратиться за советом о сохранении спермы, поскольку лечение может вызвать необратимое бесплодие.

Лактоза и пшеничный крахмал

Капсулы содержат лактозу; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы их применять не следует. Они также содержат пшеничный крахмал — не более 4 мкг глютена на капсулу; их считают не содержащими глютен и маловероятно вызывающими проблемы при целиакии, но пациенты с аллергией на пшеницу принимать их не должны.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Ломустин мог бы её нарушать, например из-за тошноты и рвоты.

Хранить в оригинальной упаковке, защищая от света и влаги, при температуре не выше 25 °C. Капсулы поставляются в пластиковых защитных флаконах по 5 или 20 капсул; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в месте, невидимом и недоступном для детей.

3 года.

Только по рецепту (Rx). Лечение проводится под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака. Капсулы принимают внутрь в виде однократной дозы, повторяемой не чаще чем каждые 6 недель, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.