Lomustyna

Lomustyna jest silnie lipofilową pochodną nitrozomocznika. W organizmie jest hydrolizowana i metabolizowana, szybko i całkowicie, głównie w wątrobie, do reaktywnych metabolitów o działaniu alkilującym. Uszkadzają one DNA i RNA komórek nowotworowych i hamują ich podział.

Mechanizm działania

• Alkilacja i wiązania krzyżowe: metabolity alkilują DNA (w pozycji O6 zasad zawierających guaninę) i RNA oraz tworzą w nich wiązania krzyżowe, co powoduje działanie cytotoksyczne.
• Dalsze działania: SmPC opisuje mechanizm jako częściowo alkilujący, a częściowo polegający na hamowaniu kilku etapów syntezy kwasów nukleinowych oraz naprawy przerw w nici DNA. Powstają także wysoce reaktywne izocyjaniany, ale ich rola w działaniu leku nie została wyjaśniona.
• Oporność: oporność krzyżowa z innymi pochodnymi nitrozomocznika jest typowa, natomiast oporność krzyżowa z konwencjonalnymi lekami alkilującymi występuje rzadziej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: lomustyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, a następnie całkowicie metabolizowana w efekcie pierwszego przejścia; po doustnej dawce znakowanej radioaktywnie nie stwierdzono niezmienionej lomustyny. Maksymalne stężenia czynnych metabolitów w osoczu występują 3–4 godziny po dawce doustnej. SmPC zaznacza, że farmakokinetyka nie została w pełni określona.
• Dystrybucja: około 50% jest związane z białkami osocza (DrugBank). Znakowane radioaktywnie produkty rozpadu przenikają przez barierę krew-mózg po podaniu doustnym, a około 15–30% radioaktywności mierzonej w osoczu można wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym.
• Metabolizm: metabolizm pierwszego przejścia prowadzi do powstania monohydroksylowanych metabolitów o działaniu alkilującym: trans-4-hydroksy-CCNU i cis-4-hydroksy-CCNU.
• Eliminacja: metabolity te są usuwane głównie przez nerki, z okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 2 godzin, ale z dużymi różnicami międzyosobniczymi. Po dawce znakowanej radioaktywnie wynoszącej 30–100 mg/m² znakowane produkty rozpadu osiągały maksimum około 3 godziny po dawce; metabolit zawierający grupę chloroetylową miał okres półtrwania 72 godziny, a metabolit zawierający grupę cykloheksylową końcowy okres półtrwania 50 godzin. Około połowa podanej radioaktywności została wydalona z moczem w ciągu 24 godzin (DrugBank).
• Szczególne grupy pacjentów: SmPC nie podaje danych farmakokinetycznych w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby; bezpieczeństwo i skuteczność u tych pacjentów nie zostały ustalone.

Wskazania są zgodne z SmPC leku Lomustine Medac 40 mg, kapsułki (Francja). Lomustyna jest dopuszczona do obrotu na szczeblu krajowym, więc sformułowania mogą się różnić w innych państwach członkowskich.

Lomustyna jest stosowana w leczeniu paliatywnym lub wspomagającym następujących chorób, zwykle w skojarzeniu z radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym w ramach chemioterapii skojarzonej:

• Guzy mózgu, pierwotne lub z przerzutami.
• Drobnokomórkowy rak płuca.
• Choroba Hodgkina oporna na konwencjonalną chemioterapię skojarzoną.
• Czerniak złośliwy z przerzutami.
• Chłoniak nieziarniczy.

• Nadwrażliwość na lomustynę, inne pochodne nitrozomocznika lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nowotwór, który nie odpowiedział na wcześniejsze leczenie innymi pochodnymi nitrozomocznika.
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Alergia na pszenicę.
• Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej febrze lub innych szczepionek żywych u pacjentów z obniżoną odpornością.

Toksyczność dla szpiku kostnego i objawy ze strony przewodu pokarmowego są najczęstszymi i najważniejszymi działaniami niepożądanymi lomustyny.

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, w tym zakażenie oportunistyczne, takie jak półpasiec; nieprawidłowa koordynacja, dezorientacja, letarg, dyzartria, ataksja; zapalenie jamy ustnej, biegunka; nieprawidłowa czynność wątroby; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH i fosfatazy zasadowej).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): apatia, stan splątania, jąkanie (dysfemia); niewydolność nerek, uszkodzenie nerek.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc; cholestatyczna żółtaczka; łysienie; nieprawidłowa spermatogeneza, zaburzenia owulacji.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nowotwory wtórne, w tym ostra białaczka i zespół mielodysplastyczny; ślepota po leczeniu skojarzonym z radioterapią.

Częstość nieznana: nacieki płucne; azotemia, zanik nerek; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest opóźnione, zależy od dawki i zwykle występuje 4 do 6 tygodni po podaniu dawki. Liczba płytek krwi spada po około 4 tygodniach i utrzymuje się na poziomie około 80 000–100 000/mm³ przez 1 lub 2 tygodnie; liczba krwinek białych spada po 5 do 6 tygodniach i pozostaje niska przez 1 lub 2 tygodnie. Po dawce 130 mg/m² u około 65% pacjentów liczba krwinek białych była mniejsza niż 5000/mm³, a u 36% mniejsza niż 3000/mm³. Małopłytkowość jest zwykle cięższa niż leukopenia, a niedokrwistość występuje rzadziej i ma lżejszy przebieg. Nudności i wymioty zaczynają się 3 do 6 godzin po dawce doustnej, zwykle trwają krócej niż 24 godziny, a po nich następuje zmniejszenie apetytu na 2 do 3 dni; są mniej uciążliwe, gdy dawka podawana co 6 tygodni jest podzielona na pierwsze 3 dni, a leki przeciwwymiotne przed dawką i przyjmowanie lomustyny na czczo mogą je zmniejszyć. Toksyczność dla płuc (nacieki, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie) występuje rzadko i zwykle pojawia się 6 miesięcy lub dłużej po rozpoczęciu leczenia, po dawkach skumulowanych na ogół większych niż 1100 mg/m²; u pacjentów leczonych w dzieciństwie z powodu guzów wewnątrzczaszkowych pokrewnymi pochodnymi nitrozomocznika opisywano opóźnione zwłóknienie występujące nawet do 17 lat później. Odwracalna toksyczność dla wątroby występuje u niewielkiego odsetka pacjentów. Nieprawidłowości w nerkach (zmniejszenie nerek, postępująca azotemia, niewydolność nerek) obserwowano po dużych dawkach skumulowanych powyżej 1500 mg/m² oraz, sporadycznie, po niższych dawkach całkowitych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

• Teofilina i cymetydyna: podawane razem z lomustyną, teofilina lub lek przeciwhistaminowy H2 cymetydyna mogłyby nasilać jej toksyczność dla szpiku kostnego.
• Leki przeciwpadaczkowe: łączenie leków przeciwpadaczkowych z chemioterapią, w tym z lomustyną, może prowadzić do powikłań wynikających z interakcji farmakokinetycznych. Na przykład wcześniejsze leczenie fenobarbitalem może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe lomustyny, ponieważ indukcja mikrosomalnych enzymów wątrobowych przyspiesza jej eliminację.
• Inne leki cytostatyczne i radioterapia: stosowane jednocześnie mogą nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego związane z lomustyną.
• Szczepionka przeciw żółtej febrze i inne szczepionki żywe: ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej jest zwiększone w przypadku szczepionki przeciw żółtej febrze. Szczepionki żywe są przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością.

Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów. Kapsułki przyjmuje się doustnie, połyka w całości i nigdy nie otwiera, najlepiej przed snem lub 3 godziny po posiłku.

Zalecana dawka (dorośli)

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego, lomustyna jako jedyna chemioterapia: pojedyncza dawka 120–130 mg/m² co 6 do 8 tygodni lub ta sama dawka podzielona na 3 dni (na przykład 40 mg/m² na dobę). Dawka nie może przekraczać 130 mg/m².
• Niewydolność szpiku kostnego: 100 mg/m² co 6 tygodni.
• Zmniejszenie dawki: dawkę zmniejsza się, gdy lomustyna jest podawana w ramach leczenia hamującego czynność szpiku kostnego, oraz w leukopenii (krwinki białe poniżej 3000/mm³) lub małopłytkowości (płytki krwi poniżej 75 000/mm³).
• Dawka skumulowana: nie wolno przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 1000 mg/m² z powodu ryzyka zwłóknienia płuc.

Dostosowanie dawki i kontrola morfologii krwi

• Po pierwszej dawce kolejne dawki dostosowuje się do odpowiedzi morfologii krwi na poprzednią dawkę. Tabelę z SmPC można stosować jako wskazówkę, opierając się na najniższych wartościach (nadir) po poprzedniej dawce:
  • leukocyty 4000/mm³ lub więcej i płytki krwi 100 000/mm³ lub więcej: 100% poprzedniej dawki;
  • leukocyty 3000–3999/mm³ i płytki krwi 75 000–99 999/mm³: 100% poprzedniej dawki;
  • leukocyty 2000–2999/mm³ i płytki krwi 24 000–74 999/mm³: 70% poprzedniej dawki;
  • leukocyty poniżej 2000/mm³ i płytki krwi poniżej 25 000/mm³: 50% poprzedniej dawki.
• Zahamowanie czynności szpiku kostnego trwa dłużej niż po iperytach azotowych, a liczba krwinek białych i płytek krwi może nie wrócić do normy przez 6 tygodni lub dłużej. Następną dawkę odracza się do czasu, aż wartości wrócą do 4000/mm³ (krwinki białe) i 100 000/mm³ (płytki krwi).
• Morfologię krwi kontroluje się co tydzień, a do następnej dawki musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, ponieważ toksyczność hematologiczna jest opóźniona i kumulująca się.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: dawka jest taka sama jak u dorosłych.
• Zaburzenia czynności nerek: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone; czynność nerek należy okresowo kontrolować.
• Zaburzenia czynności wątroby: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone; czynność wątroby należy okresowo kontrolować.

Pominięta dawka

SmPC nie podaje osobnej zasady dotyczącej pominiętej dawki. Wskazuje jednak, że dawka jest pojedynczą dawką doustną (lub podzieloną na trzy dni), której nie wolno powtarzać przez co najmniej 6 tygodni, oraz że pacjentom należy kategorycznie zalecić, by nigdy nie przyjmowali więcej, niż zalecił lekarz.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Opóźniona aplazja szpiku kostnego, zwłaszcza małopłytkowość i leukopenia, jest najczęstszym i najcięższym działaniem toksycznym lomustyny; może sprzyjać krwawieniom i ciężkim zakażeniom u pacjenta, który jest już osłabiony. Morfologię krwi należy kontrolować przed leczeniem i w krótkich odstępach podczas leczenia, najlepiej co tydzień przez co najmniej 6 tygodni po każdej dawce. Decyzje dotyczące leczenia i dawki opierają się głównie na stężeniu hemoglobiny, liczbie krwinek białych i liczbie płytek krwi. Toksyczność kumuluje się, dlatego każdą dawkę dostosowuje się do wartości nadir po poprzedniej, a odstęp między dawkami nigdy nie może być krótszy niż 6 tygodni.

Toksyczność dla płuc

Toksyczność dla płuc wydaje się zależna od dawki. Badania czynnościowe płuc należy wykonać przed leczeniem i często powtarzać w trakcie leczenia. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których natężona pojemność życiowa (FVC) lub zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) na początku wynosi mniej niż 70% wartości należnej.

Czynność wątroby i nerek

Lomustyna może powodować zaburzenia czynności wątroby, dlatego czynność wątroby należy okresowo kontrolować. Czynność nerek również należy okresowo monitorować. Dawka skumulowana nie może przekraczać 1000 mg/m².

Wtórne nowotwory złośliwe

Zgłaszano możliwy związek między długotrwałym stosowaniem pochodnych nitrozomocznika a wtórnymi nowotworami złośliwymi.

Postępowanie z lekami przeciwnowotworowymi

Z lekami przeciwnowotworowymi należy postępować ostrożnie. Należy unikać narażenia, stosując odpowiedni sprzęt ochronny, taki jak rękawice, a po kontakcie z lekiem ręce należy umyć wodą z mydłem.

Szczepionki

Szczepionek żywych nie należy podawać wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu leczenia lomustyną. Szczepionka przeciw żółtej febrze i inne szczepionki żywe są przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazana. Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nie zostało ustalone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Pacjentkę, która przyjmuje lomustynę w ciąży lub zachodzi w ciążę w trakcie jej przyjmowania, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę.
• Antykoncepcja: ponieważ lomustyna jest potencjalnie genotoksyczna, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane; ponieważ lomustyna jest lipofilowa, prawdopodobnie przenika do mleka matki.
• Płodność: lomustyna może mieć działanie mutagenne. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po leczeniu, zaleca się poradnictwo genetyczne, a mężczyźni powinni przed rozpoczęciem leczenia zasięgnąć porady w sprawie zabezpieczenia nasienia, ponieważ leczenie może spowodować nieodwracalną niepłodność.

Laktoza i skrobia pszenna

Kapsułki zawierają laktozę; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich stosować. Zawierają również skrobię pszenną, nie więcej niż 4 mikrogramy glutenu w jednej kapsułce; uznaje się je za niezawierające glutenu i mało prawdopodobne, by powodowały problemy w celiakii, ale pacjenci uczuleni na pszenicę nie mogą ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. Lomustyna mogłaby ją upośledzać, na przykład przez nudności i wymioty.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią, w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Kapsułki są dostarczane w plastikowych butelkach bezpieczeństwa po 5 lub 20 kapsułek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie prowadzi się pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów. Kapsułki przyjmuje się doustnie jako pojedynczą dawkę powtarzaną nie częściej niż co 6 tygodni, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.