Lipegfilgrastym

Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym koniugatem filgrastymu, niezglikozylowanego rekombinowanego metionylowego ludzkiego G-CSF wytwarzanego w komórkach Escherichia coli, z pojedynczą cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) przyłączoną przez łącznik węglowodanowy złożony z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy. Jego średnia masa cząsteczkowa wynosi około 39 kDa, z czego część białkowa stanowi około 48%. Jest to postać filgrastymu o przedłużonym działaniu, ponieważ jego klirens nerkowy jest zmniejszony. W SmPC podano, że jego siły działania nie należy porównywać z siłą działania innego pegylowanego ani niepegylowanego białka tej samej klasy.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: lipegfilgrastym wiąże się z ludzkim receptorem G-CSF, podobnie jak filgrastym. Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie czynnościowych neutrofilów w szpiku kostnym i ich uwalnianie do krwi.
• Wytwarzanie neutrofilów: pobudza proliferację hematopoetycznych komórek progenitorowych, ich różnicowanie w dojrzałe komórki i uwalnianie do krwi obwodowej. Działanie obejmuje linię neutrofilową i rozciąga się na inne jednolinijne i wielolinijne komórki progenitorowe oraz na pluripotencjalne hematopoetyczne komórki macierzyste.
• Działanie farmakodynamiczne: liczba neutrofilów wyraźnie rośnie w ciągu 24 godzin, z niewielkim wzrostem liczby monocytów i/lub limfocytów. G-CSF zwiększa też aktywność przeciwbakteryjną neutrofilów, w tym fagocytozę.
• Długie działanie: przyłączenie PEG zmniejsza klirens, dlatego wystarcza jedna dawka na cykl chemioterapii.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce podskórnej 6 mg u zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi osiągnięto po medianie 30–36 godzin. Biodostępność (stężenie maksymalne i pole pod krzywą) była mniejsza po wstrzyknięciu w udo niż w brzuch lub ramię, z większymi różnicami u mężczyzn niż u kobiet; efekty farmakodynamiczne były podobne niezależnie od miejsca wstrzyknięcia i płci. U pacjentów otrzymujących chemioterapię średnie stężenia maksymalne w pierwszym cyklu wynosiły 227 i 262 ng/ml (rak piersi, doksorubicyna i docetaksel; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego 44 i 48 godzin) oraz 317 ng/ml (niedrobnokomórkowy rak płuca, cisplatyna i etopozyd; mediana 24 godziny). W czwartym cyklu stężenia maksymalne były mniejsze (77 i 111 ng/ml; 149 ng/ml) i występowały wcześniej (mediana 8 godzin).
• Dystrybucja: według DrugBank objętość dystrybucji zależna od masy ciała wynosi około 70 ml/kg, co wskazuje na niewielką dystrybucję poza układ naczyniowy i limfatyczny.
• Metabolizm: ulega rozkładowi pod wpływem enzymów proteolitycznych. Szlak nieliniowy to wychwyt przez neutrofile, a następnie rozkład wewnątrz komórki; szlak liniowy to rozkład zewnątrzkomórkowy przez elastazę neutrofilową i inne proteazy osocza. Dane in vitro wskazują na niewielki wpływ lub jego brak na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5, dlatego wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu P450 jest mało prawdopodobny.
• Eliminacja: głównie klirens zależny od neutrofilów, który ulega wysyceniu przy większych dawkach. Z powodu tego samoregulującego się mechanizmu stężenie w surowicy zmniejsza się powoli w czasie wywołanego chemioterapią nadiru neutrofilów, a szybko po odnowie neutrofilów. Średni końcowy okres półtrwania wynosił około 32–62 godzin u zdrowych ochotników i około 28–42 godzin u pacjentów.
• Szczególne grupy pacjentów: nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek lub wątroby zmieniały farmakokinetykę. U pacjentów w wieku 65–74 lat ekspozycja była podobna jak u młodszych pacjentów; brak danych dotyczących osób w wieku 75 lat i starszych. U dzieci, którym podawano 100 µg/kg (maksymalnie 6 mg), średnie geometryczne stężenia maksymalne wynosiły 243, 255 i 224 ng/ml w grupach w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, od 6 do mniej niż 12 lat i od 12 do mniej niż 18 lat; modelowanie potwierdza ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych oraz dawkowanie według przedziałów masy ciała. Ekspozycja ma tendencję do zmniejszania się wraz ze wzrostem masy ciała, dlatego nie można wykluczyć słabszej odpowiedzi u pacjentów o masie ciała powyżej 95 kg.

Lipegfilgrastym (Lonquex) jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 lat i starszych:

• Neutropenia podczas cytotoksycznej chemioterapii: skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią z powodu choroby nowotworowej, z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo stosowania lipegfilgrastymu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 506 pacjentów i 76 zdrowych ochotników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból mięśniowo-szkieletowy i nudności.

Bardzo częste (≥1/10): nudności, ból mięśniowo-szkieletowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, hipokaliemia, ból głowy, krwioplucie, reakcje skórne, ból w klatce piersiowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): leukocytoza, powiększenie śledziony, reakcje nadwrażliwości, płucne działania niepożądane, krwotok płucny, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Częstość nieznana: zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie aorty.

Zespół przesiąkania włośniczek może zagrażać życiu, jeśli leczenie jest opóźnione; zgłaszano go głównie u pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię, po zastosowaniu G-CSF lub jego pochodnych. Ostrzeżenia obejmują również pęknięcie śledziony (zgłaszane po G-CSF), zespół ostrej niewydolności oddechowej, przełom sierpowatokrwinkowy, kłębuszkowe zapalenie nerek i ciężkie reakcje alergiczne.

• Cytotoksyczna chemioterapia: szybko dzielące się komórki szpiku są wrażliwe na cytotoksyczną chemioterapię, dlatego lipegfilgrastym podaje się około 24 godzin po niej. Jednoczesne stosowanie z jakimkolwiek lekiem chemioterapeutycznym nie było oceniane u pacjentów.
• 5-Fluorouracyl i inne antymetabolity: w modelach zwierzęcych podawanie G-CSF razem z 5-fluorouracylem lub innymi antymetabolitami nasilało mielosupresję.
• Chemioterapia z opóźnioną mielosupresją: bezpieczeństwa i skuteczności nie oceniano u pacjentów otrzymujących taką chemioterapię, na przykład pochodne nitrozomocznika.
• Lit: lit również sprzyja uwalnianiu neutrofilów. Możliwa interakcja nie była badana w sposób szczególny i nie ma dowodów, że byłaby szkodliwa.
• Cytochrom P450: dane in vitro wskazują na niewielki wpływ lub jego brak na główne enzymy CYP, dlatego lipegfilgrastym prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm z udziałem ludzkiego cytochromu P450.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w onkologii lub hematologii. Roztwór wstrzykuje się podskórnie w brzuch, ramię lub udo. Instrukcje dotyczące postępowania z lekiem przed użyciem podano w punkcie 6.6 SmPC.

Dorośli

• 6 mg (0,6 ml, jedna ampułko-strzykawka lub fiolka) na każdy cykl chemioterapii, podawane około 24 godzin po cytotoksycznej chemioterapii.

Dzieci w wieku 2 lat i starsze

Dawka zależy od masy ciała, na każdy cykl chemioterapii, również podawana około 24 godzin po cytotoksycznej chemioterapii:

• poniżej 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• od 10 kg do poniżej 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• od 20 kg do poniżej 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• od 30 kg do poniżej 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg lub więcej: 6,0 mg (0,60 ml)

U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej można stosować fiolkę lub ampułko-strzykawkę.

Samodzielne podawanie ampułko-strzykawki

W SmPC podano, że samodzielne podawanie produktu Lonquex powinni wykonywać wyłącznie pacjenci dobrze zmotywowani, odpowiednio przeszkoleni i mający dostęp do porady specjalisty. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne. W badaniach uczestniczyła ograniczona liczba osób w podeszłym wieku i nie wykazały one istotnej różnicy związanej z wiekiem w skuteczności ani bezpieczeństwie.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: dostępne dane opisano w części SmPC dotyczącej farmakokinetyki, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki.
• Dzieci w wieku poniżej 2 lat: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak dostępnych danych.

Identyfikowalność

Lonquex jest biologicznym produktem leczniczym, dlatego nazwę handlową i numer serii każdej podanej dawki należy odnotować w dokumentacji pacjenta.

Chemioterapia w dużych dawkach

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach. Lipegfilgrastymu nie wolno stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznej chemioterapii ponad ustalone schematy.

Reakcje alergiczne i immunogenność

Pacjenci z nadwrażliwością na G-CSF lub jego pochodne mogą reagować na lipegfilgrastym w wyniku reaktywności krzyżowej i nie powinni rozpoczynać jego stosowania. Większość biologicznych produktów leczniczych wywołuje pewną ilość przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi, które w niektórych przypadkach mogą powodować działania niepożądane lub utratę skuteczności; pacjenta, który nie odpowiada na leczenie, należy dalej ocenić. Ciężka reakcja alergiczna wymaga odpowiedniego leczenia i ścisłej obserwacji przez kilka dni.

Morfologia krwi

Lipegfilgrastym nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości wywołanym chemioterapią mielosupresyjną, a sam może powodować odwracalną małopłytkowość, dlatego należy regularnie kontrolować liczbę płytek krwi i hematokryt. Szczególnej ostrożności wymaga chemioterapia, o której wiadomo, że powoduje ciężką małopłytkowość. Może wystąpić leukocytoza; wzrost liczby białych krwinek jest zgodny z działaniem farmakodynamicznym leku i nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio z nim związanych. Liczbę białych krwinek należy sprawdzać w regularnych odstępach czasu, a leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli po spodziewanym nadirze liczba przekroczy 50 × 10⁹/l. Zwiększona aktywność szpiku kostnego może powodować przemijające dodatnie wyniki badań obrazowych kości, co należy uwzględnić przy interpretacji badań.

Białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne

G-CSF może sprzyjać wzrostowi komórek szpikowych i niektórych komórek niepochodzących ze szpiku in vitro. Lipegfilgrastymu nie badano w przewlekłej białaczce szpikowej, zespołach mielodysplastycznych ani wtórnej ostrej białaczce szpikowej i nie należy go stosować u tych pacjentów; należy starannie odróżniać transformację blastyczną przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. W badaniu obserwacyjnym inny G-CSF, pegfilgrastym, powiązano z zespołem mielodysplastycznym i ostrą białaczką szpikową u pacjentów z rakiem piersi i płuca otrzymujących chemioterapię i/lub radioterapię. Podobny związek nie jest znany dla lipegfilgrastymu, ale pacjentów z rakiem piersi lub płuca należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Śledziona

Podczas stosowania lipegfilgrastymu zgłaszano głównie bezobjawowe powiększenie śledziony, a po G-CSF — niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym zakończone zgonem. Wielkość śledziony należy kontrolować (badanie kliniczne, ultrasonografia), a pęknięcie śledziony należy brać pod uwagę u pacjentów z bólem w lewej górnej części brzucha lub w okolicy końca barku.

Płuca

Zgłaszano płucne działania niepożądane, w szczególności śródmiąższowe zapalenie płuc; niedawny wywiad nacieków płucnych lub zapalenia płuc może zwiększać ryzyko. Kaszel, gorączka i duszność z radiologicznymi naciekami płucnymi, pogarszającą się czynnością płuc i rosnącą liczbą neutrofilów mogą być wczesnymi objawami zespołu ostrej niewydolności oddechowej. W takiej sytuacji lipegfilgrastym należy odstawić według uznania lekarza i zastosować odpowiednie leczenie.

Zespół przesiąkania włośniczek i zapalenie aorty

Po G-CSF zgłaszano zespół przesiąkania włośniczek (niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęki i hemokoncentracja). Pacjentów, u których wystąpią objawy, należy ściśle obserwować i zastosować standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną terapię. Zapalenie aorty zgłaszano po G-CSF u zdrowych osób i pacjentów z rakiem, z gorączką, bólem brzucha, złym samopoczuciem, bólem pleców i zwiększonymi markerami stanu zapalnego, takimi jak białko C-reaktywne i liczba białych krwinek; zwykle rozpoznawano je w tomografii komputerowej i ustępowało ono na ogół po odstawieniu G-CSF.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

Przełom sierpowatokrwinkowy wiązano z G-CSF u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Konieczna jest ostrożność: należy kontrolować odpowiednie parametry kliniczne i laboratoryjne, zwracając uwagę na powiększenie śledziony i przełom naczyniowo-okluzyjny.

Hipokaliemia

U pacjentów o zwiększonym ryzyku hipokaliemii z powodu choroby lub jednocześnie stosowanych leków należy starannie kontrolować stężenie potasu w surowicy i w razie potrzeby je uzupełniać.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek zgłaszano po filgrastymie, lenograstymie i pegfilgrastymie, a zwykle ustępowało ono po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zaleca się kontrolę badania moczu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są bardzo ograniczone (mniej niż 300 wyników ciąż), a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Lonquex w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy lipegfilgrastym lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach z G-CSF i jego pochodnymi nie wskazują na szkodliwy wpływ na płodność.

Sorbitol i sód

Każda ampułko-strzykawka lub fiolka zawiera 30 mg sorbitolu. Należy uwzględnić addytywne działanie innych jednocześnie stosowanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz sorbitolu (lub fruktozy) zawartego w diecie. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lonquex nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Ampułko-strzykawkę lub fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lonquex można jednorazowo wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C przez okres do 7 dni; po wyjęciu należy go zużyć w tym okresie lub zutylizować. Jako produkt przechowywany w lodówce powinien być transportowany i przechowywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym. Ampułko-strzykawki (szkło typu I ze stałą igłą) dostępne są w opakowaniach po 1 lub 4 sztuki z zabezpieczeniem albo po 1 sztuce bez zabezpieczenia; fiolki w opakowaniach po 1 lub 6 sztuk. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Po wyjęciu z lodówki w celu przechowywania w temperaturze poniżej 25 °C zużyć w ciągu 7 dni.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu); leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w onkologii lub hematologii. SmPC dopuszcza samodzielne wstrzykiwanie ampułko-strzykawki przez dobrze zmotywowanych, odpowiednio przeszkolonych pacjentów mających dostęp do porady specjalisty, po pierwszym wstrzyknięciu pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Lonquex jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.