Lipegfilgrastim

Le lipegfilgrastim est un conjugué covalent du filgrastim, un G-CSF humain méthionylé recombinant non glycosylé produit dans des cellules d’Escherichia coli, avec une seule molécule de méthoxy-polyéthylène glycol (PEG) fixée par l’intermédiaire d’un linker glucidique composé de glycine, d’acide N-acétylneuraminique et de N-acétylgalactosamine. Sa masse moléculaire moyenne est d’environ 39 kDa, dont la partie protéique représente environ 48 %. C’est une forme de filgrastim à durée d’action prolongée, car sa clairance rénale est réduite. Le RCP indique que son activité ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : le lipegfilgrastim se lie au récepteur humain du G-CSF, comme le filgrastim. Le G-CSF humain est la glycoprotéine qui régule la production de neutrophiles fonctionnels dans la moelle osseuse et leur libération dans le sang.
• Production de neutrophiles : il stimule la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques, leur différenciation en cellules matures et leur libération dans le sang périphérique. L’effet inclut la lignée neutrophile et s’étend à d’autres progéniteurs à lignée unique et à lignées multiples ainsi qu’aux cellules souches hématopoïétiques pluripotentes.
• Effet pharmacodynamique : le nombre de neutrophiles augmente nettement en 24 heures, avec de légères augmentations des monocytes et/ou des lymphocytes. Le G-CSF augmente aussi l’activité antibactérienne des neutrophiles, y compris la phagocytose.
• Action prolongée : la fixation du PEG diminue la clairance, de sorte qu’une seule dose par cycle de chimiothérapie suffit.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose sous-cutanée unique de 6 mg chez des volontaires sains, la concentration sanguine maximale a été atteinte après une médiane de 30–36 heures. La biodisponibilité (concentration maximale et aire sous la courbe) était plus faible après injection dans la cuisse qu’après injection dans l’abdomen ou le haut du bras, avec des différences plus marquées chez les hommes que chez les femmes ; les effets pharmacodynamiques étaient similaires quels que soient le site d’injection et le sexe. Chez les patients sous chimiothérapie, les concentrations maximales moyennes au premier cycle étaient de 227 et 262 ng/ml (cancer du sein, doxorubicine et docétaxel ; temps médian jusqu’au pic de 44 et 48 heures) et de 317 ng/ml (cancer du poumon non à petites cellules, cisplatine et étoposide ; médiane de 24 heures). Au quatrième cycle, les pics étaient plus bas (77 et 111 ng/ml ; 149 ng/ml) et survenaient plus tôt (médiane de 8 heures).
• Distribution : DrugBank indique un volume de distribution dépendant du poids d’environ 70 ml/kg, ce qui traduit une faible distribution au-delà du système vasculaire et lymphatique.
• Métabolisme : dégradé par des enzymes protéolytiques. La voie non linéaire est la capture par les neutrophiles suivie d’une dégradation à l’intérieur de la cellule ; la voie linéaire est la dégradation extracellulaire par l’élastase des neutrophiles et d’autres protéases plasmatiques. Les données in vitro montrent un effet faible ou nul sur CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5, de sorte qu’un effet sur le métabolisme par le cytochrome P450 est improbable.
• Élimination : principalement une clairance médiée par les neutrophiles, qui devient saturée à des doses plus élevées. En raison de ce mécanisme d’autorégulation, la concentration sérique diminue lentement pendant le nadir des neutrophiles induit par la chimiothérapie et rapidement dès que les neutrophiles se rétablissent. La demi-vie terminale moyenne était d’environ 32–62 heures chez les volontaires sains et d’environ 28–42 heures chez les patients.
• Populations particulières : l’insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas modifier la pharmacocinétique. Les patients de 65–74 ans avaient une exposition similaire à celle des patients plus jeunes ; il n’existe pas de données chez les patients de 75 ans ou plus. Chez des enfants ayant reçu 100 µg/kg (maximum 6 mg), les concentrations maximales moyennes géométriques étaient de 243, 255 et 224 ng/ml dans les groupes de 2 à moins de 6 ans, de 6 à moins de 12 ans et de 12 à moins de 18 ans ; la modélisation soutient des expositions comparables à celles des adultes et la posologie par tranche de poids. L’exposition tend à diminuer lorsque le poids corporel augmente, de sorte qu’une réponse plus faible chez les patients de plus de 95 kg ne peut être exclue.

Le lipegfilgrastim (Lonquex) est indiqué chez les adultes et chez les enfants âgés de 2 ans et plus :

• Neutropénie sous chimiothérapie cytotoxique : réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne, à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

La sécurité du lipegfilgrastim a été évaluée dans des études cliniques incluant 506 patients et 76 volontaires sains. Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs musculo-squelettiques et les nausées.

Très fréquents (≥1/10) : nausées, douleurs musculo-squelettiques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, hypokaliémie, céphalées, hémoptysie, réactions cutanées, douleur thoracique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucocytose, splénomégalie, réactions d’hypersensibilité, effets indésirables pulmonaires, hémorragie pulmonaire, réactions au site d’injection, augmentation des phosphatases alcalines et de la lactate déshydrogénase sanguines.

Fréquence indéterminée : syndrome de fuite capillaire, aortite.

Le syndrome de fuite capillaire peut engager le pronostic vital si le traitement est retardé ; il a été rapporté surtout chez des patients atteints de cancer sous chimiothérapie après un G-CSF ou ses dérivés. Les mises en garde couvrent aussi la rupture splénique (rapportée avec les G-CSF), le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la crise drépanocytaire, la glomérulonéphrite et les réactions allergiques graves.

• Chimiothérapie cytotoxique : les cellules myéloïdes à division rapide sont sensibles à la chimiothérapie cytotoxique ; le lipegfilgrastim est donc administré environ 24 heures après celle-ci. L’utilisation concomitante avec tout médicament de chimiothérapie n’a pas été évaluée chez les patients.
• 5-Fluorouracile et autres antimétabolites : dans des modèles animaux, l’administration de G-CSF avec le 5-fluorouracile ou d’autres antimétabolites a potentialisé la myélosuppression.
• Chimiothérapie à myélosuppression retardée : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une telle chimiothérapie, par exemple les nitroso-urées.
• Lithium : le lithium favorise lui aussi la libération des neutrophiles. Une interaction possible n’a pas été étudiée spécifiquement et rien n’indique qu’elle serait nocive.
• Cytochrome P450 : les données in vitro indiquent un effet faible ou nul sur les principales enzymes CYP ; le lipegfilgrastim ne devrait donc pas modifier le métabolisme par le cytochrome P450 humain.

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. La solution est injectée par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse. Les instructions de manipulation du médicament avant utilisation figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Adultes

• 6 mg (0,6 ml, une seringue préremplie ou un flacon) à chaque cycle de chimiothérapie, administrés environ 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.

Enfants âgés de 2 ans et plus

La dose dépend du poids corporel, à chaque cycle de chimiothérapie, là aussi administrée environ 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique :

• moins de 10 kg : 0,6 mg (0,06 ml)
• 10 kg à moins de 20 kg : 1,5 mg (0,15 ml)
• 20 kg à moins de 30 kg : 2,5 mg (0,25 ml)
• 30 kg à moins de 45 kg : 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg ou plus : 6,0 mg (0,60 ml)

Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, le flacon ou la seringue préremplie peut être utilisé.

Auto-administration de la seringue préremplie

Le RCP indique que l’auto-administration de Lonquex ne doit être réalisée que par des patients bien motivés, correctement formés et ayant accès à un avis spécialisé. La première injection doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Les études ont inclus un nombre limité de patients âgés et n’ont montré aucune différence pertinente liée à l’âge en termes d’efficacité ou de sécurité.
• Insuffisance rénale et hépatique : les données disponibles sont décrites dans la rubrique pharmacocinétique du RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Enfants de moins de 2 ans : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

Lonquex est un médicament biologique ; le nom commercial et le numéro de lot de chaque dose administrée doivent donc être consignés dans le dossier du patient.

Chimiothérapie à haute dose

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose. Le lipegfilgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des protocoles établis.

Réactions allergiques et immunogénicité

Les patients hypersensibles au G-CSF ou à ses dérivés peuvent réagir au lipegfilgrastim par réactivité croisée et ne doivent pas l’initier. La plupart des médicaments biologiques provoquent une certaine formation d’anticorps anti-médicament, qui peuvent dans certains cas entraîner des effets indésirables ou une perte d’efficacité ; un patient qui ne répond pas doit être évalué plus avant. Une réaction allergique grave nécessite un traitement approprié et une surveillance étroite pendant plusieurs jours.

Numérations sanguines

Le lipegfilgrastim n’empêche pas la thrombopénie et l’anémie causées par la chimiothérapie myélosuppressive et peut lui-même provoquer une thrombopénie réversible ; la numération plaquettaire et l’hématocrite doivent donc être surveillés régulièrement. Une attention particulière est nécessaire avec les chimiothérapies connues pour provoquer une thrombopénie sévère. Une leucocytose peut survenir ; l’augmentation des globules blancs est cohérente avec l’effet pharmacodynamique du médicament et aucun événement indésirable directement attribuable à celle-ci n’a été rapporté. Le nombre de globules blancs doit être vérifié à intervalles réguliers et le traitement arrêté immédiatement si ce nombre dépasse 50 × 10⁹/l après le nadir attendu. Une activité accrue de la moelle osseuse peut provoquer des résultats positifs transitoires à l’imagerie osseuse, dont il faut tenir compte lors de l’interprétation des examens.

Leucémie myéloïde et syndromes myélodysplasiques

Le G-CSF peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes et de certaines cellules non myéloïdes in vitro. Le lipegfilgrastim n’a pas été étudié dans la leucémie myéloïde chronique, les syndromes myélodysplasiques ni la leucémie aiguë myéloïde secondaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients ; il faut veiller à distinguer la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la leucémie aiguë myéloïde. Une étude observationnelle a associé un autre G-CSF, le pegfilgrastim, au syndrome myélodysplasique et à la leucémie aiguë myéloïde chez des patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon recevant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie. Aucun lien similaire n’est connu pour le lipegfilgrastim, mais les patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes.

Rate

Une splénomégalie, le plus souvent asymptomatique, a été rapportée avec le lipegfilgrastim, ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique, y compris d’issue fatale, après des G-CSF. La taille de la rate doit être surveillée (examen clinique, échographie) et une rupture splénique doit être envisagée chez les patients présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen ou à la pointe de l’épaule.

Poumons

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier une pneumonie interstitielle, ont été rapportés ; des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent augmenter le risque. Toux, fièvre et dyspnée avec des infiltrats pulmonaires radiologiques, une dégradation de la fonction pulmonaire et une augmentation du nombre de neutrophiles peuvent être des signes précoces de syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le lipegfilgrastim doit alors être arrêté à la discrétion du médecin et un traitement approprié instauré.

Syndrome de fuite capillaire et aortite

Un syndrome de fuite capillaire (hypotension, hypoalbuminémie, œdème et hémoconcentration) a été rapporté avec les G-CSF. Les patients qui développent des symptômes doivent être étroitement surveillés et recevoir le traitement symptomatique standard, qui peut inclure des soins intensifs. Une aortite a été rapportée après un G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints de cancer, avec fièvre, douleur abdominale, malaise, dorsalgie et marqueurs inflammatoires élevés tels que la protéine C-réactive et le nombre de globules blancs ; elle a généralement été diagnostiquée par tomodensitométrie et s’est le plus souvent résolue après l’arrêt du G-CSF.

Drépanocytose

Une crise drépanocytaire a été associée aux G-CSF chez des patients atteints de drépanocytose. La prudence est de mise : les paramètres cliniques et biologiques appropriés doivent être surveillés, en portant attention à l’augmentation de volume de la rate et à la crise vaso-occlusive.

Hypokaliémie

Chez les patients exposés à un risque accru d’hypokaliémie en raison de leur maladie ou d’un traitement concomitant, la kaliémie doit être surveillée attentivement et corrigée si nécessaire.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée avec le filgrastim, le lénograstim et le pegfilgrastim et s’est généralement résolue après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Une surveillance par analyse d’urine est recommandée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont très limitées (moins de 300 issues de grossesse) et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter Lonquex pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si le lipegfilgrastim ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal avec le G-CSF et ses dérivés n’indiquent pas d’effets délétères sur la fertilité.

Sorbitol et sodium

Chaque seringue préremplie ou flacon contient 30 mg de sorbitol. Il faut tenir compte de l’effet additif des autres produits contenant du sorbitol (ou du fructose) pris en même temps et du sorbitol (ou du fructose) apporté par l’alimentation. Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Lonquex n’a pas d’influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie ou le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Lonquex peut être sorti du réfrigérateur et conservé à une température inférieure à 25 °C pendant une seule période allant jusqu’à 7 jours ; une fois sorti, il doit être utilisé dans ce délai ou jeté. S’agissant d’un produit réfrigéré, il doit être transporté et conservé dans une chaîne du froid ininterrompue. Les seringues préremplies (verre de type I avec aiguille fixe) sont présentées en boîtes de 1 ou de 4 avec dispositif de sécurité, ou de 1 sans dispositif ; les flacons sont présentés en boîtes de 1 ou de 6. Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans. Une fois sorti du réfrigérateur pour une conservation à moins de 25 °C, utiliser dans un délai de 7 jours.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché) ; le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté en oncologie ou en hématologie. Le RCP autorise l’auto-injection de la seringue préremplie par des patients bien motivés et correctement formés ayant accès à un avis spécialisé, après une première injection sous surveillance médicale directe. Lonquex est fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.