Липэгфилграстим

Липэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима, негликозилированного рекомбинантного метионил-G-CSF человека, полученного в клетках Escherichia coli, с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ), присоединённой через углеводный линкер из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина. Его средняя молекулярная масса составляет около 39 кДа, из которых на белковую часть приходится примерно 48 %. Это форма филграстима с продолжительным действием, поскольку его почечный клиренс снижен. В SmPC указано, что его активность не следует сравнивать с активностью другого пегилированного или непегилированного белка того же класса.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: липэгфилграстим связывается с человеческим рецептором G-CSF, как и филграстим. Человеческий G-CSF — гликопротеин, регулирующий образование функциональных нейтрофилов в костном мозге и их выход в кровь.
• Образование нейтрофилов: он стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Эффект включает нейтрофильную линию и распространяется на другие однолинейные и многолинейные клетки-предшественники и на плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки.
• Фармакодинамический эффект: число нейтрофилов заметно повышается в течение 24 часов, с небольшим увеличением числа моноцитов и/или лимфоцитов. G-CSF также повышает антибактериальную активность нейтрофилов, включая фагоцитоз.
• Длительное действие: присоединение ПЭГ снижает клиренс, поэтому достаточно одной дозы на цикл химиотерапии.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократного подкожного введения 6 мг здоровым добровольцам максимальная концентрация в крови достигалась через 30–36 часов (медиана). Биодоступность (максимальная концентрация и площадь под кривой) была ниже после инъекции в бедро, чем в живот или плечо, причём различия были больше у мужчин, чем у женщин; фармакодинамические эффекты были сходными независимо от места инъекции и пола. У пациентов, получавших химиотерапию, средние максимальные концентрации в первом цикле составили 227 и 262 нг/мл (рак молочной железы, доксорубицин и доцетаксел; медиана времени до максимума 44 и 48 часов) и 317 нг/мл (немелкоклеточный рак лёгкого, цисплатин и этопозид; медиана 24 часа). В четвёртом цикле максимумы были ниже (77 и 111 нг/мл; 149 нг/мл) и наступали раньше (медиана 8 часов).
• Распределение: по данным DrugBank, объём распределения зависит от массы тела и составляет около 70 мл/кг, что указывает на незначительное распределение за пределами сосудистой и лимфатической систем.
• Метаболизм: расщепляется протеолитическими ферментами. Нелинейный путь — захват нейтрофилами с последующим расщеплением внутри клетки; линейный путь — внеклеточное расщепление эластазой нейтрофилов и другими протеазами плазмы. Данные in vitro показывают незначительное влияние или его отсутствие на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5, поэтому влияние на метаболизм с участием цитохрома P450 маловероятно.
• Выведение: в основном клиренс, опосредованный нейтрофилами, который насыщается при более высоких дозах. Благодаря этому саморегулирующемуся механизму концентрация в сыворотке медленно снижается во время вызванного химиотерапией надира нейтрофилов и быстро — после восстановления нейтрофилов. Средний терминальный период полувыведения составлял около 32–62 часов у здоровых добровольцев и около 28–42 часов у пациентов.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек или печени, как ожидается, не изменяет фармакокинетику. У пациентов в возрасте 65–74 лет экспозиция была сходной с таковой у более молодых пациентов; данных о пациентах в возрасте 75 лет и старше нет. У детей, получавших 100 мкг/кг (максимум 6 мг), средние геометрические максимальные концентрации составили 243, 255 и 224 нг/мл в возрастных группах от 2 лет до младше 6 лет, от 6 лет до младше 12 лет и от 12 лет до младше 18 лет; моделирование подтверждает экспозицию, сопоставимую с таковой у взрослых, и дозирование по весовым категориям. Экспозиция имеет тенденцию снижаться по мере увеличения массы тела, поэтому нельзя исключить более слабый ответ у пациентов с массой тела более 95 кг.

Липэгфилграстим (Lonquex) показан взрослым и детям в возрасте 2 лет и старше:

• Нейтропения во время цитотоксической химиотерапии: сокращение длительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования, за исключением хронического миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность липэгфилграстима оценивали в клинических исследованиях с участием 506 пациентов и 76 здоровых добровольцев. Самые частые нежелательные эффекты — скелетно-мышечная боль и тошнота.

Очень частые (≥1/10): тошнота, скелетно-мышечная боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, гипокалиемия, головная боль, кровохарканье, кожные реакции, боль в грудной клетке.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лейкоцитоз, спленомегалия, реакции гиперчувствительности, нежелательные реакции со стороны лёгких, лёгочное кровотечение, реакции в месте инъекции, повышение активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в крови.

Частота неизвестна: синдром повышенной проницаемости капилляров, аортит.

Синдром повышенной проницаемости капилляров может быть опасным для жизни при задержке лечения; о нём сообщали в основном у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, после применения G-CSF или его производных. Предупреждения охватывают также разрыв селезёнки (о котором сообщали при применении G-CSF), острый респираторный дистресс-синдром, серповидноклеточный криз, гломерулонефрит и серьёзные аллергические реакции.

• Цитотоксическая химиотерапия: быстро делящиеся миелоидные клетки чувствительны к цитотоксической химиотерапии, поэтому липэгфилграстим вводят примерно через 24 часа после неё. Одновременное применение с каким-либо химиотерапевтическим препаратом у пациентов не оценивали.
• 5-Фторурацил и другие антиметаболиты: в моделях на животных совместное применение G-CSF с 5-фторурацилом или другими антиметаболитами усиливало миелосупрессию.
• Химиотерапия с отсроченной миелосупрессией: безопасность и эффективность не оценивали у пациентов, получающих такую химиотерапию, например производные нитрозомочевины.
• Литий: литий также способствует выходу нейтрофилов. Возможное взаимодействие специально не изучали, и нет данных о том, что оно было бы вредным.
• Цитохром P450: данные in vitro указывают на незначительное влияние или его отсутствие на основные ферменты CYP, поэтому липэгфилграстим, вероятно, не влияет на метаболизм с участием цитохрома P450 человека.

Лечение должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт работы в онкологии или гематологии. Раствор вводят подкожно в живот, плечо или бедро. Инструкции по обращению с препаратом перед применением приведены в разделе 6.6 SmPC.

Взрослые

• 6 мг (0,6 мл, один предварительно наполненный шприц или флакон) на каждый цикл химиотерапии, вводят примерно через 24 часа после цитотоксической химиотерапии.

Дети в возрасте 2 лет и старше

Доза зависит от массы тела; её вводят на каждый цикл химиотерапии, также примерно через 24 часа после цитотоксической химиотерапии:

• менее 10 кг: 0,6 мг (0,06 мл)
• от 10 кг до менее 20 кг: 1,5 мг (0,15 мл)
• от 20 кг до менее 30 кг: 2,5 мг (0,25 мл)
• от 30 кг до менее 45 кг: 4,0 мг (0,40 мл)
• 45 кг и более: 6,0 мг (0,60 мл)

Детям с массой тела 45 кг и более можно использовать флакон или предварительно наполненный шприц.

Самостоятельное введение предварительно наполненного шприца

В SmPC указано, что самостоятельное введение Lonquex должны выполнять только пациенты, которые хорошо мотивированы, надлежащим образом обучены и имеют доступ к консультации специалиста. Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. В исследования было включено ограниченное число пожилых пациентов, и они не показали значимых возрастных различий в эффективности или безопасности.
• Почечная и печёночная недостаточность: имеющиеся данные описаны в разделе SmPC, посвящённом фармакокинетике, но рекомендаций по дозе дать нельзя.
• Дети младше 2 лет: безопасность и эффективность не установлены; данных нет.

Прослеживаемость

Lonquex — биологический лекарственный препарат, поэтому торговое название и номер серии каждой введённой дозы следует записывать в медицинской карте пациента.

Высокодозная химиотерапия

Безопасность и эффективность не изучались у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию. Липэгфилграстим нельзя использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии сверх установленных режимов.

Аллергические реакции и иммуногенность

Пациенты с гиперчувствительностью к G-CSF или его производным могут реагировать на липэгфилграстим вследствие перекрёстной реактивности и не должны начинать его применение. Большинство биологических препаратов вызывает образование некоторого количества антител к препарату, которые в ряде случаев могут вызывать нежелательные эффекты или потерю эффективности; пациента, не отвечающего на лечение, следует обследовать дополнительно. Серьёзная аллергическая реакция требует соответствующего лечения и тщательного наблюдения в течение нескольких дней.

Показатели крови

Липэгфилграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, вызванные миелосупрессивной химиотерапией, и сам может вызывать обратимую тромбоцитопению, поэтому число тромбоцитов и гематокрит следует регулярно контролировать. Особая осторожность необходима при химиотерапии, о которой известно, что она вызывает тяжёлую тромбоцитопению. Может развиться лейкоцитоз; повышение числа лейкоцитов соответствует фармакодинамическому действию препарата, и о нежелательных явлениях, напрямую с ним связанных, не сообщалось. Число лейкоцитов следует проверять через регулярные промежутки времени, а лечение необходимо немедленно прекратить, если после ожидаемого надира число превышает 50 × 10⁹/л. Повышенная активность костного мозга может вызывать временные положительные результаты при визуализации костей, что следует учитывать при интерпретации снимков.

Миелоидный лейкоз и миелодиспластические синдромы

G-CSF может способствовать росту миелоидных клеток и некоторых немиелоидных клеток in vitro. Липэгфилграстим не изучали при хроническом миелоидном лейкозе, миелодиспластических синдромах и вторичном остром миелоидном лейкозе, и его не следует применять у таких пациентов; необходимо тщательно отличать бластную трансформацию хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза. В наблюдательном исследовании другой G-CSF, пэгфилграстим, был связан с миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом у пациентов с раком молочной железы и лёгкого, получавших химиотерапию и/или лучевую терапию. Подобная связь для липэгфилграстима не известна, но за пациентами с раком молочной железы или лёгкого следует наблюдать для выявления признаков и симптомов.

Селезёнка

При применении липэгфилграстима сообщалось о преимущественно бессимптомной спленомегалии, а после применения G-CSF — о нечастых случаях разрыва селезёнки, в том числе со смертельным исходом. Размер селезёнки следует контролировать (клинический осмотр, ультразвуковое исследование), а о разрыве селезёнки следует думать у пациентов с болью в левой верхней части живота или в области кончика плеча.

Лёгкие

Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны лёгких, в частности об интерстициальной пневмонии; недавние лёгочные инфильтраты или пневмония в анамнезе могут повышать риск. Кашель, лихорадка и одышка с рентгенологическими лёгочными инфильтратами, ухудшением функции лёгких и растущим числом нейтрофилов могут быть ранними признаками острого респираторного дистресс-синдрома. В этом случае липэгфилграстим следует отменить по усмотрению врача и назначить соответствующее лечение.

Синдром повышенной проницаемости капилляров и аортит

При применении G-CSF сообщалось о синдроме повышенной проницаемости капилляров (снижение артериального давления, гипоальбуминемия, отёки и гемоконцентрация). Пациентам, у которых появились симптомы, необходимы тщательное наблюдение и стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию. После применения G-CSF у здоровых лиц и онкологических пациентов сообщалось об аортите с лихорадкой, болью в животе, недомоганием, болью в спине и повышением воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок и число лейкоцитов; его обычно диагностировали с помощью компьютерной томографии, и он, как правило, проходил после отмены G-CSF.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточный криз связывали с применением G-CSF у пациентов с серповидноклеточной анемией. Необходима осторожность: следует контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая внимание на увеличение селезёнки и вазоокклюзионный криз.

Гипокалиемия

У пациентов с повышенным риском гипокалиемии из-за заболевания или сопутствующей терапии уровень калия в сыворотке следует тщательно контролировать и при необходимости восполнять.

Гломерулонефрит

О гломерулонефрите сообщалось при применении филграстима, ленограстима и пэгфилграстима; он, как правило, проходил после снижения дозы или отмены. Рекомендуется контроль анализа мочи.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данные очень ограничены (менее 300 исходов беременности), а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения Lonquex во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли липэгфилграстим или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. На время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
• Фертильность: данных у человека нет; исследования на животных с G-CSF и его производными не указывают на вредное влияние на фертильность.

Сорбитол и натрий

Каждый предварительно наполненный шприц или флакон содержит 30 мг сорбитола. Следует учитывать аддитивный эффект других одновременно принимаемых продуктов, содержащих сорбитол (или фруктозу), и сорбитола (или фруктозы) в пище. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Lonquex не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Предварительно наполненный шприц или флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Lonquex можно один раз извлечь из холодильника и хранить при температуре ниже 25 °C в течение периода до 7 дней; после извлечения его необходимо использовать в течение этого периода или утилизировать. Поскольку это препарат, требующий хранения в холодильнике, его следует транспортировать и хранить с соблюдением непрерывной холодовой цепи. Предварительно наполненные шприцы (стекло типа I с фиксированной иглой) выпускаются в упаковках по 1 или 4 шт. с защитным устройством либо по 1 шт. без него; флаконы — в упаковках по 1 или 6 шт. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года. После извлечения из холодильника для хранения при температуре ниже 25 °C использовать в течение 7 дней.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт работы в онкологии или гематологии. SmPC допускает самостоятельное введение предварительно наполненного шприца хорошо мотивированными, надлежащим образом обученными пациентами, имеющими доступ к консультации специалиста, после первой инъекции под непосредственным наблюдением врача. Lonquex поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.