Ліпегфілграстим

Ліпегфілграстим — ковалентний кон’югат філграстиму, неглікозильованого рекомбінантного метіоніл-G-CSF людини, отриманого в клітинах Escherichia coli, з однією молекулою метоксиполіетиленгліколю (ПЕГ), приєднаною через вуглеводний лінкер із гліцину, N-ацетилнейрамінової кислоти та N-ацетилгалактозаміну. Його середня молекулярна маса становить близько 39 кДа, з яких на білкову частину припадає приблизно 48 %. Це форма філграстиму з тривалою дією, оскільки його нирковий кліренс знижений. У SmPC зазначено, що його активність не слід порівнювати з активністю іншого пегільованого чи непегільованого білка того самого класу.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: ліпегфілграстим зв’язується з людським рецептором G-CSF, як і філграстим. Людський G-CSF — глікопротеїн, що регулює утворення функціональних нейтрофілів у кістковому мозку та їх вихід у кров.
• Утворення нейтрофілів: він стимулює проліферацію гемопоетичних клітин-попередників, їх диференціацію в зрілі клітини та вихід у периферичну кров. Ефект охоплює нейтрофільну лінію та поширюється на інші однолінійні й багатолінійні клітини-попередники, а також на плюрипотентні гемопоетичні стовбурові клітини.
• Фармакодинамічний ефект: кількість нейтрофілів помітно зростає протягом 24 годин, з невеликим збільшенням кількості моноцитів і/або лімфоцитів. G-CSF також підвищує антибактеріальну активність нейтрофілів, зокрема фагоцитоз.
• Тривала дія: приєднання ПЕГ знижує кліренс, тому достатньо однієї дози на цикл хіміотерапії.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової підшкірної дози 6 мг у здорових добровольців максимальна концентрація в крові досягалася через 30–36 годин (медіана). Біодоступність (максимальна концентрація та площа під кривою) була нижчою після ін’єкції в стегно, ніж у живіт або плече, причому відмінності були більшими в чоловіків, ніж у жінок; фармакодинамічні ефекти були подібними незалежно від місця ін’єкції та статі. У пацієнтів, які отримували хіміотерапію, середні максимальні концентрації в першому циклі становили 227 і 262 нг/мл (рак молочної залози, доксорубіцин і доцетаксел; медіана часу до максимуму 44 і 48 годин) та 317 нг/мл (недрібноклітинний рак легені, цисплатин і етопозид; медіана 24 години). У четвертому циклі максимуми були нижчими (77 і 111 нг/мл; 149 нг/мл) і настигали раніше (медіана 8 годин).
• Розподіл: за даними DrugBank, об’єм розподілу залежить від маси тіла й становить близько 70 мл/кг, що вказує на незначний розподіл за межі судинної та лімфатичної систем.
• Метаболізм: розщеплюється протеолітичними ферментами. Нелінійний шлях — захоплення нейтрофілами з подальшим розщепленням усередині клітини; лінійний шлях — позаклітинне розщеплення еластазою нейтрофілів та іншими протеазами плазми. Дані in vitro свідчать про незначний вплив або його відсутність на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4/5, тому вплив на метаболізм за участю цитохрому P450 малоймовірний.
• Виведення: переважно кліренс, опосередкований нейтрофілами, який насичується при вищих дозах. Завдяки цьому механізму саморегуляції концентрація в сироватці повільно знижується під час спричиненого хіміотерапією надира нейтрофілів і швидко — після відновлення нейтрофілів. Середній термінальний період напіввиведення становив близько 32–62 години в здорових добровольців і близько 28–42 години в пацієнтів.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок чи печінки, як очікується, не змінює фармакокінетику. У пацієнтів віком 65–74 роки експозиція була подібною до такої в молодших пацієнтів; даних щодо осіб віком 75 років і старше немає. У дітей, які отримували 100 мкг/кг (максимум 6 мг), середні геометричні максимальні концентрації становили 243, 255 і 224 нг/мл у групах віком від 2 років до менш як 6 років, від 6 років до менш як 12 років і від 12 років до менш як 18 років; моделювання підтверджує експозицію, зіставну з такою в дорослих, і дозування за масовими категоріями. Експозиція має тенденцію знижуватися зі збільшенням маси тіла, тому не можна виключити слабшу відповідь у пацієнтів із масою тіла понад 95 кг.

Ліпегфілграстим (Lonquex) показаний дорослим і дітям віком від 2 років:

• Нейтропенія під час цитотоксичної хіміотерапії: скорочення тривалості нейтропенії та зниження частоти фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісного новоутворення, за винятком хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку ліпегфілграстиму оцінювали в клінічних дослідженнях за участю 506 пацієнтів і 76 здорових добровольців. Найчастіші небажані ефекти — скелетно-м’язовий біль і нудота.

Дуже часті (≥1/10): нудота, скелетно-м’язовий біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, гіпокаліємія, головний біль, кровохаркання, шкірні реакції, біль у грудній клітці.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лейкоцитоз, спленомегалія, реакції гіперчутливості, небажані реакції з боку легень, легенева кровотеча, реакції в місці ін’єкції, підвищення активності лужної фосфатази та лактатдегідрогенази в крові.

Частота невідома: синдром підвищеної проникності капілярів, аортит.

Синдром підвищеної проникності капілярів може становити загрозу для життя в разі затримки лікування; про нього повідомлялося переважно в онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, після застосування G-CSF або його похідних. Застереження охоплюють також розрив селезінки (про який повідомлялося при застосуванні G-CSF), гострий респіраторний дистрес-синдром, серпоподібноклітинний криз, гломерулонефрит і серйозні алергічні реакції.

• Цитотоксична хіміотерапія: мієлоїдні клітини, що швидко діляться, чутливі до цитотоксичної хіміотерапії, тому ліпегфілграстим вводять приблизно через 24 години після неї. Одночасне застосування з будь-яким хіміотерапевтичним препаратом у пацієнтів не оцінювали.
• 5-Фторурацил та інші антиметаболіти: у моделях на тваринах спільне застосування G-CSF із 5-фторурацилом або іншими антиметаболітами посилювало мієлосупресію.
• Хіміотерапія з відстроченою мієлосупресією: безпеку та ефективність не оцінювали в пацієнтів, які отримують таку хіміотерапію, наприклад похідні нітрозосечовини.
• Літій: літій також сприяє виходу нейтрофілів. Можливу взаємодію спеціально не вивчали, і немає даних про те, що вона була б шкідливою.
• Цитохром P450: дані in vitro вказують на незначний вплив або його відсутність на основні ферменти CYP, тому ліпегфілграстим, імовірно, не впливає на метаболізм за участю цитохрому P450 людини.

Лікування мають розпочинати та контролювати лікарі, які мають досвід в онкології або гематології. Розчин вводять підшкірно в живіт, плече або стегно. Інструкції щодо поводження з препаратом перед застосуванням наведено в розділі 6.6 SmPC.

Дорослі

• 6 мг (0,6 мл, один попередньо наповнений шприц або флакон) на кожен цикл хіміотерапії, вводять приблизно через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії.

Діти віком від 2 років

Доза залежить від маси тіла; її вводять на кожен цикл хіміотерапії, також приблизно через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії:

• менше 10 кг: 0,6 мг (0,06 мл)
• від 10 кг до менше 20 кг: 1,5 мг (0,15 мл)
• від 20 кг до менше 30 кг: 2,5 мг (0,25 мл)
• від 30 кг до менше 45 кг: 4,0 мг (0,40 мл)
• 45 кг і більше: 6,0 мг (0,60 мл)

Дітям з масою тіла 45 кг і більше можна використовувати флакон або попередньо наповнений шприц.

Самостійне введення попередньо наповненого шприца

У SmPC зазначено, що самостійне введення Lonquex повинні виконувати лише пацієнти, які добре вмотивовані, належним чином навчені та мають доступ до консультації фахівця. Першу ін’єкцію слід виконувати під безпосереднім наглядом лікаря.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: коригування дози не потрібне. У дослідження було включено обмежену кількість пацієнтів літнього віку, і вони не показали значущих вікових відмінностей в ефективності чи безпеці.
• Ниркова та печінкова недостатність: наявні дані описано в розділі SmPC, присвяченому фармакокінетиці, але рекомендацій щодо дози дати не можна.
• Діти віком до 2 років: безпеку та ефективність не встановлено; даних немає.

Простежуваність

Lonquex — біологічний лікарський засіб, тому торгову назву та номер серії кожної введеної дози слід записувати в медичній карті пацієнта.

Високодозова хіміотерапія

Безпеку та ефективність не вивчали в пацієнтів, які отримують високодозову хіміотерапію. Ліпегфілграстим не можна використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії понад установлені режими.

Алергічні реакції та імуногенність

Пацієнти з гіперчутливістю до G-CSF або його похідних можуть реагувати на ліпегфілграстим унаслідок перехресної реактивності й не повинні починати його застосування. Більшість біологічних препаратів спричиняє утворення певної кількості антитіл до препарату, які в деяких випадках можуть викликати небажані ефекти або втрату ефективності; пацієнта, який не відповідає на лікування, слід додатково обстежити. Серйозна алергічна реакція потребує відповідного лікування та ретельного спостереження протягом кількох днів.

Показники крові

Ліпегфілграстим не запобігає тромбоцитопенії та анемії, спричиненим мієлосупресивною хіміотерапією, і сам може спричиняти оборотну тромбоцитопенію, тому кількість тромбоцитів і гематокрит слід регулярно контролювати. Особлива обережність потрібна при хіміотерапії, про яку відомо, що вона спричиняє тяжку тромбоцитопенію. Може виникнути лейкоцитоз; підвищення кількості лейкоцитів відповідає фармакодинамічній дії препарату, і про небажані явища, безпосередньо з ним пов’язані, не повідомлялося. Кількість лейкоцитів слід перевіряти через регулярні проміжки часу, а лікування необхідно негайно припинити, якщо після очікуваного надира кількість перевищує 50 × 10⁹/л. Підвищена активність кісткового мозку може спричиняти тимчасові позитивні результати візуалізації кісток, що слід враховувати під час інтерпретації знімків.

Мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичні синдроми

G-CSF може сприяти росту мієлоїдних клітин і деяких немієлоїдних клітин in vitro. Ліпегфілграстим не вивчали при хронічному мієлоїдному лейкозі, мієлодиспластичних синдромах і вторинному гострому мієлоїдному лейкозі, і його не слід застосовувати в таких пацієнтів; необхідно ретельно відрізняти бластну трансформацію хронічного мієлоїдного лейкозу від гострого мієлоїдного лейкозу. В обсерваційному дослідженні інший G-CSF, пегфілграстим, був пов’язаний із мієлодиспластичним синдромом і гострим мієлоїдним лейкозом у пацієнтів із раком молочної залози та легені, які отримували хіміотерапію та/або променеву терапію. Подібний зв’язок для ліпегфілграстиму не відомий, але за пацієнтами з раком молочної залози або легені слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів.

Селезінка

При застосуванні ліпегфілграстиму повідомлялося про переважно безсимптомну спленомегалію, а після застосування G-CSF — про нечасті випадки розриву селезінки, зокрема летальні. Розмір селезінки слід контролювати (клінічний огляд, ультразвукове дослідження), а про розрив селезінки слід думати в пацієнтів із болем у лівій верхній частині живота або в ділянці верхівки плеча.

Легені

Повідомлялося про небажані реакції з боку легень, зокрема про інтерстиціальну пневмонію; нещодавні легеневі інфільтрати або пневмонія в анамнезі можуть підвищувати ризик. Кашель, гарячка та задишка з рентгенологічними легеневими інфільтратами, погіршенням функції легень і зростанням кількості нейтрофілів можуть бути ранніми ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому. У такому разі ліпегфілграстим слід скасувати на розсуд лікаря й призначити відповідне лікування.

Синдром підвищеної проникності капілярів і аортит

При застосуванні G-CSF повідомлялося про синдром підвищеної проникності капілярів (зниження артеріального тиску, гіпоальбумінемія, набряки та гемоконцентрація). Пацієнтам, у яких з’явилися симптоми, потрібні ретельне спостереження та стандартне симптоматичне лікування, яке може включати інтенсивну терапію. Після застосування G-CSF у здорових осіб і онкологічних пацієнтів повідомлялося про аортит із гарячкою, болем у животі, нездужанням, болем у спині та підвищенням запальних маркерів, таких як С-реактивний білок і кількість лейкоцитів; його зазвичай діагностували за допомогою комп’ютерної томографії, і він, як правило, минав після скасування G-CSF.

Серпоподібноклітинна анемія

Серпоподібноклітинний криз пов’язували із застосуванням G-CSF у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією. Потрібна обережність: слід контролювати відповідні клінічні та лабораторні показники, звертаючи увагу на збільшення селезінки та вазооклюзійний криз.

Гіпокаліємія

У пацієнтів із підвищеним ризиком гіпокаліємії через захворювання або супутню терапію рівень калію в сироватці крові слід ретельно контролювати та за потреби поповнювати.

Гломерулонефрит

Про гломерулонефрит повідомлялося при застосуванні філграстиму, ленограстиму та пегфілграстиму; він, як правило, минав після зниження дози або скасування. Рекомендується контроль аналізу сечі.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: дані дуже обмежені (менше 300 результатів вагітності), а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Як застережний захід, бажано уникати застосування Lonquex під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають ліпегфілграстим або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна. На час лікування годування груддю слід припинити.
• Фертильність: даних у людини немає; дослідження на тваринах із G-CSF та його похідними не вказують на шкідливий вплив на фертильність.

Сорбіт і натрій

Кожен попередньо наповнений шприц або флакон містить 30 мг сорбіту. Слід враховувати адитивний ефект інших одночасно застосовуваних продуктів, що містять сорбіт (або фруктозу), і сорбіту (або фруктози) в раціоні. Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Lonquex не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Попередньо наповнений шприц або флакон зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Lonquex можна один раз вийняти з холодильника та зберігати при температурі нижче 25 °C протягом періоду до 7 днів; після виймання його необхідно використати протягом цього періоду або утилізувати. Оскільки це препарат, що зберігається в холодильнику, його слід транспортувати та зберігати з дотриманням безперервного холодового ланцюга. Попередньо наповнені шприци (скло типу I з фіксованою голкою) випускаються в упаковках по 1 або 4 шт. із захисним пристроєм чи по 1 шт. без нього; флакони — в упаковках по 1 або 6 шт. Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки. Після виймання з холодильника для зберігання при температурі нижче 25 °C використати протягом 7 днів.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення); лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід в онкології або гематології. SmPC допускає самостійне введення ін’єкції з попередньо наповненого шприца добре вмотивованими, належним чином навченими пацієнтами, які мають доступ до консультації фахівця, після першої ін’єкції під безпосереднім наглядом лікаря. Lonquex постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом, з доставкою з дотриманням холодового ланцюга при 2–8 °C.