Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim es un conjugado covalente de filgrastim, un G-CSF humano metionilado recombinante no glucosilado producido en células de Escherichia coli, con una única molécula de metoxipolietilenglicol (PEG) unida mediante un conector de carbohidrato formado por glicina, ácido N-acetilneuramínico y N-acetilgalactosamina. Su masa molecular media es de unos 39 kDa, de los cuales la parte proteica representa aproximadamente el 48 %. Es una forma de filgrastim de duración prolongada porque su aclaramiento renal está reducido. La ficha técnica indica que su potencia no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: lipegfilgrastim se une al receptor humano del G-CSF, al igual que filgrastim. El G-CSF humano es la glucoproteína que regula la producción de neutrófilos funcionales en la médula ósea y su liberación a la sangre.
• Producción de neutrófilos: estimula la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas, su diferenciación en células maduras y su liberación a la sangre periférica. El efecto incluye la línea de los neutrófilos y se extiende a otros progenitores de un solo linaje y de múltiples linajes y a las células madre hematopoyéticas pluripotentes.
• Efecto farmacodinámico: el recuento de neutrófilos aumenta de forma marcada en 24 horas, con aumentos menores de monocitos y/o linfocitos. El G-CSF también incrementa la actividad antibacteriana de los neutrófilos, incluida la fagocitosis.
• Acción prolongada: la unión del PEG reduce el aclaramiento, por lo que basta una única dosis por ciclo de quimioterapia.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis subcutánea única de 6 mg en voluntarios sanos, la concentración máxima en sangre se alcanzó tras una mediana de 30–36 horas. La biodisponibilidad (concentración máxima y área bajo la curva) fue menor tras la inyección en el muslo que en el abdomen o en la parte superior del brazo, con diferencias mayores en los hombres que en las mujeres; los efectos farmacodinámicos fueron similares con independencia del lugar de inyección y del sexo. En pacientes en tratamiento con quimioterapia, las concentraciones máximas medias en el primer ciclo fueron de 227 y 262 ng/ml (cáncer de mama, doxorrubicina y docetaxel; mediana del tiempo hasta el máximo de 44 y 48 horas) y de 317 ng/ml (cáncer de pulmón no microcítico, cisplatino y etopósido; mediana de 24 horas). En el cuarto ciclo los máximos fueron menores (77 y 111 ng/ml; 149 ng/ml) y se alcanzaron antes (mediana de 8 horas).
• Distribución: DrugBank indica un volumen de distribución dependiente del peso de unos 70 ml/kg, lo que indica una escasa distribución más allá del sistema vascular y linfático.
• Metabolismo: se degrada por enzimas proteolíticas. La vía no lineal es la captación por los neutrófilos seguida de la degradación dentro de la célula; la vía lineal es la degradación extracelular por la elastasa de los neutrófilos y otras proteasas plasmáticas. Los datos in vitro muestran un efecto escaso o nulo sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5, por lo que es improbable un efecto sobre el metabolismo del citocromo P450.
• Eliminación: principalmente aclaramiento mediado por los neutrófilos, que se satura con dosis más altas. Debido a este mecanismo autorregulador, la concentración sérica disminuye lentamente durante el nadir de neutrófilos inducido por la quimioterapia y con rapidez cuando los neutrófilos se recuperan. La semivida terminal media fue de unas 32–62 horas en voluntarios sanos y de unas 28–42 horas en pacientes.
• Poblaciones especiales: no se espera que la insuficiencia renal o hepática modifique la farmacocinética. Los pacientes de 65–74 años tuvieron una exposición similar a la de los pacientes más jóvenes; no hay datos en los de 75 años o más. En niños que recibieron 100 µg/kg (máximo 6 mg), las concentraciones máximas medias geométricas fueron de 243, 255 y 224 ng/ml en los grupos de 2 a menos de 6, de 6 a menos de 12 y de 12 a menos de 18 años; los modelos respaldan exposiciones comparables a las de los adultos y la dosificación por intervalos de peso. La exposición tiende a disminuir al aumentar el peso corporal, por lo que no puede descartarse una menor respuesta en pacientes de más de 95 kg.

Lipegfilgrastim (Lonquex) está indicado en adultos y en niños de 2 años o más:

• Neutropenia durante la quimioterapia citotóxica: reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica por una neoplasia maligna, con excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

La seguridad de lipegfilgrastim se evaluó en estudios clínicos que incluyeron a 506 pacientes y 76 voluntarios sanos. Los efectos no deseados más frecuentes son el dolor musculoesquelético y las náuseas.

Muy frecuentes (≥1/10): náuseas, dolor musculoesquelético.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, hipopotasemia, cefalea, hemoptisis, reacciones cutáneas, dolor torácico.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucocitosis, esplenomegalia, reacciones de hipersensibilidad, reacciones adversas pulmonares, hemorragia pulmonar, reacciones en el lugar de inyección, aumento de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa en sangre.

Frecuencia no conocida: síndrome de fuga capilar, aortitis.

El síndrome de fuga capilar puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento; se ha notificado sobre todo en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia tras el G-CSF o sus derivados. Las advertencias incluyen además la rotura esplénica (notificada con los G-CSF), el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la crisis drepanocítica, la glomerulonefritis y las reacciones alérgicas graves.

• Quimioterapia citotóxica: las células mieloides en rápida división son sensibles a la quimioterapia citotóxica, por lo que lipegfilgrastim se administra unas 24 horas después de esta. No se ha evaluado en pacientes el uso concomitante con ningún medicamento quimioterápico.
• 5-Fluorouracilo y otros antimetabolitos: en modelos animales, la administración de G-CSF junto con 5-fluorouracilo u otros antimetabolitos potenció la mielosupresión.
• Quimioterapia con mielosupresión tardía: no se han evaluado la seguridad ni la eficacia en pacientes que reciben este tipo de quimioterapia, por ejemplo las nitrosoureas.
• Litio: el litio también favorece la liberación de neutrófilos. No se ha investigado específicamente una posible interacción y no hay pruebas de que fuera perjudicial.
• Citocromo P450: los datos in vitro indican un efecto escaso o nulo sobre las principales enzimas CYP, por lo que es poco probable que lipegfilgrastim afecte al metabolismo a través del citocromo P450 humano.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en oncología o hematología. La solución se inyecta por vía subcutánea en el abdomen, la parte superior del brazo o el muslo. Las instrucciones para la manipulación del medicamento antes de su uso figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Adultos

• 6 mg (0,6 ml, una jeringa precargada o un vial) por cada ciclo de quimioterapia, administrados aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica.

Niños de 2 años o más

La dosis depende del peso corporal, por cada ciclo de quimioterapia, administrada también aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica:

• menos de 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• de 10 kg a menos de 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• de 20 kg a menos de 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• de 30 kg a menos de 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg o más: 6,0 mg (0,60 ml)

En los niños que pesan 45 kg o más, puede utilizarse el vial o la jeringa precargada.

Autoadministración de la jeringa precargada

La ficha técnica indica que la autoadministración de Lonquex solo debe ser realizada por pacientes bien motivados, adecuadamente formados y con acceso a asesoramiento experto. La primera inyección debe realizarse bajo supervisión médica directa.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis. Los estudios incluyeron un número limitado de pacientes de edad avanzada y no mostraron diferencias relevantes relacionadas con la edad en la eficacia o la seguridad.
• Insuficiencia renal y hepática: los datos disponibles se describen en la sección de farmacocinética de la ficha técnica, pero no puede hacerse ninguna recomendación sobre la dosis.
• Niños menores de 2 años: no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no hay datos disponibles.

Trazabilidad

Lonquex es un medicamento biológico, por lo que el nombre comercial y el número de lote de cada dosis administrada deben registrarse en la historia clínica del paciente.

Quimioterapia a dosis altas

No se han investigado la seguridad ni la eficacia en pacientes que reciben quimioterapia a dosis altas. Lipegfilgrastim no debe utilizarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de las pautas establecidas.

Reacciones alérgicas e inmunogenicidad

Los pacientes con hipersensibilidad al G-CSF o a sus derivados pueden reaccionar a lipegfilgrastim por reactividad cruzada y no deben iniciarlo. La mayoría de los medicamentos biológicos provocan cierta formación de anticuerpos antifármaco, que en algunos casos pueden causar efectos no deseados o pérdida de eficacia; un paciente que no responda debe ser evaluado más a fondo. Una reacción alérgica grave requiere un tratamiento adecuado y un seguimiento estrecho durante varios días.

Recuentos sanguíneos

Lipegfilgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia causadas por la quimioterapia mielosupresora y puede causar por sí mismo una trombocitopenia reversible, por lo que deben vigilarse con regularidad el recuento de plaquetas y el hematocrito. Se requiere especial cuidado con las quimioterapias que se sabe que causan trombocitopenia grave. Puede producirse leucocitosis; el aumento de leucocitos es coherente con el efecto farmacodinámico del medicamento y no se han notificado acontecimientos adversos directamente atribuibles a él. El recuento de leucocitos debe comprobarse a intervalos regulares y el tratamiento debe interrumpirse de inmediato si el recuento supera 50 × 10⁹/l después del nadir esperado. El aumento de la actividad de la médula ósea puede causar hallazgos positivos transitorios en las pruebas de imagen ósea, algo que debe tenerse presente al interpretar las exploraciones.

Leucemia mieloide y síndromes mielodisplásicos

El G-CSF puede favorecer el crecimiento de células mieloides y de algunas células no mieloides in vitro. Lipegfilgrastim no se ha investigado en la leucemia mieloide crónica, los síndromes mielodisplásicos ni la leucemia mieloide aguda secundaria y no debe utilizarse en estos pacientes; debe tenerse cuidado para distinguir la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda. Un estudio observacional relacionó otro G-CSF, pegfilgrastim, con el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda en pacientes con cáncer de mama y de pulmón que recibían quimioterapia y/o radioterapia. No se conoce una relación similar para lipegfilgrastim, pero los pacientes con cáncer de mama o de pulmón deben vigilarse para detectar signos y síntomas.

Bazo

Se ha notificado esplenomegalia, en su mayor parte asintomática, con lipegfilgrastim, y casos poco frecuentes de rotura esplénica, algunos mortales, tras la administración de G-CSF. Debe vigilarse el tamaño del bazo (exploración clínica, ecografía) y considerarse la rotura esplénica en pacientes con dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en la punta del hombro.

Pulmones

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, en particular neumonía intersticial; unos antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden aumentar el riesgo. La tos, la fiebre y la disnea con infiltrados pulmonares radiológicos, empeoramiento de la función pulmonar y aumento del recuento de neutrófilos pueden ser signos precoces de síndrome de dificultad respiratoria aguda. En ese caso debe suspenderse lipegfilgrastim a criterio del médico y administrarse el tratamiento adecuado.

Síndrome de fuga capilar y aortitis

Se ha notificado síndrome de fuga capilar (hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración) con los G-CSF. Los pacientes que presenten síntomas necesitan una vigilancia estrecha y el tratamiento sintomático habitual, que puede incluir cuidados intensivos. Se ha notificado aortitis tras el G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer, con fiebre, dolor abdominal, malestar, dolor de espalda y marcadores inflamatorios elevados, como la proteína C reactiva y el recuento de leucocitos; por lo general se diagnosticó mediante tomografía computarizada y habitualmente se resolvió tras suspender el G-CSF.

Anemia drepanocítica

Se han asociado crisis drepanocíticas a los G-CSF en pacientes con anemia drepanocítica. Se requiere precaución: deben vigilarse los parámetros clínicos y analíticos adecuados, prestando atención al aumento del tamaño del bazo y a las crisis vasooclusivas.

Hipopotasemia

En los pacientes con mayor riesgo de hipopotasemia debido a su enfermedad o a la medicación concomitante, debe vigilarse con atención el potasio sérico y reponerse si es necesario.

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis con filgrastim, lenograstim y pegfilgrastim, que por lo general se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se recomienda vigilar el análisis de orina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son muy limitados (menos de 300 resultados de embarazo) y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar Lonquex durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si lipegfilgrastim o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los estudios en animales con G-CSF y derivados no indican efectos perjudiciales sobre la fertilidad.

Sorbitol y sodio

Cada jeringa precargada o vial contiene 30 mg de sorbitol. Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros productos que contengan sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta. El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La influencia de Lonquex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la jeringa precargada o el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Lonquex puede sacarse de la nevera y conservarse por debajo de 25 °C durante un único periodo de hasta 7 días; una vez retirado, debe utilizarse dentro de ese periodo o desecharse. Al ser un producto refrigerado, debe transportarse y conservarse en una cadena de frío ininterrumpida. Las jeringas precargadas (vidrio de tipo I con aguja fija) se presentan en envases de 1 o 4 con dispositivo de seguridad, o de 1 sin él; los viales, en envases de 1 o 6. Es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

3 años. Una vez sacado de la nevera para su conservación por debajo de 25 °C, debe utilizarse en un plazo de 7 días.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización); el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en oncología o hematología. La ficha técnica permite la autoinyección de la jeringa precargada por pacientes bien motivados y adecuadamente formados, con acceso a asesoramiento experto, tras una primera inyección bajo supervisión médica directa. Lonquex se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.