Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat aus Filgrastim, einem nicht glykosylierten rekombinanten methionylierten humanen G-CSF, das in Escherichia-coli-Zellen hergestellt wird, mit einem einzelnen Methoxy-Polyethylenglycol-(PEG)-Molekül, das über einen Kohlenhydrat-Linker aus Glycin, N-Acetylneuraminsäure und N-Acetylgalactosamin gebunden ist. Seine durchschnittliche Molekülmasse beträgt etwa 39 kDa, wovon der Proteinanteil etwa 48 % ausmacht. Es ist eine Form von Filgrastim mit verlängerter Wirkdauer, weil seine renale Clearance vermindert ist. Die Fachinformation weist darauf hin, dass seine Wirkstärke nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten Proteins derselben Klasse verglichen werden sollte.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Lipegfilgrastim bindet an den humanen G-CSF-Rezeptor, wie es auch Filgrastim tut. Humaner G-CSF ist das Glykoprotein, das die Bildung funktionsfähiger Neutrophiler im Knochenmark und ihre Freisetzung ins Blut reguliert.
• Bildung von Neutrophilen: Es stimuliert die Proliferation hämatopoetischer Vorläuferzellen, ihre Differenzierung zu reifen Zellen und ihre Freisetzung ins periphere Blut. Die Wirkung schließt die neutrophile Zelllinie ein und erstreckt sich auf andere unilineäre und multilineäre Vorläuferzellen sowie auf pluripotente hämatopoetische Stammzellen.
• Pharmakodynamische Wirkung: Die Neutrophilenzahl steigt innerhalb von 24 Stunden deutlich an, mit geringen Anstiegen der Monozyten und/oder Lymphozyten. G-CSF erhöht außerdem die antibakterielle Aktivität der Neutrophilen, einschließlich der Phagozytose.
• Lange Wirkdauer: Die Bindung von PEG senkt die Clearance, sodass eine einzelne Dosis pro Chemotherapiezyklus ausreicht.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer subkutanen Einzeldosis von 6 mg bei gesunden Probanden wurde die maximale Blutkonzentration nach einer medianen Zeit von 30–36 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit (maximale Konzentration und Fläche unter der Kurve) war nach Injektion in den Oberschenkel geringer als nach Injektion in das Abdomen oder den Oberarm, mit größeren Unterschieden bei Männern als bei Frauen; die pharmakodynamischen Wirkungen waren unabhängig von Injektionsort und Geschlecht ähnlich. Bei Patienten unter Chemotherapie betrugen die mittleren maximalen Konzentrationen im ersten Zyklus 227 und 262 ng/ml (Brustkrebs, Doxorubicin und Docetaxel; mediane Zeit bis zum Maximum 44 und 48 Stunden) und 317 ng/ml (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Cisplatin und Etoposid; Median 24 Stunden). Im vierten Zyklus waren die Maxima niedriger (77 und 111 ng/ml; 149 ng/ml) und traten früher auf (Median 8 Stunden).
• Verteilung: DrugBank gibt ein gewichtsabhängiges Verteilungsvolumen von etwa 70 ml/kg an, was auf eine geringe Verteilung über das Gefäß- und Lymphsystem hinaus hinweist.
• Metabolismus: Es wird durch proteolytische Enzyme abgebaut. Der nichtlineare Weg ist die Aufnahme durch Neutrophile mit anschließendem Abbau in der Zelle; der lineare Weg ist der extrazelluläre Abbau durch Neutrophilen-Elastase und andere Plasmaproteasen. In-vitro-Daten zeigen keine oder nur geringe Auswirkungen auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5, sodass eine Auswirkung auf den Metabolismus über Cytochrom P450 unwahrscheinlich ist.
• Elimination: Überwiegend neutrophilenvermittelte Clearance, die bei höheren Dosen gesättigt wird. Aufgrund dieses selbstregulierenden Mechanismus sinkt die Serumkonzentration während des chemotherapiebedingten Neutrophilen-Nadirs langsam und nach der Erholung der Neutrophilen rasch. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug bei gesunden Probanden etwa 32–62 Stunden und bei Patienten etwa 28–42 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Von einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung wird keine Änderung der Pharmakokinetik erwartet. Patienten im Alter von 65–74 Jahren hatten eine ähnliche Exposition wie jüngere Patienten; für Patienten ab 75 Jahren liegen keine Daten vor. Bei Kindern, die 100 µg/kg (maximal 6 mg) erhielten, betrugen die geometrischen Mittelwerte der Spitzenkonzentrationen 243, 255 und 224 ng/ml in den Altersgruppen von 2 bis unter 6, von 6 bis unter 12 und von 12 bis unter 18 Jahren; Modellierungen stützen eine Exposition, die mit der bei Erwachsenen vergleichbar ist, und die Dosierung nach Gewichtsklassen. Die Exposition nimmt mit steigendem Körpergewicht tendenziell ab, sodass ein geringeres Ansprechen bei Patienten über 95 kg nicht ausgeschlossen werden kann.

Lipegfilgrastim (Lonquex) ist angezeigt bei Erwachsenen und bei Kindern ab 2 Jahren:

• Neutropenie während zytotoxischer Chemotherapie: Verkürzung der Dauer von Neutropenien und Verminderung der Häufigkeit febriler Neutropenien bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, ausgenommen chronische myeloische Leukämie und myelodysplastische Syndrome.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheit von Lipegfilgrastim wurde in klinischen Studien mit 506 Patienten und 76 gesunden Probanden untersucht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind muskuloskelettale Schmerzen und Übelkeit.

Sehr häufig (≥1/10): Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Hämoptyse, Hautreaktionen, Brustschmerzen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leukozytose, Splenomegalie, Überempfindlichkeitsreaktionen, pulmonale Nebenwirkungen, Lungenblutung, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte alkalische Phosphatase und Laktatdehydrogenase im Blut.

Nicht bekannt: Kapillarlecksyndrom, Aortitis.

Das Kapillarlecksyndrom kann lebensbedrohlich sein, wenn die Behandlung verzögert wird; es wurde überwiegend bei Krebspatienten unter Chemotherapie nach G-CSF oder dessen Derivaten berichtet. Die Warnhinweise betreffen außerdem Milzruptur (berichtet bei G-CSF), akutes Atemnotsyndrom, Sichelzellkrise, Glomerulonephritis und schwere allergische Reaktionen.

• Zytotoxische Chemotherapie: Sich schnell teilende myeloische Zellen reagieren empfindlich auf zytotoxische Chemotherapie, daher wird Lipegfilgrastim etwa 24 Stunden danach gegeben. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht.
• 5-Fluorouracil und andere Antimetabolite: In Tiermodellen verstärkte die gleichzeitige Gabe von G-CSF mit 5-Fluorouracil oder anderen Antimetaboliten die Myelosuppression.
• Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression: Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten, die eine solche Chemotherapie erhalten, nicht untersucht, zum Beispiel Nitrosoharnstoffe.
• Lithium: Lithium fördert ebenfalls die Freisetzung von Neutrophilen. Eine mögliche Wechselwirkung wurde nicht gezielt untersucht, und es gibt keine Hinweise darauf, dass sie schädlich wäre.
• Cytochrom P450: In-vitro-Daten weisen auf keine oder nur geringe Auswirkungen auf die wichtigsten CYP-Enzyme hin, sodass Lipegfilgrastim den Metabolismus über das humane Cytochrom P450 voraussichtlich nicht beeinflusst.

Die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie oder Hämatologie eingeleitet und überwacht werden. Die Lösung wird subkutan in das Abdomen, den Oberarm oder den Oberschenkel injiziert. Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung stehen in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Erwachsene

• 6 mg (0,6 ml, eine Fertigspritze oder Durchstechflasche) für jeden Chemotherapiezyklus, gegeben etwa 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie.

Kinder ab 2 Jahren

Die Dosis hängt vom Körpergewicht ab, für jeden Chemotherapiezyklus, ebenfalls etwa 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie gegeben:

• unter 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• 10 kg bis unter 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• 20 kg bis unter 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• 30 kg bis unter 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg oder mehr: 6,0 mg (0,60 ml)

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr kann die Durchstechflasche oder die Fertigspritze verwendet werden.

Selbstanwendung der Fertigspritze

Die Fachinformation besagt, dass die Selbstanwendung von Lonquex nur von Patienten durchgeführt werden sollte, die gut motiviert und angemessen geschult sind und Zugang zu fachlicher Beratung haben. Die erste Injektion sollte unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Studien schlossen eine begrenzte Zahl älterer Patienten ein und zeigten keinen relevanten altersbedingten Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Die verfügbaren Daten sind im Abschnitt zur Pharmakokinetik der Fachinformation beschrieben, aber eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden.
• Kinder unter 2 Jahren: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Lonquex ist ein biologisches Arzneimittel, daher sollten der Handelsname und die Chargenbezeichnung jeder verabreichten Dosis in der Patientenakte dokumentiert werden.

Hochdosis-Chemotherapie

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie erhalten, nicht untersucht. Lipegfilgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosis der zytotoxischen Chemotherapie über etablierte Schemata hinaus zu erhöhen.

Allergische Reaktionen und Immunogenität

Patienten, die gegen G-CSF oder dessen Derivate überempfindlich sind, können aufgrund von Kreuzreaktivität auf Lipegfilgrastim reagieren und sollten die Behandlung nicht beginnen. Die meisten biologischen Arzneimittel rufen eine gewisse Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff hervor, die in einigen Fällen unerwünschte Wirkungen oder einen Wirksamkeitsverlust verursachen können; ein Patient, der nicht anspricht, sollte weiter untersucht werden. Eine schwere allergische Reaktion erfordert eine angemessene Behandlung und eine engmaschige Nachbeobachtung über mehrere Tage.

Blutbild

Lipegfilgrastim verhindert nicht die durch myelosuppressive Chemotherapie verursachte Thrombozytopenie und Anämie und kann selbst eine reversible Thrombozytopenie verursachen, daher sollten Thrombozytenzahl und Hämatokrit regelmäßig kontrolliert werden. Besondere Vorsicht ist bei Chemotherapien geboten, die bekanntermaßen eine schwere Thrombozytopenie verursachen. Es kann zu einer Leukozytose kommen; ein Anstieg der weißen Blutkörperchen steht im Einklang mit der pharmakodynamischen Wirkung des Arzneimittels, und es wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet, die direkt darauf zurückzuführen sind. Die Leukozytenzahl sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert und die Behandlung sofort abgebrochen werden, wenn die Zahl nach dem erwarteten Nadir 50 × 10⁹/l übersteigt. Eine erhöhte Knochenmarkaktivität kann vorübergehend positive Befunde bei der Knochenbildgebung verursachen, die bei der Auswertung von Aufnahmen berücksichtigt werden sollten.

Myeloische Leukämie und myelodysplastische Syndrome

G-CSF kann in vitro das Wachstum myeloischer Zellen und einiger nicht myeloischer Zellen fördern. Lipegfilgrastim wurde bei chronischer myeloischer Leukämie, myelodysplastischen Syndromen oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden; es ist darauf zu achten, die Blastentransformation der chronischen myeloischen Leukämie von der akuten myeloischen Leukämie zu unterscheiden. Eine Beobachtungsstudie brachte ein anderes G-CSF, Pegfilgrastim, bei Brust- und Lungenkrebspatienten, die Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhielten, mit dem myelodysplastischen Syndrom und der akuten myeloischen Leukämie in Verbindung. Ein ähnlicher Zusammenhang ist für Lipegfilgrastim nicht bekannt, aber Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Milz

Unter Lipegfilgrastim wurde über meist asymptomatische Splenomegalie berichtet, und nach G-CSF über gelegentliche Fälle von Milzruptur, auch mit tödlichem Verlauf. Die Milzgröße sollte überwacht werden (klinische Untersuchung, Ultraschall), und bei Patienten mit Schmerzen im linken Oberbauch oder an der Schulterspitze sollte an eine Milzruptur gedacht werden.

Lunge

Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere interstitielle Pneumonie; eine kürzlich zurückliegende Vorgeschichte mit Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann das Risiko erhöhen. Husten, Fieber und Atemnot mit radiologisch nachweisbaren Lungeninfiltraten, verschlechterter Lungenfunktion und steigender Neutrophilenzahl können frühe Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms sein. Lipegfilgrastim sollte dann nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine geeignete Behandlung gegeben werden.

Kapillarlecksyndrom und Aortitis

Unter G-CSF wurde über ein Kapillarlecksyndrom (Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration) berichtet. Patienten, die Symptome entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die eine intensivmedizinische Behandlung einschließen kann. Aortitis wurde nach G-CSF bei gesunden Personen und bei Krebspatienten berichtet, mit Fieber, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhten Entzündungsmarkern wie C-reaktivem Protein und Leukozytenzahl; sie wurde meist per CT-Untersuchung diagnostiziert und klang in der Regel nach Absetzen des G-CSF ab.

Sichelzellanämie

Sichelzellkrisen wurden bei Patienten mit Sichelzellanämie mit G-CSF in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten: Geeignete klinische und Laborparameter sollten überwacht werden, unter besonderer Beachtung einer Milzvergrößerung und einer vasookklusiven Krise.

Hypokaliämie

Bei Patienten mit erhöhtem Hypokaliämie-Risiko aufgrund ihrer Erkrankung oder Begleitmedikation sollte das Serumkalium sorgfältig überwacht und bei Bedarf ersetzt werden.

Glomerulonephritis

Unter Filgrastim, Lenograstim und Pegfilgrastim wurde über Glomerulonephritis berichtet, die in der Regel nach Dosisreduktion oder Absetzen abklang. Eine Überwachung durch Urinuntersuchungen wird empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die Datenlage ist sehr begrenzt (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge), und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Vorsichtshalber sollte eine Anwendung von Lonquex während der Schwangerschaft vermieden werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Lipegfilgrastim oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; Tierstudien mit G-CSF und Derivaten weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität hin.

Sorbitol und Natrium

Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche enthält 30 mg Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol- (oder Fructose-) haltiger Arzneimittel und die Aufnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden. Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, es ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Lonquex hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze oder Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lonquex kann einmalig für einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen aus dem Kühlschrank genommen und unter 25 °C gelagert werden; nach der Entnahme muss es innerhalb dieses Zeitraums angewendet oder entsorgt werden. Als gekühltes Produkt sollte es in einer lückenlosen Kühlkette transportiert und gelagert werden. Fertigspritzen (Glas Typ I mit fest verbundener Nadel) sind in Packungen zu 1 oder 4 mit Sicherheitssystem oder zu 1 ohne erhältlich; Durchstechflaschen in Packungen zu 1 oder 6. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank zur Lagerung unter 25 °C innerhalb von 7 Tagen anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Zulassung); die Behandlung wird von einem Arzt mit Erfahrung in der Onkologie oder Hämatologie eingeleitet und überwacht. Die Fachinformation erlaubt die Selbstinjektion der Fertigspritze durch gut motivierte, angemessen geschulte Patienten mit Zugang zu fachlicher Beratung, nach einer ersten Injektion unter direkter ärztlicher Aufsicht. Lonquex wird auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette bei 2–8 °C.