Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim is een covalent conjugaat van filgrastim, een niet-geglycosyleerd recombinant humaan methionyl-G-CSF dat wordt aangemaakt in Escherichia coli-cellen, met één enkel methoxypolyethyleenglycol-(PEG-)molecuul dat via een koolhydraatlinker van glycine, N-acetylneuraminezuur en N-acetylgalactosamine is gekoppeld. De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 39 kDa, waarvan het eiwitgedeelte circa 48% uitmaakt. Het is een vorm van filgrastim met verlengde werkingsduur doordat de renale klaring is verlaagd. De SmPC vermeldt dat de potentie ervan niet mag worden vergeleken met die van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde klasse.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: lipegfilgrastim bindt aan de humane G-CSF-receptor, net als filgrastim. Humaan G-CSF is het glycoproteïne dat de aanmaak van functionele neutrofielen in het beenmerg en hun afgifte in het bloed reguleert.
• Neutrofielenaanmaak: het stimuleert de proliferatie van hematopoëtische voorlopercellen, hun differentiatie tot rijpe cellen en hun afgifte in het perifere bloed. Het effect omvat de neutrofiele lijn en strekt zich uit tot andere voorlopercellen met één of meerdere lijnen en tot pluripotente hematopoëtische stamcellen.
• Farmacodynamisch effect: het aantal neutrofielen stijgt binnen 24 uur duidelijk, met geringe stijgingen van monocyten en/of lymfocyten. G-CSF verhoogt ook de antibacteriële activiteit van neutrofielen, waaronder fagocytose.
• Lange werkingsduur: het koppelen van PEG verlaagt de klaring, zodat één enkele dosis per chemotherapiecyclus volstaat.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een eenmalige subcutane dosis van 6 mg bij gezonde vrijwilligers werd de piekconcentratie in het bloed bereikt na een mediane tijd van 30–36 uur. De biologische beschikbaarheid (piekconcentratie en oppervlakte onder de curve) was lager na injectie in de dij dan in de buik of de bovenarm, met grotere verschillen bij mannen dan bij vrouwen; de farmacodynamische effecten waren vergelijkbaar, ongeacht de injectieplaats en het geslacht. Bij patiënten die chemotherapie kregen, bedroegen de gemiddelde piekconcentraties in de eerste cyclus 227 en 262 ng/ml (borstkanker, doxorubicine en docetaxel; mediane tijd tot de piek 44 en 48 uur) en 317 ng/ml (niet-kleincellige longkanker, cisplatine en etoposide; mediaan 24 uur). In de vierde cyclus waren de pieken lager (77 en 111 ng/ml; 149 ng/ml) en traden ze eerder op (mediaan 8 uur).
• Distributie: DrugBank geeft een gewichtsafhankelijk distributievolume van ongeveer 70 ml/kg, wat wijst op weinig distributie buiten het vasculaire en lymfatische systeem.
• Metabolisme: wordt afgebroken door proteolytische enzymen. De niet-lineaire route is opname door neutrofielen gevolgd door afbraak in de cel; de lineaire route is extracellulaire afbraak door neutrofielenelastase en andere plasmaproteasen. In-vitrogegevens tonen weinig of geen effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5, dus een effect op het metabolisme via cytochroom P450 is onwaarschijnlijk.
• Eliminatie: voornamelijk door neutrofielen gemedieerde klaring, die bij hogere doses verzadigd raakt. Door dit zelfregulerende mechanisme daalt de serumconcentratie langzaam tijdens de door chemotherapie veroorzaakte nadir van de neutrofielen en snel zodra de neutrofielen herstellen. De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg ongeveer 32–62 uur bij gezonde vrijwilligers en ongeveer 28–42 uur bij patiënten.
• Speciale populaties: van nier- of leverfunctiestoornis wordt niet verwacht dat zij de farmacokinetiek veranderen. Patiënten van 65–74 jaar hadden een vergelijkbare blootstelling als jongere patiënten; er zijn geen gegevens bij personen van 75 jaar of ouder. Bij kinderen die 100 µg/kg (maximaal 6 mg) kregen, waren de geometrisch gemiddelde piekconcentraties 243, 255 en 224 ng/ml in de leeftijdsgroepen van 2 tot jonger dan 6 jaar, van 6 tot jonger dan 12 jaar en van 12 tot jonger dan 18 jaar; modellering ondersteunt een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassenen en de dosering per gewichtsklasse. De blootstelling neemt doorgaans af naarmate het lichaamsgewicht toeneemt, dus een lagere respons bij patiënten van meer dan 95 kg kan niet worden uitgesloten.

Lipegfilgrastim (Lonquex) is geïndiceerd bij volwassenen en bij kinderen vanaf 2 jaar:

• Neutropenie tijdens cytotoxische chemotherapie: vermindering van de duur van neutropenie en van de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld voor een maligniteit, met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid van lipegfilgrastim is geëvalueerd in klinische studies met 506 patiënten en 76 gezonde vrijwilligers. De meest voorkomende ongewenste effecten zijn skeletspierpijn en misselijkheid.

Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid, skeletspierpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hypokaliëmie, hoofdpijn, hemoptoë, huidreacties, pijn op de borst.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leukocytose, splenomegalie, overgevoeligheidsreacties, pulmonale bijwerkingen, longbloeding, reacties op de injectieplaats, verhoogde alkalische fosfatase en lactaatdehydrogenase in het bloed.

Niet bekend: capillairlek-syndroom, aortitis.

Het capillairlek-syndroom kan levensbedreigend zijn als de behandeling wordt uitgesteld; het is vooral gemeld bij kankerpatiënten die chemotherapie kregen, na G-CSF of afgeleiden daarvan. De waarschuwingen betreffen ook miltruptuur (gemeld bij G-CSF’s), acuut respiratoir distress-syndroom, sikkelcelcrisis, glomerulonefritis en ernstige allergische reacties.

• Cytotoxische chemotherapie: snel delende myeloïde cellen zijn gevoelig voor cytotoxische chemotherapie, daarom wordt lipegfilgrastim ongeveer 24 uur daarna gegeven. Gelijktijdig gebruik met een chemotherapeutisch middel is bij patiënten niet geëvalueerd.
• 5-Fluorouracil en andere antimetabolieten: in diermodellen versterkte het gelijktijdig geven van G-CSF met 5-fluorouracil of andere antimetabolieten de myelosuppressie.
• Chemotherapie met vertraagde myelosuppressie: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet geëvalueerd bij patiënten die dergelijke chemotherapie krijgen, bijvoorbeeld nitrosoureumverbindingen.
• Lithium: lithium bevordert eveneens de afgifte van neutrofielen. Een mogelijke interactie is niet specifiek onderzocht en er zijn geen aanwijzingen dat deze schadelijk zou zijn.
• Cytochroom P450: in-vitrogegevens wijzen op weinig of geen effect op de belangrijkste CYP-enzymen, dus lipegfilgrastim zal het metabolisme via humaan cytochroom P450 waarschijnlijk niet beïnvloeden.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de oncologie of hematologie. De oplossing wordt subcutaan geïnjecteerd in de buik, de bovenarm of de dij. Instructies voor het hanteren van het geneesmiddel vóór gebruik staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Volwassenen

• 6 mg (0,6 ml, één voorgevulde spuit of injectieflacon) voor elke chemotherapiecyclus, gegeven ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie.

Kinderen vanaf 2 jaar

De dosis hangt af van het lichaamsgewicht, voor elke chemotherapiecyclus, eveneens ongeveer 24 uur na de cytotoxische chemotherapie gegeven:

• minder dan 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• 10 kg tot minder dan 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• 20 kg tot minder dan 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• 30 kg tot minder dan 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg of meer: 6,0 mg (0,60 ml)

Voor kinderen van 45 kg of meer kan de injectieflacon of de voorgevulde spuit worden gebruikt.

Zelftoediening van de voorgevulde spuit

De SmPC vermeldt dat zelftoediening van Lonquex alleen mag worden uitgevoerd door patiënten die goed gemotiveerd en adequaat opgeleid zijn en toegang hebben tot deskundig advies. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden gegeven.

Speciale populaties

• Ouderen: aanpassing van de dosis is niet nodig. In de studies was slechts een beperkt aantal ouderen opgenomen, en er was geen relevant leeftijdsgebonden verschil in werkzaamheid of veiligheid.
• Nier- en leverfunctiestoornis: de beschikbare gegevens worden beschreven in de rubriek farmacokinetiek van de SmPC, maar er kan geen aanbeveling voor een dosis worden gedaan.
• Kinderen jonger dan 2 jaar: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Lonquex is een biologisch geneesmiddel, dus de handelsnaam en het batchnummer van elke toegediende dosis moeten in het patiëntendossier worden vastgelegd.

Hooggedoseerde chemotherapie

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie krijgen. Lipegfilgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis van cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de vastgestelde schema’s.

Allergische reacties en immunogeniciteit

Patiënten die overgevoelig zijn voor G-CSF of afgeleiden daarvan, kunnen door kruisreactiviteit op lipegfilgrastim reageren en mogen er niet mee beginnen. De meeste biologische geneesmiddelen lokken enige vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel uit, wat in sommige gevallen ongewenste effecten of verlies van werkzaamheid kan veroorzaken; een patiënt die niet reageert, moet verder worden onderzocht. Een ernstige allergische reactie vereist een passende behandeling en nauwlettende follow-up gedurende enkele dagen.

Bloedwaarden

Lipegfilgrastim voorkomt de trombocytopenie en anemie niet die door myelosuppressieve chemotherapie worden veroorzaakt en kan zelf reversibele trombocytopenie veroorzaken, dus het aantal bloedplaatjes en het hematocriet moeten regelmatig worden gecontroleerd. Bijzondere zorg is nodig bij chemotherapie waarvan bekend is dat deze ernstige trombocytopenie veroorzaakt. Leukocytose kan optreden; een stijging van de witte bloedcellen is consistent met het farmacodynamische effect van het geneesmiddel en er zijn geen bijwerkingen gemeld die er rechtstreeks aan zijn toe te schrijven. Het aantal witte bloedcellen moet met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd en de behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt als het aantal na de verwachte nadir hoger is dan 50 × 10⁹/l. Verhoogde beenmergactiviteit kan tijdelijk positieve bevindingen bij botbeeldvorming veroorzaken, waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van scans.

Myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen

G-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen en sommige niet-myeloïde cellen bevorderen. Lipegfilgrastim is niet onderzocht bij chronische myeloïde leukemie, myelodysplastische syndromen of secundaire acute myeloïde leukemie en mag bij deze patiënten niet worden gebruikt; er is zorg nodig om blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie. Een observationele studie bracht een ander G-CSF, pegfilgrastim, in verband met myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie bij borst- en longkankerpatiënten die chemotherapie en/of radiotherapie kregen. Een vergelijkbaar verband is voor lipegfilgrastim niet bekend, maar patiënten met borst- of longkanker moeten worden gevolgd op tekenen en symptomen.

Milt

Met lipegfilgrastim is voornamelijk asymptomatische splenomegalie gemeld, en na G-CSF’s zijn soms gevallen van miltruptuur gemeld, waaronder fatale gevallen. De grootte van de milt moet worden gecontroleerd (lichamelijk onderzoek, echografie) en miltruptuur moet worden overwogen bij patiënten met pijn linksboven in de buik of in de schouderpunt.

Longen

Er zijn pulmonale bijwerkingen gemeld, met name interstitiële pneumonie; een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie kan het risico verhogen. Hoesten, koorts en kortademigheid met radiologische longinfiltraten, verslechterende longfunctie en een stijgend aantal neutrofielen kunnen vroege tekenen zijn van acuut respiratoir distress-syndroom. Lipegfilgrastim moet dan naar goeddunken van de arts worden gestaakt en er moet een passende behandeling worden gegeven.

Capillairlek-syndroom en aortitis

Capillairlek-syndroom (hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie) is gemeld met G-CSF’s. Patiënten die symptomen ontwikkelen, moeten nauwlettend worden gevolgd en standaard symptomatische behandeling krijgen, die intensieve zorg kan omvatten. Aortitis is gemeld na G-CSF bij gezonde personen en kankerpatiënten, met koorts, buikpijn, malaise, rugpijn en verhoogde ontstekingsmarkers zoals C-reactief proteïne en aantal witte bloedcellen; het werd meestal vastgesteld met een CT-scan en verdween over het algemeen nadat het G-CSF was gestaakt.

Sikkelcelanemie

Sikkelcelcrisis is in verband gebracht met G-CSF’s bij patiënten met sikkelcelanemie. Voorzichtigheid is geboden: de juiste klinische en laboratoriumparameters moeten worden gecontroleerd, met aandacht voor miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.

Hypokaliëmie

Bij patiënten met een hoger risico op hypokaliëmie door hun ziekte of comedicatie moet het serumkalium zorgvuldig worden gecontroleerd en zo nodig worden aangevuld.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis is gemeld met filgrastim, lenograstim en pegfilgrastim en verdween over het algemeen na dosisverlaging of stopzetting. Controle van het urineonderzoek wordt aanbevolen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn zeer beperkt (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) en dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Uit voorzorg verdient het de voorkeur Lonquex tijdens de zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of lipegfilgrastim of de metabolieten ervan in de moedermelk overgaan, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Tijdens de behandeling moet de borstvoeding worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens; dierstudies met G-CSF en afgeleiden wijzen niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.

Sorbitol en natrium

Elke voorgevulde spuit of injectieflacon bevat 30 mg sorbitol. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van andere tegelijk gebruikte producten die sorbitol (of fructose) bevatten en van sorbitol (of fructose) in de voeding. Het geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Lonquex heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de voorgevulde spuit of injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Lonquex mag eenmalig gedurende ten hoogste 7 dagen uit de koelkast worden gehaald en beneden 25 °C worden bewaard; eenmaal uit de koelkast gehaald moet het binnen die periode worden gebruikt of worden afgevoerd. Als gekoeld product moet het worden vervoerd en bewaard in een ononderbroken koudeketen. Voorgevulde spuiten (glas van type I met vaste naald) worden geleverd in verpakkingen van 1 of 4 met veiligheidssysteem, of van 1 zonder; injectieflacons in verpakkingen van 1 of 6. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring beneden 25 °C, binnen 7 dagen gebruiken.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning); de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de oncologie of hematologie. De SmPC staat zelfinjectie van de voorgevulde spuit toe door goed gemotiveerde, adequaat opgeleide patiënten met toegang tot deskundig advies, na een eerste injectie onder direct medisch toezicht. Lonquex wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering via de koudeketen bij 2–8 °C.