Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim è un coniugato covalente di filgrastim, un G-CSF umano metionilato ricombinante non glicosilato prodotto in cellule di Escherichia coli, con una singola molecola di metossipolietilenglicole (PEG) legata mediante un linker carboidratico composto da glicina, acido N-acetilneuraminico e N-acetilgalattosamina. La sua massa molecolare media è di circa 39 kDa, di cui la parte proteica rappresenta circa il 48%. È una forma di filgrastim a durata d’azione prolungata perché la sua clearance renale è ridotta. Il RCP afferma che la sua potenza non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: lipegfilgrastim si lega al recettore umano del G-CSF, come fa filgrastim. Il G-CSF umano è la glicoproteina che regola la produzione di neutrofili funzionali nel midollo osseo e il loro rilascio nel sangue.
• Produzione di neutrofili: stimola la proliferazione delle cellule progenitrici ematopoietiche, la loro differenziazione in cellule mature e il loro rilascio nel sangue periferico. L’effetto comprende la linea dei neutrofili e si estende ad altri progenitori unilineari e multilineari e alle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti.
• Effetto farmacodinamico: la conta dei neutrofili aumenta nettamente entro 24 ore, con lievi aumenti di monociti e/o linfociti. Il G-CSF aumenta anche l’attività antibatterica dei neutrofili, compresa la fagocitosi.
• Azione prolungata: il legame del PEG riduce la clearance, quindi è sufficiente una singola dose per ciclo di chemioterapia.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola dose sottocutanea di 6 mg in volontari sani, la concentrazione ematica massima è stata raggiunta dopo una mediana di 30–36 ore. La biodisponibilità (concentrazione massima e area sotto la curva) è risultata inferiore dopo l’iniezione nella coscia rispetto all’addome o alla parte superiore del braccio, con differenze maggiori negli uomini che nelle donne; gli effetti farmacodinamici sono risultati simili indipendentemente dalla sede di iniezione e dal sesso. Nei pazienti in chemioterapia, le concentrazioni massime medie nel primo ciclo sono state 227 e 262 ng/ml (tumore della mammella, doxorubicina e docetaxel; tempo mediano al picco 44 e 48 ore) e 317 ng/ml (carcinoma polmonare non a piccole cellule, cisplatino ed etoposide; mediana 24 ore). Nel quarto ciclo i picchi sono stati più bassi (77 e 111 ng/ml; 149 ng/ml) e si sono verificati prima (mediana 8 ore).
• Distribuzione: DrugBank riporta un volume di distribuzione dipendente dal peso di circa 70 ml/kg, che indica una scarsa distribuzione al di fuori del sistema vascolare e linfatico.
• Metabolismo: degradato dagli enzimi proteolitici. La via non lineare è la captazione da parte dei neutrofili seguita dalla degradazione all’interno della cellula; la via lineare è la degradazione extracellulare da parte dell’elastasi dei neutrofili e di altre proteasi plasmatiche. I dati in vitro mostrano un effetto scarso o nullo su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5, quindi un effetto sul metabolismo del citocromo P450 è improbabile.
• Eliminazione: principalmente clearance mediata dai neutrofili, che si satura a dosi più elevate. A causa di questo meccanismo autoregolato, la concentrazione sierica diminuisce lentamente durante il nadir dei neutrofili indotto dalla chemioterapia e rapidamente quando i neutrofili si riprendono. L’emivita terminale media è stata di circa 32–62 ore nei volontari sani e di circa 28–42 ore nei pazienti.
• Popolazioni speciali: non è previsto che la compromissione renale o epatica modifichi la farmacocinetica. I pazienti di 65–74 anni hanno avuto un’esposizione simile a quella dei pazienti più giovani; non ci sono dati nei pazienti di 75 anni o più. Nei bambini a cui sono stati somministrati 100 µg/kg (massimo 6 mg), le concentrazioni massime medie geometriche sono state 243, 255 e 224 ng/ml nei gruppi di età da 2 a meno di 6, da 6 a meno di 12 e da 12 a meno di 18 anni; la modellizzazione supporta esposizioni confrontabili con quelle degli adulti e il dosaggio per fascia di peso. L’esposizione tende a diminuire all’aumentare del peso corporeo, quindi non si può escludere una risposta inferiore nei pazienti di peso superiore a 95 kg.

Lipegfilgrastim (Lonquex) è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni:

• Neutropenia durante la chemioterapia citotossica: riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con chemioterapia citotossica per una neoplasia maligna, con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza di lipegfilgrastim è stata valutata in studi clinici che hanno incluso 506 pazienti e 76 volontari sani. Gli effetti indesiderati più frequenti sono il dolore muscoloscheletrico e la nausea.

Molto comuni (≥1/10): nausea, dolore muscoloscheletrico.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, ipopotassiemia, cefalea, emottisi, reazioni cutanee, dolore toracico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucocitosi, splenomegalia, reazioni di ipersensibilità, reazioni avverse polmonari, emorragia polmonare, reazioni in sede di iniezione, aumento della fosfatasi alcalina e della lattato deidrogenasi nel sangue.

Non nota: sindrome da perdita capillare, aortite.

La sindrome da perdita capillare può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato; è stata segnalata soprattutto in pazienti oncologici in chemioterapia dopo G-CSF o suoi derivati. Le avvertenze riguardano anche la rottura della milza (segnalata con i G-CSF), la sindrome da distress respiratorio acuto, la crisi falciforme, la glomerulonefrite e le reazioni allergiche gravi.

• Chemioterapia citotossica: le cellule mieloidi a rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica, quindi lipegfilgrastim viene somministrato circa 24 ore dopo di essa. L’uso concomitante con qualsiasi medicinale chemioterapico non è stato valutato nei pazienti.
• 5-Fluorouracile e altri antimetaboliti: nei modelli animali, la somministrazione di G-CSF insieme a 5-fluorouracile o ad altri antimetaboliti ha potenziato la mielosoppressione.
• Chemioterapia con mielosoppressione ritardata: la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nei pazienti che ricevono tale chemioterapia, ad esempio le nitrosouree.
• Litio: anche il litio favorisce il rilascio dei neutrofili. Una possibile interazione non è stata studiata specificamente e non vi è alcuna evidenza che sarebbe dannosa.
• Citocromo P450: i dati in vitro indicano un effetto scarso o nullo sui principali enzimi CYP, quindi è improbabile che lipegfilgrastim influisca sul metabolismo attraverso il citocromo P450 umano.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti in oncologia o ematologia. La soluzione viene iniettata per via sottocutanea nell’addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia. Le istruzioni per la manipolazione del medicinale prima dell’uso sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.

Adulti

• 6 mg (0,6 ml, una siringa preriempita o un flaconcino) per ogni ciclo di chemioterapia, somministrati circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

Bambini di età pari o superiore a 2 anni

La dose dipende dal peso corporeo, per ogni ciclo di chemioterapia, somministrata anch’essa circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica:

• meno di 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• da 10 kg a meno di 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• da 20 kg a meno di 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• da 30 kg a meno di 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg o più: 6,0 mg (0,60 ml)

Per i bambini di peso pari o superiore a 45 kg si può usare il flaconcino o la siringa preriempita.

Autosomministrazione della siringa preriempita

Il RCP afferma che l’autosomministrazione di Lonquex deve essere eseguita solo da pazienti ben motivati, adeguatamente addestrati e con accesso a una consulenza esperta. La prima iniezione deve essere eseguita sotto diretta supervisione medica.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Gli studi hanno incluso un numero limitato di pazienti anziani e non hanno mostrato differenze rilevanti correlate all’età in termini di efficacia o sicurezza.
• Compromissione renale ed epatica: i dati disponibili sono descritti nel paragrafo sulla farmacocinetica del RCP, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose.
• Bambini di età inferiore a 2 anni: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Lonquex è un medicinale biologico, quindi il nome commerciale e il numero di lotto di ogni dose somministrata devono essere registrati nella cartella del paziente.

Chemioterapia ad alte dosi

La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nei pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi. Lipegfilgrastim non deve essere usato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre gli schemi stabiliti.

Reazioni allergiche e immunogenicità

I pazienti ipersensibili al G-CSF o ai suoi derivati possono reagire a lipegfilgrastim per reattività crociata e non devono iniziarlo. La maggior parte dei medicinali biologici provoca una certa formazione di anticorpi anti-farmaco, che in alcuni casi possono causare effetti indesiderati o perdita di efficacia; un paziente che non risponde deve essere valutato ulteriormente. Una reazione allergica grave richiede un trattamento appropriato e uno stretto monitoraggio per diversi giorni.

Conte ematiche

Lipegfilgrastim non previene la trombocitopenia e l’anemia causate dalla chemioterapia mielosoppressiva e può esso stesso causare trombocitopenia reversibile, quindi la conta piastrinica e l’ematocrito devono essere monitorati regolarmente. È necessaria particolare attenzione con le chemioterapie note per causare trombocitopenia grave. Può verificarsi leucocitosi; un aumento dei globuli bianchi è coerente con l’effetto farmacodinamico del medicinale e non sono stati segnalati eventi avversi direttamente attribuibili ad esso. La conta dei globuli bianchi deve essere controllata a intervalli regolari e il trattamento interrotto immediatamente se la conta supera 50 × 10⁹/l dopo il nadir atteso. L’aumento dell’attività del midollo osseo può causare reperti positivi transitori nella diagnostica per immagini dell’osso, di cui occorre tenere conto nell’interpretazione degli esami.

Leucemia mieloide e sindromi mielodisplastiche

Il G-CSF può favorire la crescita delle cellule mieloidi e di alcune cellule non mieloidi in vitro. Lipegfilgrastim non è stato studiato nella leucemia mieloide cronica, nelle sindromi mielodisplastiche o nella leucemia mieloide acuta secondaria e non deve essere usato in questi pazienti; occorre prestare attenzione a distinguere la trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Uno studio osservazionale ha associato un altro G-CSF, pegfilgrastim, alla sindrome mielodisplastica e alla leucemia mieloide acuta in pazienti con tumore della mammella e del polmone sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia. Un’associazione simile non è nota per lipegfilgrastim, ma i pazienti con tumore della mammella o del polmone devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi.

Milza

Con lipegfilgrastim è stata segnalata splenomegalia, per lo più asintomatica, e dopo i G-CSF casi non frequenti di rottura della milza, compresi casi fatali. Le dimensioni della milza devono essere monitorate (esame clinico, ecografia) e la rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti con dolore nella parte superiore sinistra dell’addome o alla punta della spalla.

Polmoni

Sono state segnalate reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale; una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite può aumentare il rischio. Tosse, febbre e dispnea con infiltrati polmonari radiologici, peggioramento della funzione polmonare e conta dei neutrofili in aumento possono essere segni precoci di sindrome da distress respiratorio acuto. Lipegfilgrastim deve quindi essere interrotto a discrezione del medico e deve essere somministrato un trattamento appropriato.

Sindrome da perdita capillare e aortite

Con i G-CSF è stata segnalata la sindrome da perdita capillare (ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione). I pazienti che sviluppano sintomi devono essere monitorati attentamente e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può includere la terapia intensiva. È stata segnalata aortite dopo G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici, con febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena e marcatori infiammatori elevati come la proteina C reattiva e la conta dei globuli bianchi; è stata di solito diagnosticata con tomografia computerizzata e in genere si è risolta dopo l’interruzione del G-CSF.

Anemia falciforme

La crisi falciforme è stata associata ai G-CSF in pazienti con anemia falciforme. È necessaria cautela: devono essere monitorati i parametri clinici e di laboratorio appropriati, prestando attenzione all’ingrossamento della milza e alla crisi vaso-occlusiva.

Ipopotassiemia

Nei pazienti a maggior rischio di ipopotassiemia a causa della malattia o della terapia concomitante, il potassio sierico deve essere monitorato attentamente e reintegrato se necessario.

Glomerulonefrite

La glomerulonefrite è stata segnalata con filgrastim, lenograstim e pegfilgrastim e in genere si è risolta dopo la riduzione della dose o la sospensione. Si raccomanda il monitoraggio con l’analisi delle urine.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono molto limitati (meno di 300 esiti di gravidanza) e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Per precauzione, è preferibile evitare Lonquex durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se lipegfilgrastim o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo; gli studi sugli animali con G-CSF e derivati non indicano effetti dannosi sulla fertilità.

Sorbitolo e sodio

Ogni siringa preriempita o flaconcino contiene 30 mg di sorbitolo. Si deve tenere conto dell’effetto additivo degli altri prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) assunti contemporaneamente e del sorbitolo (o fruttosio) presente nella dieta. Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Lonquex non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere la siringa preriempita o il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Lonquex può essere tolto dal frigorifero e conservato a una temperatura inferiore a 25 °C per un solo periodo fino a 7 giorni; una volta tolto, deve essere usato entro tale periodo o eliminato. Trattandosi di un prodotto refrigerato, deve essere trasportato e conservato in una catena del freddo ininterrotta. Le siringhe preriempite (vetro di tipo I con ago fisso) sono disponibili in confezioni da 1 o 4 con dispositivo di sicurezza, oppure da 1 senza; i flaconcini in confezioni da 1 o 6. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni. Una volta tolto dal frigorifero per la conservazione a una temperatura inferiore a 25 °C, usare entro 7 giorni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio); il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto in oncologia o ematologia. Il RCP consente l’autoiniezione della siringa preriempita da parte di pazienti ben motivati e adeguatamente addestrati, con accesso a una consulenza esperta, dopo una prima iniezione sotto diretta supervisione medica. Lonquex viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.