Linvoseltamab

O linvoseltamab é um anticorpo biespecífico humano recombinante baseado na imunoglobulina G4 (IgG4), produzido em células do ovário de hamster chinês. Um braço liga-se ao CD3, um antigénio das células T do complexo do recetor das células T; o outro liga-se ao antigénio de maturação das células B (BCMA), que se encontra nas células malignas da linhagem B do mieloma múltiplo e nas células B em fase tardia e nos plasmócitos.

Mecanismo de ação

• Redirecionamento das células T: a ligação simultânea aos dois alvos forma uma sinapse entre a célula T e a célula que expressa BCMA. A célula T é ativada e desencadeia uma resposta citotóxica policlonal que lisa as células-alvo, incluindo as células malignas do mieloma.
• Independente da apresentação de antigénios: o efeito não depende da especificidade do recetor das células T nem das moléculas do MHC de classe I nas células apresentadoras de antigénios.
• Libertação de citocinas: a IL-2, a IL-6 e o interferão gama circulantes aumentam de forma transitória, principalmente durante o escalonamento de dose e a primeira dose de 200 mg. O pico ocorre geralmente 4 horas após cada perfusão e os níveis voltam ao valor inicial antes da dose seguinte; a libertação é limitada após as doses posteriores (ver Advertências e precauções especiais).
• Imunogenicidade: surgiram anticorpos anti-linvoseltamab durante o tratamento em 1,0% (2 de 192) dos doentes no estudo LINKER-MM1, seguidos durante até 30 meses, sem evidência de efeito na farmacocinética ou na segurança; os dados são ainda limitados.

Farmacocinética

• Exposição: administrado por via intravenosa; a farmacocinética foi caracterizada entre 1 mg e 800 mg. Com a dose de 200 mg, as concentrações máximas (Cmax) médias geométricas baseadas em modelo foram de 124 mg/l na semana 14 da administração semanal, 97,9 mg/l na semana 24 da administração a cada duas semanas e 64,8 mg/l na semana 48 da administração a cada 4 semanas; as concentrações mínimas diminuíram nos mesmos períodos de 61,8 para 30,2 para 6,3 mg/l.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 7,05 l.
• Metabolismo: prevê-se que seja degradado em péptidos pequenos por vias catabólicas.
• Eliminação: dois processos paralelos, uma via catabólica linear não saturável e uma via não linear saturável mediada pelo alvo. Após a última dose de 200 mg, o tempo mediano até descer ao limite inferior de quantificação (0,078 mg/l) foi de 20,1 semanas após a administração semanal, 18,9 semanas após a administração a cada duas semanas e 15,6 semanas após a administração a cada 4 semanas.
• Populações especiais: sem diferença clinicamente relevante na exposição por idade (37–91 anos), sexo ou raça (branca, asiática, negra), nem entre função renal normal e compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (depuração da creatinina [CrCL] de 15 ml/min ou superior). Não foi estudado no compromisso hepático moderado ou grave.

O linvoseltamab é indicado como monoterapia em adultos com mieloma múltiplo recidivante e refratário que:

• receberam pelo menos 3 terapêuticas anteriores, incluindo um inibidor do proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38, e
• demonstraram progressão da doença na última terapêutica.

Não existe utilização relevante em crianças para o tratamento do mieloma múltiplo.

• Hipersensibilidade ao linvoseltamab ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes foram dor musculosquelética (52%), síndrome de libertação de citocinas (46%), neutropenia (43%), tosse (42%), diarreia (39%), anemia (38%), fadiga (36%), pneumonia (32%) e infeção das vias respiratórias superiores (30%). Ocorreram reações graves em 75% dos doentes; as mais frequentes foram a síndrome de libertação de citocinas (27%), a pneumonia (13%), a COVID-19 (7%) e a lesão renal aguda (5%). A descontinuação permanente por reações ocorreu em 19% dos doentes, mais frequentemente por pneumonia por COVID-19, pneumonia por Pneumocystis jirovecii e sépsis por Pseudomonas (1,7% cada). As frequências apresentadas abaixo provêm de 117 doentes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário que receberam as doses de escalonamento e as doses completas recomendadas (exposição mediana de 53 semanas).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, COVID-19, infeção das vias respiratórias superiores, infeção das vias urinárias, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, síndrome de libertação de citocinas, hipogamaglobulinemia, apetite diminuído, hiperuricemia, hipofosfatemia, insónia, encefalopatia (excluindo ICANS), dor musculosquelética, dor, disfunção motora, cefaleia, hipertensão, tosse, dispneia, congestão nasal, diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, erupção cutânea, edema, pirexia, fadiga, arrepios, aumento da creatinina no sangue e perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção por citomegalovírus, neutropenia febril, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), aumento das transaminases e reações associadas à perfusão intravenosa.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucoencefalopatia multifocal progressiva.

As reações graves importantes são a síndrome de libertação de citocinas, a ICANS e outra toxicidade neurológica, as infeções graves ou fatais (incluindo a leucoencefalopatia multifocal progressiva), a neutropenia e a hipogamaglobulinemia.

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas. O aumento transitório das citocinas pode suprimir a atividade das enzimas do CYP450. O risco de interação é mais elevado durante o escalonamento de dose e a primeira dose completa de 200 mg em doentes que tomam substratos do CYP450. Deve monitorizar-se a toxicidade ou as concentrações dos medicamentos que são substratos do CYP e em que pequenas alterações de concentração podem causar reações graves (por exemplo, ciclosporina, fenitoína, sirolímus e varfarina).

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O linvoseltamab deve ser administrado por um profissional de saúde com acesso imediato a equipamento de emergência e a apoio médico adequado para gerir reações graves, como a síndrome de libertação de citocinas (SLC), as reações associadas à perfusão intravenosa (RAII) ou a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS). Antes do tratamento, deve verificar-se um hemograma completo, excluir-se qualquer infeção ativa e excluir-se a gravidez em mulheres com potencial para engravidar. Destina-se apenas a utilização intravenosa, através de uma linha de perfusão dedicada, e recomenda-se um filtro de polietersulfona (PES) de 0,2 a 5 mícron. Não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida nem em bólus.

Pré-medicação e profilaxia

A pré-medicação reduz o risco de SLC e RAII e é administrada até serem toleradas duas doses completas sem SLC nem RAII:

• Doses de escalonamento e primeira dose de 200 mg: dexametasona 40 mg por via intravenosa 1 a 3 horas antes da perfusão; um anti-histamínico (por exemplo, difenidramina 25 mg por via oral ou intravenosa) e paracetamol (por exemplo, 500 a 1000 mg por via oral), ambos 30 a 60 minutos antes.
• Segunda dose de 200 mg: o mesmo anti-histamínico e paracetamol, com dexametasona 40 mg por via intravenosa em doentes que tiveram SLC ou RAII com a perfusão anterior, ou 10 mg por via intravenosa nos que não tiveram.
• Doses posteriores de 200 mg: se ocorreu SLC ou RAII com a perfusão anterior, repetir a pré-medicação utilizada para a segunda dose de 200 mg. Assim que uma dose de 200 mg for tolerada sem SLC nem RAII, reduzir a dexametasona de 40 mg para 10 mg; se a dose anterior utilizou 10 mg, suspender toda a pré-medicação.
• Profilaxia: recomenda-se para todos os doentes o tratamento de acordo com as orientações locais contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii e os vírus herpes simplex e zoster; deve ser considerada a profilaxia antimicrobiana e antiviral, incluindo contra o citomegalovírus, de acordo com as orientações locais.

Dose recomendada

• Esquema de escalonamento: semana 1 dia 1, 5 mg (dose de escalonamento 1); semana 2 dia 1, 25 mg (dose de escalonamento 2); semana 3 dia 1, a primeira dose completa de 200 mg.
• Semanal: 200 mg da semana 4 à semana 13 (10 doses).
• A cada 2 semanas: 200 mg na semana 14 e a cada 2 semanas daí em diante.
• A cada 4 semanas: para os doentes que tiveram pelo menos 17 doses de 200 mg e uma resposta confirmada de resposta parcial muito boa ou melhor (critérios IMWG) na semana 24 ou depois, 200 mg na semana 24 ou depois e a cada 4 semanas daí em diante. Os doentes que não atingiram esta resposta na semana 24 continuam a cada 2 semanas.
• As doses semanais devem ter um intervalo de pelo menos 5 dias, e cada dose só é administrada se a anterior tiver sido tolerada. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Duração da perfusão e monitorização

• Perfusão: as doses de escalonamento 1 e 2 e a primeira dose completa são administradas durante 4 horas. Se a primeira dose completa for tolerada, a dose completa seguinte pode ser administrada durante 1 hora e as doses completas posteriores durante 30 minutos.
• Primeira dose de escalonamento: todos os doentes são monitorizados quanto a SLC, RAII e ICANS durante a perfusão e durante 24 horas após a mesma, e são instruídos a permanecer com um prestador de cuidados perto do centro de tratamento qualificado durante essas 24 horas.
• Segunda dose de escalonamento: se ocorreu SLC, RAII, uma reação neurológica ou qualquer acontecimento de grau 2 ou superior com a primeira dose de escalonamento, o doente é monitorizado durante a perfusão e durante 24 horas após a mesma, e permanece com um prestador de cuidados perto do centro de tratamento durante essas 24 horas. A permanência de 24 horas com um prestador de cuidados aplica-se também após uma dose posterior se ocorreu SLC ou ICANS de grau 2 com a anterior.
• Acontecimentos de grau 3: após um primeiro acontecimento de SLC ou ICANS de grau 3, o doente é hospitalizado durante 24 horas após a dose seguinte.

Gestão da síndrome de libertação de citocinas

Se se suspeitar de SLC, tratar outras causas de febre, hipoxia e hipotensão, suspender o linvoseltamab até à resolução da SLC e prestar cuidados de suporte (cuidados intensivos em caso de SLC grave ou com risco de vida).

• Grau 1 (febre de 38 °C ou superior): suspender; cuidados de suporte; considerar terapêutica anticitocinas e/ou corticosteroides.
• Grau 2 (febre com hipotensão reativa a fluidos e/ou hipóxia que requer oxigénio de baixo fluxo): suspender; se não houver melhoria no prazo de 4 horas, administrar terapêutica anticitocinas; administrar corticosteroides se houver atingimento de órgãos.
• Grau 3 (hipotensão que requer um vasopressor e/ou hipóxia que requer oxigénio de alto fluxo): suspender; cuidados de suporte, incluindo cuidados intensivos, terapêutica anticitocinas e corticosteroides; descontinuar permanentemente se a SLC de grau 3 ocorrer novamente com perfusões posteriores.
• Grau 4 (vários vasopressores e/ou oxigénio por pressão positiva): descontinuar permanentemente e gerir como o grau 3.
• AST ou ALT superior a 5 vezes o LSN com SLC (grau 3 ou inferior): suspender até à resolução da SLC e até a AST/ALT descer abaixo de 3 vezes o LSN (valor inicial normal) ou para 1,5 a 3 vezes o valor inicial (valor inicial anómalo).
• O RCM indica como exemplos tocilizumab 8 mg/kg durante 1 hora (máximo de 800 mg) e dexametasona 20 mg por dia em doses fracionadas, ou equivalente.

Gestão da ICANS

Ao primeiro sinal, suspender o linvoseltamab, considerar a consulta de um neurologista e de outros especialistas, excluir outras causas e prestar cuidados de suporte (cuidados intensivos se grave ou com risco de vida). Considerar medicamentos anticonvulsivantes não sedativos para profilaxia das convulsões.

• Grau 1 (pontuação ICE 7–9, ou acorda espontaneamente): suspender até à resolução dos sintomas neurológicos ou ao regresso ao valor inicial.
• Grau 2 (pontuação ICE 3–6, ou acorda com a voz): suspender; dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas até ao grau 1 ou inferior, depois reduzir gradualmente.
• Grau 3 (pontuação ICE 0–2, acorda apenas com estímulo tátil, convulsões que se resolvem rapidamente ou edema focal na imagiologia): suspender até à resolução dos sintomas ou ao regresso ao valor inicial; considerar avaliação neurológica; dexametasona como no grau 2; descontinuar permanentemente em caso de grau 3 recorrente.
• Grau 4 (não despertável, estupor ou coma, convulsões prolongadas ou repetidas, fraqueza motora focal profunda, ou pressão intracraniana elevada ou edema cerebral): descontinuar permanentemente; considerar avaliação neurológica; dexametasona como no grau 2.
• A ICE é a avaliação da encefalopatia associada a células efetoras imunitárias.

Gestão de outras reações

• Reações associadas à perfusão intravenosa: grau 2, interromper a perfusão e tratar; a perfusão restante pode ser retomada no grau 1 ou valor inicial (tempo total de perfusão não superior a 6 horas). Grau 3, interromper e tratar; pode ser retomada no grau 1 ou valor inicial; descontinuar permanentemente se o grau 3 ocorrer novamente. Grau 4, descontinuar permanentemente.
• Outros acontecimentos neurológicos (não ICANS): grau 2 ou 3, suspender até ao grau 1 ou valor inicial; grau 4, considerar a descontinuação permanente.
• Infeções: grau 3, suspender em caso de infeção ativa até melhorar para o grau 1 ou inferior; grau 4, considerar a descontinuação permanente.
• Outras reações não hematológicas: grau 3, suspender até ao grau 1 ou valor inicial; grau 4, considerar a descontinuação permanente.
• Contagens sanguíneas: suspender se as plaquetas forem inferiores a 50 000/µl com hemorragia ou inferiores a 25 000/µl (até 25 000/µl ou mais e sem hemorragia); se os neutrófilos forem inferiores a 1,0 × 10⁹/l com infeção de grau 2 ou superior, ou inferiores a 0,5 × 10⁹/l (até 0,5 × 10⁹/l ou mais e a infeção ser de grau 1 ou inferior); e em caso de neutropenia febril (até os neutrófilos excederem 1,0 × 10⁹/l e a febre se resolver).
• Reinício: após uma reação, a dose de reinício depende da última dose administrada, do tipo e grau da reação e dos dias decorridos desde essa dose (Tabela 6 do RCM). As doses devem ter um intervalo de pelo menos 5 dias, não devem exceder as doses recomendadas, e a pré-medicação é repetida.

Doses omitidas

Se uma dose for omitida por um motivo não abrangido acima, administrá-la o mais rapidamente possível, com pré-medicação, da seguinte forma:

• Última dose 5 mg: 14 dias ou menos, administrar 25 mg; mais de 14 dias, reiniciar o escalonamento de dose a partir de 5 mg.
• Última dose 25 mg: 14 dias ou menos, administrar 200 mg; mais de 14 e até 28 dias, reiniciar o escalonamento a partir de 25 mg; mais de 28 dias, reiniciar a partir de 5 mg.
• Última dose 200 mg: 49 dias ou menos, administrar 200 mg; mais de 49 dias, reiniciar o escalonamento a partir de 5 mg.
• Considerar o benefício e o risco de reiniciar em doentes que necessitem de um atraso superior a 30 dias.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (CrCL ≥60 a <90 ml/min), moderado (≥30 a <60 ml/min) ou grave (≥15 a <30 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total acima do LSN até 1,5 vezes o LSN, ou AST acima do LSN). Não foi estudado no compromisso moderado ou grave, e não pode ser recomendada nenhuma dose.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no mieloma múltiplo.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Síndrome de libertação de citocinas

A SLC pode ser grave ou com risco de vida. Os sinais incluem febre, arrepios, hipoxia, taquicardia e hipotensão. A pré-medicação e o esquema de escalonamento reduzem o risco. Todos os doentes são monitorizados quanto a SLC durante e após a perfusão e são instruídos a procurar atenção médica imediatamente se ocorrerem sinais ou sintomas. Ao primeiro sinal, o doente é avaliado de imediato para hospitalização, gerido de acordo com as orientações de prática atuais com cuidados de suporte, e o linvoseltamab é suspenso até à resolução da SLC; a dose seguinte é então modificada, ou o tratamento é interrompido, consoante a gravidade.

Reações associadas à perfusão intravenosa

As RAII podem ser clinicamente indistinguíveis da SLC. Interromper ou abrandar a perfusão, ou descontinuar permanentemente, consoante a gravidade.

Neurotoxicidade, incluindo a ICANS

Foi notificada ICANS. Os sinais podem incluir afasia, edema cerebral, confusão, nível de consciência deprimido, desorientação, encefalopatia e convulsões. Todos os doentes são monitorizados quanto a ICANS durante o tratamento e são instruídos a procurar atenção médica imediatamente se ocorrerem sinais ou sintomas em qualquer momento. Ao primeiro sinal, o doente é avaliado de imediato e recebe cuidados de suporte, e o linvoseltamab é suspenso até à resolução da ICANS, após o que a dose seguinte é modificada ou o tratamento é interrompido consoante a gravidade. Os doentes estão em risco de confusão e de nível de consciência deprimido e não devem conduzir nem utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante 24 horas após cada dose de escalonamento, ou quando surgir qualquer novo sintoma neurológico, até à sua resolução.

Infeções

Foram notificadas infeções graves, com risco de vida e fatais, e ocorreu leucoencefalopatia multifocal progressiva. Não iniciar o tratamento em doentes com infeção ativa. Monitorizar os sinais de infeção antes e durante o tratamento, administrar profilaxia de acordo com as orientações locais (pneumonia por Pneumocystis jirovecii, herpes simplex e zoster, e citomegalovírus conforme apropriado) e vacinar contra a gripe sazonal, a COVID-19, Haemophilus influenzae e o pneumococo de acordo com as orientações locais. Suspender, ou considerar a interrupção, consoante a gravidade.

Hipogamaglobulinemia

Verificar os níveis de imunoglobulinas antes e durante o tratamento. Podem ser consideradas imunoglobulinas por via subcutânea ou intravenosa se a IgG descer abaixo de 400 mg/dl, com precauções contra infeções e profilaxia antimicrobiana de acordo com as orientações locais.

Neutropenia

Verificar um hemograma completo no início e periodicamente. Prestar cuidados de suporte de acordo com as orientações locais, monitorizar os doentes com neutropenia quanto a sinais de infeção e suspender consoante a gravidade.

Vacinas

A resposta imunitária às vacinas pode estar reduzida. A segurança das vacinas virais vivas durante ou após o tratamento não foi estudada; administrá-las apenas pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento ou após a recuperação imunitária subsequente ao tratamento.

Cartão do Doente

O prescritor deve discutir os riscos do tratamento com o doente. Os doentes recebem um Cartão do Doente, trazem-no sempre consigo e mostram-no a todos os profissionais de saúde. Descreve os sinais e sintomas comuns de SLC e ICANS, quando procurar atenção médica imediata, as instruções de monitorização e os contactos do médico prescritor.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez e contraceção: verificar o estado de gravidez antes do tratamento. As doentes com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 5 meses após a última dose. Não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução em animais. A ativação das células T e a libertação de citocinas podem comprometer uma gravidez, e a IgG humana atravessa a placenta, pelo que o linvoseltamab pode causar dano fetal, incluindo linfocitopenia de células B e de plasmócitos. Não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não existe informação sobre a sua presença no leite humano, mas a IgG humana pode ser segregada no leite. Interromper a amamentação durante o tratamento e durante pelo menos 5 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos.

Polissorbato 80

O medicamento contém polissorbato 80 (1 mg/ml), que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

O linvoseltamab tem uma grande influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido ao risco de ICANS (ver Neurotoxicidade, incluindo a ICANS).

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. A manipulação em cadeia de frio aplica-se ao transporte e ao fornecimento. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade. Fornecido num único frasco para injetáveis por embalagem: 2,5 ml de concentrado num frasco para injetáveis de vidro transparente de tipo 1 de 5 ml (5 mg), ou 10 ml num frasco para injetáveis de vidro transparente de tipo 1 de 20 ml (200 mg).

• Frasco para injetáveis fechado: 30 meses.
• Solução para perfusão diluída: administrar imediatamente após a preparação. A estabilidade química e física em uso foi demonstrada durante até 8 horas à temperatura ambiente (20–25 °C) ou até 48 horas a 2–8 °C, desde a preparação até ao início da perfusão. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas. Proteger a solução para perfusão da luz durante a conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (anexo II B), iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. É administrado por perfusão intravenosa por um profissional de saúde com equipamento de emergência disponível, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.