Linvoseltamab

Linvoseltamab es un anticuerpo biespecífico humano recombinante basado en la inmunoglobulina G4 (IgG4), producido en células de ovario de hámster chino. Un brazo se une a CD3, un antígeno de los linfocitos T del complejo del receptor de los linfocitos T; el otro se une al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), que se encuentra en las células malignas del mieloma múltiple de la estirpe de linfocitos B, así como en los linfocitos B en fases tardías y en las células plasmáticas.

Mecanismo de acción

• Redirección de los linfocitos T: la unión simultánea a ambas dianas forma una sinapsis entre el linfocito T y la célula que expresa BCMA. El linfocito T se activa y desencadena una respuesta citotóxica policlonal que lisa las células diana, incluidas las células malignas del mieloma.
• Independiente de la presentación de antígenos: el efecto no depende de la especificidad del receptor de los linfocitos T ni de las moléculas del CMH de clase I de las células presentadoras de antígenos.
• Liberación de citocinas: las concentraciones circulantes de IL-2, IL-6 e interferón gamma aumentan de forma transitoria, principalmente durante la administración escalonada y la primera dosis de 200 mg. El máximo se alcanza por lo general 4 horas después de cada perfusión y las concentraciones vuelven al valor basal antes de la siguiente dosis; la liberación es limitada tras las dosis posteriores (ver Precauciones especiales).
• Inmunogenicidad: aparecieron anticuerpos antilinvoseltamab durante el tratamiento en el 1,0 % (2 de 192) de los pacientes del estudio LINKER-MM1, con un seguimiento de hasta 30 meses, sin indicios de efecto sobre la farmacocinética o la seguridad; los datos siguen siendo limitados.

Farmacocinética

• Exposición: se administra por vía intravenosa; la farmacocinética se caracterizó en el intervalo de 1 mg a 800 mg. Con la dosis de 200 mg, las concentraciones máximas (Cmax) medias geométricas basadas en modelos fueron de 124 mg/l en la semana 14 de la administración semanal, de 97,9 mg/l en la semana 24 de la administración cada dos semanas y de 64,8 mg/l en la semana 48 de la administración cada 4 semanas; las concentraciones mínimas descendieron a lo largo de los mismos periodos de 61,8 a 30,2 y a 6,3 mg/l.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 7,05 l.
• Metabolismo: se espera que se degrade en péptidos pequeños por vías catabólicas.
• Eliminación: dos procesos paralelos, una vía catabólica lineal no saturable y una vía no lineal saturable mediada por la diana. Tras la última dosis de 200 mg, la mediana del tiempo hasta descender al límite inferior de cuantificación (0,078 mg/l) fue de 20,1 semanas tras la administración semanal, 18,9 semanas tras la administración cada dos semanas y 15,6 semanas tras la administración cada 4 semanas.
• Poblaciones especiales: sin diferencias clínicamente relevantes en la exposición según la edad (37–91 años), el sexo o la raza (blanca, asiática, negra), ni entre la función renal normal y la insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] de 15 ml/min o más). No se ha estudiado en la insuficiencia hepática moderada o grave.

Linvoseltamab está indicado en monoterapia para adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que:

• hayan recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y
• hayan presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

No existe un uso relevante en niños para el tratamiento del mieloma múltiple.

• Hipersensibilidad a linvoseltamab o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes fueron dolor musculoesquelético (52 %), síndrome de liberación de citocinas (46 %), neutropenia (43 %), tos (42 %), diarrea (39 %), anemia (38 %), fatiga (36 %), neumonía (32 %) e infección del tracto respiratorio superior (30 %). Se produjeron reacciones graves en el 75 % de los pacientes; las más frecuentes fueron el síndrome de liberación de citocinas (27 %), la neumonía (13 %), la COVID-19 (7 %) y la lesión renal aguda (5 %). La suspensión definitiva debida a reacciones se produjo en el 19 % de los pacientes, con mayor frecuencia por neumonía por COVID-19, neumonía por Pneumocystis jirovecii y sepsis por Pseudomonas (1,7 % cada una). Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 117 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que recibieron las dosis escalonadas y completas recomendadas (mediana de exposición de 53 semanas).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, COVID-19, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, síndrome de liberación de citocinas, hipogammaglobulinemia, disminución del apetito, hiperuricemia, hipofosfatemia, insomnio, encefalopatía (excluido el ICANS), dolor musculoesquelético, dolor, disfunción motora, cefalea, hipertensión, tos, disnea, congestión nasal, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, erupción cutánea, edema, pirexia, fatiga, escalofríos, aumento de la creatinina en sangre y pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección por citomegalovirus, neutropenia febril, síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS), aumento de las transaminasas y reacciones relacionadas con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Las reacciones graves importantes son el síndrome de liberación de citocinas, el ICANS y otra toxicidad neurológica, las infecciones graves o mortales (incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva), la neutropenia y la hipogammaglobulinemia.

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas. El aumento transitorio de las citocinas puede suprimir la actividad de las enzimas del CYP450. El riesgo de interacción es mayor durante la administración escalonada y la primera dosis completa de 200 mg en pacientes que toman sustratos del CYP450. Se debe vigilar la toxicidad o las concentraciones de los medicamentos que son sustratos del CYP en los que pequeños cambios de concentración pueden causar reacciones graves (por ejemplo, ciclosporina, fenitoína, sirolimus y warfarina).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Linvoseltamab debe ser administrado por un profesional sanitario con acceso inmediato a equipo de emergencia y a un apoyo médico adecuado para manejar reacciones graves como el síndrome de liberación de citocinas (SLC), las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) o el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS). Antes del tratamiento, se debe comprobar un hemograma completo, descartar cualquier infección activa y descartar el embarazo en mujeres con capacidad de gestación. Es de uso exclusivamente intravenoso, a través de una vía de perfusión específica, y se recomienda un filtro de polietersulfona (PES) de 0,2 a 5 micrómetros. No se debe administrar como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Premedicación y profilaxis

La premedicación reduce el riesgo de SLC y de RRP y se administra hasta que se hayan tolerado dos dosis completas sin SLC ni RRP:

• Dosis escalonadas y primera dosis de 200 mg: dexametasona 40 mg por vía intravenosa de 1 a 3 horas antes de la perfusión; un antihistamínico (por ejemplo, difenhidramina 25 mg por vía oral o intravenosa) y paracetamol (por ejemplo, de 500 a 1.000 mg por vía oral), ambos de 30 a 60 minutos antes.
• Segunda dosis de 200 mg: el mismo antihistamínico y paracetamol, con dexametasona 40 mg por vía intravenosa en los pacientes que presentaron SLC o RRP con la perfusión anterior, o 10 mg por vía intravenosa en los que no los presentaron.
• Dosis posteriores de 200 mg: si se produjo SLC o RRP con la perfusión anterior, se repite la premedicación utilizada para la segunda dosis de 200 mg. Una vez que una dosis de 200 mg se tolera sin SLC ni RRP, se reduce la dexametasona de 40 mg a 10 mg; si con la dosis anterior se utilizaron 10 mg, se suspende toda la premedicación.
• Profilaxis: se recomienda para todos los pacientes el tratamiento según las guías locales contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii y los virus del herpes simple y del herpes zóster; se debe considerar la profilaxis antimicrobiana y antivírica, incluida la dirigida contra el citomegalovirus, según las guías locales.

Dosis recomendada

• Pauta escalonada: semana 1, día 1, 5 mg (dosis escalonada 1); semana 2, día 1, 25 mg (dosis escalonada 2); semana 3, día 1, la primera dosis completa de 200 mg.
• Semanal: 200 mg de la semana 4 a la semana 13 (10 dosis).
• Cada 2 semanas: 200 mg en la semana 14 y cada 2 semanas a partir de entonces.
• Cada 4 semanas: para los pacientes que hayan recibido al menos 17 dosis de 200 mg y tengan una respuesta confirmada de respuesta parcial muy buena o mejor (criterios del IMWG) en la semana 24 o después, 200 mg en la semana 24 o después y cada 4 semanas a partir de entonces. Los pacientes que no hayan alcanzado esta respuesta en la semana 24 continúan cada 2 semanas.
• Las dosis semanales deben estar separadas por al menos 5 días, y cada dosis se administra solo si la anterior fue tolerada. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Duración de la perfusión y monitorización

• Perfusión: las dosis escalonadas 1 y 2 y la primera dosis completa se administran durante 4 horas. Si la primera dosis completa se tolera, la siguiente dosis completa puede administrarse durante 1 hora y las dosis completas posteriores durante 30 minutos.
• Primera dosis escalonada: se vigila a todos los pacientes para detectar SLC, RRP e ICANS durante la perfusión y durante las 24 horas posteriores, y se les indica que permanezcan con un cuidador cerca del centro de tratamiento cualificado durante esas 24 horas.
• Segunda dosis escalonada: si con la primera dosis escalonada se produjo SLC, RRP, una reacción neurológica o cualquier acontecimiento de grado 2 o superior, se vigila al paciente durante la perfusión y durante las 24 horas posteriores, y permanece con un cuidador cerca del centro de tratamiento durante esas 24 horas. La permanencia de 24 horas con un cuidador también se aplica tras una dosis posterior si con la anterior se produjo SLC o ICANS de grado 2.
• Acontecimientos de grado 3: tras un primer acontecimiento de SLC o ICANS de grado 3, el paciente es hospitalizado durante 24 horas tras la siguiente dosis.

Manejo del síndrome de liberación de citocinas

Si se sospecha SLC, se deben tratar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, suspender linvoseltamab hasta que el SLC se resuelva y proporcionar tratamiento de soporte (cuidados intensivos en caso de SLC grave o potencialmente mortal).

• Grado 1 (fiebre de 38 °C o superior): suspender; tratamiento de soporte; considerar el tratamiento con inhibidores de citocinas y/o corticoesteroides.
• Grado 2 (fiebre con hipotensión que responde a líquidos y/o hipoxia que requiere oxígeno de bajo flujo): suspender; si no hay mejoría en un plazo de 4 horas, administrar tratamiento con inhibidores de citocinas; administrar corticoesteroides si hay afectación de órganos.
• Grado 3 (hipotensión que requiere un vasopresor y/o hipoxia que requiere oxígeno de alto flujo): suspender; tratamiento de soporte, incluidos cuidados intensivos, inhibidores de citocinas y corticoesteroides; interrumpir permanentemente si el SLC de grado 3 reaparece con perfusiones posteriores.
• Grado 4 (varios vasopresores y/o oxígeno con presión positiva): interrumpir permanentemente y manejar como el grado 3.
• AST o ALT superior a 5 veces el LSN con SLC (grado 3 o inferior): suspender hasta que el SLC se resuelva y la AST/ALT descienda por debajo de 3 veces el LSN (valor inicial normal) o a entre 1,5 y 3 veces el valor inicial (valor inicial anormal).
• La ficha técnica indica como ejemplos tocilizumab 8 mg/kg durante 1 hora (máximo 800 mg) y dexametasona 20 mg al día en dosis divididas, o equivalente.

Manejo del ICANS

Ante el primer signo, suspender linvoseltamab, considerar la consulta a un neurólogo y a otros especialistas, descartar otras causas y proporcionar tratamiento de soporte (cuidados intensivos si es grave o potencialmente mortal). Considerar anticonvulsivos no sedantes para la profilaxis de las crisis.

• Grado 1 (puntuación ICE 7–9, o se despierta espontáneamente): suspender hasta que los síntomas neurológicos se resuelvan o vuelvan al valor inicial.
• Grado 2 (puntuación ICE 3–6, o se despierta a la voz): suspender; dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas hasta grado 1 o inferior, y después reducir gradualmente.
• Grado 3 (puntuación ICE 0–2, se despierta solo al estímulo táctil, crisis que se resuelven rápidamente o edema focal en las pruebas de imagen): suspender hasta que los síntomas se resuelvan o vuelvan al valor inicial; considerar una evaluación neurológica; dexametasona como en el grado 2; interrumpir permanentemente si el grado 3 es recurrente.
• Grado 4 (no despertable, estupor o coma, crisis prolongadas o repetidas, debilidad motora focal profunda, o aumento de la presión intracraneal o edema cerebral): interrumpir permanentemente; considerar una evaluación neurológica; dexametasona como en el grado 2.
• El ICE es la evaluación de la encefalopatía asociada a células inmunoefectoras.

Manejo de otras reacciones

• Reacciones relacionadas con la perfusión: grado 2, interrumpir la perfusión y tratar; la perfusión restante puede reanudarse con grado 1 o valor inicial (tiempo total de perfusión no superior a 6 horas). Grado 3, interrumpir y tratar; puede reanudarse con grado 1 o valor inicial; interrumpir permanentemente si el grado 3 reaparece. Grado 4, interrumpir permanentemente.
• Otros acontecimientos neurológicos (no ICANS): grado 2 o 3, suspender hasta grado 1 o valor inicial; grado 4, considerar la interrupción permanente.
• Infecciones: grado 3, suspender en caso de infección activa hasta que mejore a grado 1 o inferior; grado 4, considerar la interrupción permanente.
• Otras reacciones no hematológicas: grado 3, suspender hasta grado 1 o valor inicial; grado 4, considerar la interrupción permanente.
• Recuentos sanguíneos: suspender si las plaquetas son inferiores a 50.000/µl con hemorragia o inferiores a 25.000/µl (hasta 25.000/µl o más y sin hemorragia); si los neutrófilos son inferiores a 1,0 × 10⁹/l con una infección de grado 2 o superior, o inferiores a 0,5 × 10⁹/l (hasta 0,5 × 10⁹/l o más y con infección de grado 1 o inferior); y en caso de neutropenia febril (hasta que los neutrófilos superen 1,0 × 10⁹/l y la fiebre se resuelva).
• Reinicio: tras una reacción, la dosis de reinicio depende de la última dosis administrada, del tipo y grado de la reacción y de los días transcurridos desde esa dosis (tabla 6 de la ficha técnica). Las dosis deben estar separadas por al menos 5 días, no deben superar las dosis recomendadas y se repite la premedicación.

Dosis olvidadas

Si se omite una dosis por un motivo no contemplado anteriormente, se administra lo antes posible, con premedicación, de la siguiente manera:

• Última dosis de 5 mg: 14 días o menos, administrar 25 mg; más de 14 días, reiniciar la administración escalonada desde 5 mg.
• Última dosis de 25 mg: 14 días o menos, administrar 200 mg; más de 14 y hasta 28 días, reiniciar la administración escalonada desde 25 mg; más de 28 días, reiniciar desde 5 mg.
• Última dosis de 200 mg: 49 días o menos, administrar 200 mg; más de 49 días, reiniciar la administración escalonada desde 5 mg.
• Considerar el beneficio y el riesgo de reiniciar el tratamiento en los pacientes que necesiten un retraso de más de 30 días.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (CrCl ≥60 a <90 ml/min), moderada (≥30 a <60 ml/min) o grave (≥15 a <30 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total por encima del LSN hasta 1,5 veces el LSN, o AST por encima del LSN). No se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave y no se puede recomendar ninguna dosis.
• Niños y adolescentes: sin uso relevante en el mieloma múltiple.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Síndrome de liberación de citocinas

El SLC puede ser grave o potencialmente mortal. Los signos incluyen fiebre, escalofríos, hipoxia, taquicardia e hipotensión. La premedicación y la pauta escalonada reducen el riesgo. Se vigila a todos los pacientes para detectar SLC durante y después de la perfusión y se les indica que busquen atención médica de inmediato si aparecen signos o síntomas. Ante el primer signo, se evalúa de inmediato al paciente para su hospitalización, se maneja según las guías de práctica actuales con tratamiento de soporte y se suspende linvoseltamab hasta que el SLC se resuelva; después se modifica la siguiente dosis o se suspende el tratamiento según la gravedad.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las RRP pueden ser clínicamente indistinguibles del SLC. Interrumpir o ralentizar la perfusión, o suspenderla permanentemente, según la gravedad.

Neurotoxicidad, incluido el ICANS

Se ha notificado ICANS. Los signos pueden incluir afasia, edema cerebral, confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, encefalopatía y crisis. Se vigila a todos los pacientes para detectar ICANS durante el tratamiento y se les indica que busquen atención médica de inmediato si aparecen signos o síntomas en cualquier momento. Ante el primer signo, se evalúa de inmediato al paciente y se le proporciona tratamiento de soporte, y se suspende linvoseltamab hasta que el ICANS se resuelva, tras lo cual se modifica la siguiente dosis o se suspende el tratamiento según la gravedad. Los pacientes tienen riesgo de confusión y disminución de la consciencia y no deben conducir ni utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante las 24 horas posteriores a cada dosis escalonada, ni cuando aparezca cualquier síntoma neurológico nuevo, hasta que se resuelva.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales y mortales, y se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva. No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con infección activa. Se debe vigilar la aparición de signos de infección antes y durante el tratamiento, administrar profilaxis según las guías locales (neumonía por Pneumocystis jirovecii, herpes simple y herpes zóster, y citomegalovirus según proceda) y vacunar contra la gripe estacional, la COVID-19, Haemophilus influenzae y el neumococo según las guías locales. Suspender, o considerar la interrupción, según la gravedad.

Hipogammaglobulinemia

Comprobar las concentraciones de inmunoglobulinas antes y durante el tratamiento. Puede considerarse la administración de inmunoglobulinas por vía subcutánea o intravenosa si la IgG desciende por debajo de 400 mg/dl, con precauciones frente a las infecciones y profilaxis antimicrobiana según las guías locales.

Neutropenia

Comprobar un hemograma completo al inicio y periódicamente. Proporcionar tratamiento de soporte según las guías locales, vigilar los signos de infección en los pacientes con neutropenia y suspender según la gravedad.

Vacunas

La respuesta inmunitaria a las vacunas puede estar reducida. No se ha estudiado la seguridad de las vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento; administrarlas solo al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento o tras la recuperación inmunitaria posterior al tratamiento.

Tarjeta de información para el paciente

El médico que lo prescribe debe comentar los riesgos del tratamiento con el paciente. Los pacientes reciben una tarjeta de información para el paciente, la llevan consigo en todo momento y la muestran a todos los profesionales sanitarios. En ella se describen los signos y síntomas frecuentes del SLC y del ICANS, cuándo buscar atención médica inmediata, las instrucciones de monitorización y los datos de contacto del médico prescriptor.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo y anticoncepción: comprobar el estado de embarazo antes del tratamiento. Las pacientes con capacidad de gestación deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis. No hay datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción en animales. La activación de los linfocitos T y la liberación de citocinas pueden comprometer un embarazo, y la IgG humana atraviesa la placenta, por lo que linvoseltamab puede causar daño fetal, incluida linfocitopenia de linfocitos B y de células plasmáticas. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: no hay información sobre su presencia en la leche materna, pero la IgG humana puede secretarse en la leche. Suspender la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos.

Polisorbato 80

El medicamento contiene polisorbato 80 (1 mg/ml), que puede causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Linvoseltamab tiene una gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido al riesgo de ICANS (ver Neurotoxicidad, incluido el ICANS).

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. En el transporte y el suministro se aplica la manipulación en cadena de frío. Para la conservación después de la dilución, ver Período de validez. Se presenta en un único vial por envase: 2,5 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 5 ml (5 mg), o 10 ml en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 20 ml (200 mg).

• Vial sin abrir: 30 meses.
• Solución para perfusión diluida: administrar inmediatamente una vez preparada. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 8 horas a temperatura ambiente (20–25 °C) o hasta 48 horas a 2–8 °C, desde la preparación hasta el inicio de la perfusión. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Proteger la solución para perfusión de la luz durante su conservación.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Se administra en perfusión intravenosa por un profesional sanitario con equipo de emergencia a mano, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.