Linvoseltamab

Linvoseltamab is een recombinant humaan bispecifiek antilichaam op basis van immunoglobuline G4 (IgG4), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Eén arm bindt CD3, een T-celantigeen van het T-celreceptorcomplex; de andere bindt het B-cel-maturatieantigeen (BCMA), dat voorkomt op kwaadaardige cellen van de B-cellijn bij multipel myeloom en op B-cellen in een laat stadium en plasmacellen.

Werkingsmechanisme

• T-celomleiding: gelijktijdige binding aan beide doelwitten vormt een synaps tussen de T-cel en de cel die BCMA tot expressie brengt. De T-cel wordt geactiveerd en ontwikkelt een polyklonale cytotoxische respons die de doelcellen lyseert, waaronder kwaadaardige myeloomcellen.
• Onafhankelijk van antigeenpresentatie: het effect is niet afhankelijk van de specificiteit van de T-celreceptor of van MHC-klasse I-moleculen op antigeenpresenterende cellen.
• Cytokinevrijgave: circulerend IL-2, IL-6 en interferon-gamma stijgen tijdelijk, vooral tijdens de opstartdosering en de eerste dosis van 200 mg. De piek treedt over het algemeen 4 uur na elke infusie op en de niveaus keren vóór de volgende dosis terug naar de uitgangswaarde; na latere doses is de vrijgave beperkt (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Immunogeniciteit: anti-linvoseltamab-antilichamen verschenen tijdens de behandeling bij 1,0% (2 van 192) van de patiënten in de LINKER-MM1-studie, die tot 30 maanden werden gevolgd, zonder aanwijzingen voor een effect op de farmacokinetiek of de veiligheid; de gegevens zijn nog beperkt.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: intraveneus toegediend; de farmacokinetiek is gekarakteriseerd over het bereik van 1 mg tot 800 mg. Bij de dosis van 200 mg waren de op modellen gebaseerde geometrisch gemiddelde piekconcentraties (Cmax) 124 mg/l in week 14 van wekelijkse dosering, 97,9 mg/l in week 24 van dosering om de week en 64,8 mg/l in week 48 van dosering elke 4 weken; de dalconcentraties daalden over dezelfde perioden van 61,8 naar 30,2 naar 6,3 mg/l.
• Distributie: distributievolume bij steady state ongeveer 7,05 l.
• Metabolisme: verwacht wordt dat het door katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden.
• Eliminatie: twee parallelle processen, een lineaire, niet-verzadigbare katabole route en een niet-lineaire, verzadigbare doelwitgemedieerde route. Na de laatste dosis van 200 mg was de mediane tijd tot daling tot de onderste kwantificeringsgrens (0,078 mg/l) 20,1 weken na wekelijkse dosering, 18,9 weken na dosering om de week en 15,6 weken na dosering elke 4 weken.
• Speciale populaties: geen klinisch relevant verschil in blootstelling naar leeftijd (37–91 jaar), geslacht of ras (blank, Aziatisch, zwart), noch tussen een normale nierfunctie en een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring [CrCL] 15 ml/min of meer). Het is niet onderzocht bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis.

Linvoseltamab is geïndiceerd als monotherapie voor volwassenen met recidiverend en refractair multipel myeloom die:

• ten minste 3 eerdere behandelingen hebben gekregen, waaronder een proteasoomremmer, een immunomodulerend middel en een monoklonaal anti-CD38-antilichaam, en
• tijdens de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond.

Er is geen relevant gebruik bij kinderen voor de behandeling van multipel myeloom.

• Overgevoeligheid voor linvoseltamab of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties waren pijn van het skeletspierstelsel (52%), cytokinevrijgavesyndroom (46%), neutropenie (43%), hoesten (42%), diarree (39%), anemie (38%), vermoeidheid (36%), pneumonie (32%) en bovenste-luchtweginfectie (30%). Ernstige reacties traden op bij 75% van de patiënten; de meest voorkomende waren cytokinevrijgavesyndroom (27%), pneumonie (13%), COVID-19 (7%) en acuut nierletsel (5%). Permanente stopzetting wegens reacties vond plaats bij 19% van de patiënten, meestal vanwege COVID-19-pneumonie, Pneumocystis jirovecii-pneumonie en Pseudomonas-sepsis (elk 1,7%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 117 patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die de aanbevolen opstartdoses en de volledige dosis kregen (mediane blootstelling 53 weken).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, COVID-19, bovenste-luchtweginfectie, urineweginfectie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, lymfopenie, cytokinevrijgavesyndroom, hypogammaglobulinemie, verminderde eetlust, hyperurikemie, hypofosfatemie, slapeloosheid, encefalopathie (exclusief ICANS), pijn van het skeletspierstelsel, pijn, motorische disfunctie, hoofdpijn, hypertensie, hoesten, dyspneu, neusverstopping, diarree, constipatie, misselijkheid, braken, rash, oedeem, pyrexie, vermoeidheid, rillingen, verhoogd creatinine in het bloed en gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, cytomegalovirusinfectie, febriele neutropenie, immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), verhoogde transaminasen en infuusgerelateerde reacties.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): progressieve multifocale leuko-encefalopathie.

De belangrijke ernstige reacties zijn cytokinevrijgavesyndroom, ICANS en andere neurologische toxiciteit, ernstige of fatale infecties (waaronder progressieve multifocale leuko-encefalopathie), neutropenie en hypogammaglobulinemie.

Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. De tijdelijke stijging van cytokinen kan de activiteit van CYP450-enzymen onderdrukken. Het risico op interacties is het hoogst tijdens de opstartdosering en de eerste volledige dosis van 200 mg bij patiënten die CYP450-substraten gebruiken. Controleer op toxiciteit of op de concentraties van geneesmiddelen die CYP-substraten zijn en waarbij kleine veranderingen in concentratie ernstige reacties kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld ciclosporine, fenytoïne, sirolimus en warfarine).

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Linvoseltamab moet worden toegediend door een zorgverlener met onmiddellijke toegang tot noodapparatuur en passende medische ondersteuning om ernstige reacties te behandelen, zoals cytokinevrijgavesyndroom (CRS), infuusgerelateerde reacties (IRR) of immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS). Controleer vóór de behandeling een volledig bloedbeeld, sluit elke actieve infectie uit en sluit zwangerschap uit bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Het is uitsluitend voor intraveneus gebruik, via een daarvoor bestemde infuuslijn, en een filter van polyethersulfon (PES) van 0,2 micrometer tot 5 micrometer wordt aanbevolen. Het mag niet worden toegediend als intraveneuze injectie of bolus.

Premedicatie en profylaxe

Premedicatie verlaagt het risico op CRS en IRR en wordt gegeven totdat twee volledige doses zijn verdragen zonder CRS of IRR:

• Opstartdoses en de eerste dosis van 200 mg: dexamethason 40 mg intraveneus 1 tot 3 uur vóór het infuus; een antihistaminicum (bijvoorbeeld difenhydramine 25 mg oraal of intraveneus) en paracetamol (bijvoorbeeld 500 tot 1.000 mg oraal), beide 30 tot 60 minuten ervoor.
• Tweede dosis van 200 mg: hetzelfde antihistaminicum en paracetamol, met dexamethason 40 mg intraveneus bij patiënten die bij het vorige infuus CRS of IRR hadden, of 10 mg intraveneus bij degenen die dat niet hadden.
• Latere doses van 200 mg: als bij het vorige infuus CRS of IRR optrad, herhaal dan de premedicatie die voor de tweede dosis van 200 mg is gebruikt. Zodra een dosis van 200 mg zonder CRS of IRR wordt verdragen, wordt dexamethason afgebouwd van 40 mg naar 10 mg; als bij de vorige dosis 10 mg werd gebruikt, wordt alle premedicatie gestopt.
• Profylaxe: behandeling volgens de lokale richtlijnen tegen Pneumocystis jirovecii-pneumonie en herpes simplex- en herpes zostervirussen wordt aanbevolen voor alle patiënten; antimicrobiële en antivirale profylaxe, waaronder tegen cytomegalovirus, moet worden overwogen volgens de lokale richtlijnen.

Aanbevolen dosis

• Opstartschema: week 1 dag 1, 5 mg (opstartdosis 1); week 2 dag 1, 25 mg (opstartdosis 2); week 3 dag 1, de eerste volledige dosis van 200 mg.
• Wekelijks: 200 mg van week 4 tot week 13 (10 doses).
• Elke 2 weken: 200 mg in week 14 en daarna elke 2 weken.
• Elke 4 weken: voor patiënten die ten minste 17 doses van 200 mg hebben gehad en een bevestigde respons van zeer goede partiële respons of beter (IMWG-criteria) hebben in of na week 24: 200 mg in week 24 of daarna en daarna elke 4 weken. Patiënten die deze respons in week 24 niet hebben bereikt, gaan door met dosering elke 2 weken.
• Wekelijkse doses moeten ten minste 5 dagen uit elkaar liggen en elke dosis wordt alleen gegeven als de vorige werd verdragen. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Infusieduur en monitoring

• Infusie: opstartdoses 1 en 2 en de eerste volledige dosis worden gegeven over 4 uur. Als de eerste volledige dosis wordt verdragen, kan de volgende volledige dosis over 1 uur lopen en kunnen latere volledige doses over 30 minuten lopen.
• Eerste opstartdosis: alle patiënten worden tijdens het infuus en gedurende 24 uur daarna gecontroleerd op CRS, IRR en ICANS en krijgen de instructie om gedurende die 24 uur samen met een verzorger in de buurt van het gekwalificeerde behandelcentrum te blijven.
• Tweede opstartdosis: als bij de eerste opstartdosis CRS, IRR, een neurologische reactie of een voorval van graad 2 of hoger optrad, wordt de patiënt tijdens het infuus en gedurende 24 uur daarna gecontroleerd en blijft de patiënt gedurende die 24 uur met een verzorger in de buurt van het behandelcentrum. Het verblijf van 24 uur met een verzorger geldt ook na een latere dosis als bij de vorige CRS of ICANS van graad 2 optrad.
• Voorvallen van graad 3: na een eerste voorval van CRS of ICANS van graad 3 wordt de patiënt na de volgende dosis gedurende 24 uur in het ziekenhuis opgenomen.

Behandeling van cytokinevrijgavesyndroom

Behandel bij verdenking op CRS andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie, onderbreek linvoseltamab totdat CRS is verdwenen en geef ondersteunende zorg (intensive care bij ernstige of levensbedreigende CRS).

• Graad 1 (koorts van 38 °C of hoger): onderbreken; ondersteunende zorg; overweeg anticytokinebehandeling en/of corticosteroïden.
• Graad 2 (koorts met hypotensie die reageert op vloeistoffen en/of hypoxie waarvoor zuurstof met lage flow nodig is): onderbreken; als er binnen 4 uur geen verbetering optreedt, anticytokinebehandeling geven; corticosteroïden geven als organen betrokken zijn.
• Graad 3 (hypotensie waarvoor een vasopressor nodig is en/of hypoxie waarvoor zuurstof met hoge flow nodig is): onderbreken; ondersteunende zorg waaronder intensive care, anticytokinebehandeling en corticosteroïden; permanent stoppen als CRS van graad 3 opnieuw optreedt bij latere infusen.
• Graad 4 (meerdere vasopressoren en/of zuurstof onder positieve druk): permanent stoppen en behandelen als graad 3.
• ASAT of ALAT boven 5 keer de ULN met CRS (graad 3 of lager): onderbreken totdat CRS is verdwenen en ASAT/ALAT onder 3 keer de ULN dalen (normale uitgangswaarde) of tot 1,5 tot 3 keer de uitgangswaarde (afwijkende uitgangswaarde).
• De SmPC noemt als voorbeelden tocilizumab 8 mg/kg gedurende 1 uur (maximaal 800 mg) en dexamethason 20 mg per dag in verdeelde doses, of een equivalent.

Behandeling van ICANS

Onderbreek linvoseltamab bij het eerste teken, overweeg een neuroloog en andere specialisten te raadplegen, sluit andere oorzaken uit en geef ondersteunende zorg (intensive care bij ernstige of levensbedreigende ICANS). Overweeg niet-sederende geneesmiddelen tegen insulten voor insultprofylaxe.

• Graad 1 (ICE-score 7–9, of wordt spontaan wakker): onderbreken totdat de neurologische symptomen verdwijnen of terugkeren naar de uitgangswaarde.
• Graad 2 (ICE-score 3–6, of wordt wakker door een stem): onderbreken; dexamethason 10 mg intraveneus elke 6 uur tot graad 1 of lager, daarna afbouwen.
• Graad 3 (ICE-score 0–2, wordt alleen wakker door een tactiele prikkel, insulten die snel verdwijnen, of focaal oedeem op beeldvorming): onderbreken totdat de symptomen verdwijnen of terugkeren naar de uitgangswaarde; overweeg een neurologische beoordeling; dexamethason zoals bij graad 2; permanent stoppen bij recidiverende graad 3.
• Graad 4 (niet wekbaar, stupor of coma, langdurige of herhaalde insulten, diepe focale motorische zwakte, of verhoogde intracraniële druk of hersenoedeem): permanent stoppen; overweeg een neurologische beoordeling; dexamethason zoals bij graad 2.
• ICE is de beoordeling van immuun-effectorcel-geassocieerde encefalopathie.

Behandeling van andere reacties

• Infuusgerelateerde reacties: graad 2: stop het infuus en behandel; het resterende infuus kan worden hervat bij graad 1 of uitgangswaarde (totale infusieduur niet langer dan 6 uur). Graad 3: stop en behandel; hervatten kan bij graad 1 of uitgangswaarde; permanent stoppen als graad 3 opnieuw optreedt. Graad 4: permanent stoppen.
• Andere neurologische voorvallen (geen ICANS): graad 2 of 3: onderbreken tot graad 1 of uitgangswaarde; graad 4: overweeg permanent stoppen.
• Infecties: graad 3: bij actieve infectie onderbreken totdat deze verbetert tot graad 1 of lager; graad 4: overweeg permanent stoppen.
• Andere niet-hematologische reacties: graad 3: onderbreken tot graad 1 of uitgangswaarde; graad 4: overweeg permanent stoppen.
• Bloedbeeld: onderbreken bij bloedplaatjes onder 50.000/µl met bloeding of onder 25.000/µl (tot 25.000/µl of hoger en geen bloeding); bij neutrofielen onder 1,0 × 10⁹/l met een infectie van graad 2 of hoger, of onder 0,5 × 10⁹/l (tot 0,5 × 10⁹/l of hoger en de infectie graad 1 of lager is); en bij febriele neutropenie (totdat de neutrofielen hoger zijn dan 1,0 × 10⁹/l en de koorts is verdwenen).
• Hervatten: na een reactie hangt de hervattingsdosis af van de laatst gegeven dosis, het type en de graad van de reactie en het aantal dagen sinds die dosis (tabel 6 van de SmPC). Doses moeten ten minste 5 dagen uit elkaar liggen, mogen de aanbevolen doses niet overschrijden en de premedicatie wordt herhaald.

Vergeten doses

Als een dosis wordt gemist om een reden die hierboven niet is genoemd, geef deze dan zo snel mogelijk, met premedicatie, als volgt:

• Laatste dosis 5 mg: 14 dagen of minder: geef 25 mg; meer dan 14 dagen: begin de opstartdosering opnieuw vanaf 5 mg.
• Laatste dosis 25 mg: 14 dagen of minder: geef 200 mg; meer dan 14 en tot 28 dagen: begin de opstartdosering opnieuw vanaf 25 mg; meer dan 28 dagen: begin opnieuw vanaf 5 mg.
• Laatste dosis 200 mg: 49 dagen of minder: geef 200 mg; meer dan 49 dagen: begin de opstartdosering opnieuw vanaf 5 mg.
• Overweeg de voordelen en risico’s van opnieuw beginnen bij patiënten die meer dan 30 dagen uitstel nodig hebben.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte (CrCL ≥60 tot <90 ml/min), matige (≥30 tot <60 ml/min) of ernstige (≥15 tot <30 ml/min) stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (totaal bilirubine boven de ULN tot 1,5 keer de ULN, of ASAT boven de ULN). Het is niet onderzocht bij een matige of ernstige stoornis en er kan geen dosis worden aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij multipel myeloom.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Cytokinevrijgavesyndroom

CRS kan ernstig of levensbedreigend zijn. Tekenen zijn onder meer koorts, rillingen, hypoxie, tachycardie en hypotensie. De premedicatie en het opstartschema verlagen het risico. Alle patiënten worden tijdens en na het infuus op CRS gecontroleerd en krijgen de instructie om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er tekenen of symptomen optreden. Bij het eerste teken wordt de patiënt direct beoordeeld voor ziekenhuisopname, behandeld volgens de huidige praktijkrichtlijnen met ondersteunende zorg en wordt linvoseltamab onderbroken totdat CRS is verdwenen; de volgende dosis wordt daarna aangepast, of de behandeling wordt stopgezet, afhankelijk van de ernst.

Infuusgerelateerde reacties

IRR kunnen klinisch niet van CRS te onderscheiden zijn. Onderbreek of vertraag het infuus, of stop permanent, afhankelijk van de ernst.

Neurotoxiciteit, waaronder ICANS

ICANS is gemeld. Tekenen kunnen zijn afasie, hersenoedeem, verwardheid, verminderd bewustzijn, desoriëntatie, encefalopathie en insulten. Alle patiënten worden tijdens de behandeling op ICANS gecontroleerd en krijgen de instructie om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er op enig moment tekenen of symptomen optreden. Bij het eerste teken wordt de patiënt direct beoordeeld en krijgt de patiënt ondersteunende zorg, en wordt linvoseltamab onderbroken totdat ICANS is verdwenen, waarna de volgende dosis wordt aangepast of de behandeling wordt stopgezet afhankelijk van de ernst. Patiënten lopen risico op verwardheid en verminderd bewustzijn en mogen gedurende 24 uur na elke opstartdosis, of wanneer zich een nieuw neurologisch symptoom voordoet totdat dit verdwenen is, niet autorijden of zware of potentieel gevaarlijke machines bedienen.

Infecties

Er zijn ernstige, levensbedreigende en fatale infecties gemeld en progressieve multifocale leuko-encefalopathie is opgetreden. Start de behandeling niet bij patiënten met een actieve infectie. Controleer vóór en tijdens de behandeling op tekenen van infectie, geef profylaxe volgens de lokale richtlijnen (Pneumocystis jirovecii-pneumonie, herpes simplex en zoster, en cytomegalovirus indien van toepassing) en vaccineer volgens de lokale richtlijnen tegen seizoensgriep, COVID-19, Haemophilus influenzae en pneumokokken. Onderbreek of overweeg te stoppen, afhankelijk van de ernst.

Hypogammaglobulinemie

Controleer de immunoglobulinespiegels vóór en tijdens de behandeling. Subcutane of intraveneuze immunoglobulinen kunnen worden overwogen als IgG onder 400 mg/dl daalt, met voorzorgsmaatregelen tegen infecties en antimicrobiële profylaxe volgens de lokale richtlijnen.

Neutropenie

Controleer bij aanvang en periodiek een volledig bloedbeeld. Geef ondersteunende zorg volgens de lokale richtlijnen, controleer patiënten met neutropenie op tekenen van infectie en onderbreek afhankelijk van de ernst.

Vaccins

De immuunrespons op vaccins kan verminderd zijn. De veiligheid van levende virale vaccins tijdens of na de behandeling is niet onderzocht; geef ze alleen ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling of na immuunherstel na de behandeling.

Patiëntenkaart

De voorschrijver moet de risico’s van de behandeling met de patiënt bespreken. Patiënten krijgen een patiëntenkaart, dragen deze te allen tijde bij zich en tonen deze aan elke zorgverlener. De kaart beschrijft de vaak voorkomende tekenen en symptomen van CRS en ICANS, wanneer onmiddellijk medische hulp moet worden gezocht, instructies voor monitoring en de contactgegevens van de voorschrijvende arts.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap en anticonceptie: controleer de zwangerschapsstatus vóór de behandeling. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en geen reproductiestudies bij dieren. T-celactivatie en cytokinevrijgave kunnen een zwangerschap in gevaar brengen en humaan IgG passeert de placenta, dus linvoseltamab kan foetale schade veroorzaken, waaronder B-cel- en plasmacellymfocytopenie. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: er is geen informatie over de aanwezigheid ervan in de moedermelk, maar humaan IgG kan in de melk worden uitgescheiden. Stop de borstvoeding tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen.

Polysorbaat 80

Het geneesmiddel bevat polysorbaat 80 (1 mg/ml), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op rijvaardigheid

Linvoseltamab heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege het risico op ICANS (zie Neurotoxiciteit, waaronder ICANS).

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor transport en levering geldt koudeketenbeheer. Voor bewaring na verdunning, zie Houdbaarheid. Geleverd als één injectieflacon per verpakking: 2,5 ml concentraat in een heldere injectieflacon van type 1-glas van 5 ml (5 mg), of 10 ml in een heldere injectieflacon van type 1-glas van 20 ml (200 mg).

• Ongeopende injectieflacon: 30 maanden.
• Verdunde infusieoplossing: onmiddellijk na bereiding toedienen. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) of maximaal 48 uur bij 2–8 °C, vanaf de bereiding tot de start van de infusie. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Bescherm de infusieoplossing tijdens bewaring tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx): geneesmiddel onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Het wordt als intraveneus infuus toegediend door een zorgverlener met noodapparatuur binnen handbereik en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C.