Linvoseltamab

Le linvoseltamab est un anticorps bispécifique humain recombinant à base d’immunoglobuline G4 (IgG4), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Un bras se lie au CD3, un antigène des lymphocytes T faisant partie du complexe du récepteur des lymphocytes T ; l’autre se lie à l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), qui se trouve sur les cellules malignes de la lignée B du myélome multiple ainsi que sur les lymphocytes B à un stade tardif et sur les plasmocytes.

Mécanisme d’action

• Redirection des lymphocytes T : la liaison simultanée aux deux cibles forme une synapse entre le lymphocyte T et la cellule exprimant le BCMA. Le lymphocyte T est activé et déclenche une réponse cytotoxique polyclonale qui lyse les cellules cibles, y compris les cellules myélomateuses malignes.
• Indépendant de la présentation antigénique : l’effet ne dépend ni de la spécificité du récepteur des lymphocytes T ni des molécules du CMH de classe I présentes sur les cellules présentatrices d’antigènes.
• Libération de cytokines : les taux circulants d’IL-2, d’IL-6 et d’interféron gamma augmentent de façon transitoire, principalement pendant l’escalade de dose et la première dose de 200 mg. Le pic survient généralement 4 heures après chaque perfusion et les taux reviennent à leur valeur initiale avant la dose suivante ; la libération est limitée après les doses ultérieures (voir Précautions particulières).
• Immunogénicité : des anticorps anti-linvoseltamab sont apparus pendant le traitement chez 1,0 % (2 sur 192) des patients de l’étude LINKER-MM1, suivis jusqu’à 30 mois, sans signe d’effet sur la pharmacocinétique ou la sécurité ; les données restent limitées.

Pharmacocinétique

• Exposition : administré par voie intraveineuse ; la pharmacocinétique a été caractérisée de 1 mg à 800 mg. À la dose de 200 mg, les concentrations maximales (Cmax) moyennes géométriques estimées par modélisation étaient de 124 mg/l à la semaine 14 de l’administration hebdomadaire, de 97,9 mg/l à la semaine 24 de l’administration toutes les deux semaines et de 64,8 mg/l à la semaine 48 de l’administration toutes les 4 semaines ; les concentrations résiduelles ont diminué sur les mêmes périodes de 61,8 à 30,2 puis à 6,3 mg/l.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 7,05 l.
• Métabolisme : il devrait être dégradé en petits peptides par des voies cataboliques.
• Élimination : deux processus parallèles, une voie catabolique linéaire non saturable et une voie non linéaire saturable médiée par la cible. Après la dernière dose de 200 mg, le temps médian pour descendre à la limite inférieure de quantification (0,078 mg/l) était de 20,1 semaines après l’administration hebdomadaire, de 18,9 semaines après l’administration toutes les deux semaines et de 15,6 semaines après l’administration toutes les 4 semaines.
• Populations particulières : aucune différence cliniquement pertinente de l’exposition selon l’âge (37–91 ans), le sexe ou l’origine ethnique (blanche, asiatique, noire), ni entre une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] de 15 ml/min ou plus). Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Le linvoseltamab est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire qui :

• ont reçu au moins 3 traitements antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et
• ont présenté une progression de la maladie lors du dernier traitement.

Il n’existe pas d’utilisation pertinente chez l’enfant dans le traitement du myélome multiple.

• Hypersensibilité au linvoseltamab ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes étaient les douleurs musculosquelettiques (52 %), le syndrome de relargage des cytokines (46 %), la neutropénie (43 %), la toux (42 %), la diarrhée (39 %), l’anémie (38 %), la fatigue (36 %), la pneumonie (32 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (30 %). Des réactions graves sont survenues chez 75 % des patients ; les plus fréquentes étaient le syndrome de relargage des cytokines (27 %), la pneumonie (13 %), la COVID-19 (7 %) et l’atteinte rénale aiguë (5 %). L’arrêt définitif du traitement en raison de réactions est survenu chez 19 % des patients, le plus souvent pour une pneumonie à COVID-19, une pneumonie à Pneumocystis jirovecii et un sepsis à Pseudomonas (1,7 % chacun). Les fréquences ci-dessous proviennent de 117 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu les doses d’escalade et les doses complètes recommandées (durée médiane d’exposition de 53 semaines).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, COVID-19, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, syndrome de relargage des cytokines, hypogammaglobulinémie, perte d’appétit, hyperuricémie, hypophosphatémie, insomnie, encéphalopathie (sauf ICANS), douleur musculosquelettique, douleur, dysfonctionnement moteur, céphalées, hypertension, toux, dyspnée, congestion nasale, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, éruption cutanée, œdème, pyrexie, fatigue, frissons, augmentation de la créatinine sanguine et perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection à cytomégalovirus, neutropénie fébrile, syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS), augmentation des transaminases et réactions liées à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Les réactions graves importantes sont le syndrome de relargage des cytokines, l’ICANS et les autres toxicités neurologiques, les infections graves ou fatales (y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive), la neutropénie et l’hypogammaglobulinémie.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. L’élévation transitoire des cytokines peut supprimer l’activité des enzymes du CYP450. Le risque d’interaction est le plus élevé pendant l’escalade de dose et la première dose complète de 200 mg chez les patients prenant des substrats du CYP450. Il convient de surveiller la toxicité ou les concentrations des médicaments qui sont des substrats du CYP lorsque de petites variations de concentration peuvent provoquer des réactions graves (par exemple la ciclosporine, la phénytoïne, le sirolimus et la warfarine).

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Le linvoseltamab doit être administré par un professionnel de santé ayant un accès immédiat à un équipement d’urgence et à un soutien médical approprié pour prendre en charge les réactions sévères telles que le syndrome de relargage des cytokines (SRC), les réactions liées à la perfusion (RLP) ou le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS). Avant le traitement, il faut vérifier une numération formule sanguine complète, écarter toute infection active et écarter une grossesse chez les femmes en âge de procréer. Il est destiné à la voie intraveineuse uniquement, via une ligne de perfusion dédiée, et un filtre en polyéthersulfone (PES) de 0,2 à 5 microns est recommandé. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.

Prémédication et prophylaxie

La prémédication réduit le risque de SRC et de RLP et est administrée jusqu’à ce que deux doses complètes aient été tolérées sans SRC ni RLP :

• Doses d’escalade et première dose de 200 mg : dexaméthasone 40 mg par voie intraveineuse 1 à 3 heures avant la perfusion ; un antihistaminique (par exemple diphénhydramine 25 mg par voie orale ou intraveineuse) et du paracétamol (par exemple 500 à 1 000 mg par voie orale), tous deux 30 à 60 minutes avant.
• Deuxième dose de 200 mg : le même antihistaminique et le même paracétamol, avec de la dexaméthasone 40 mg par voie intraveineuse chez les patients ayant présenté un SRC ou une RLP lors de la perfusion précédente, ou 10 mg par voie intraveineuse chez ceux qui n’en ont pas présenté.
• Doses ultérieures de 200 mg : si un SRC ou une RLP est survenu lors de la perfusion précédente, répéter la prémédication utilisée pour la deuxième dose de 200 mg. Une fois qu’une dose de 200 mg est tolérée sans SRC ni RLP, réduire la dexaméthasone de 40 mg à 10 mg ; si la dose précédente utilisait 10 mg, arrêter toute prémédication.
• Prophylaxie : un traitement selon les recommandations locales contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et les virus de l’herpès simplex et du zona est recommandé pour tous les patients ; une prophylaxie antimicrobienne et antivirale, y compris contre le cytomégalovirus, doit être envisagée selon les recommandations locales.

Dose recommandée

• Schéma d’escalade de dose : semaine 1 jour 1, 5 mg (dose d’escalade 1) ; semaine 2 jour 1, 25 mg (dose d’escalade 2) ; semaine 3 jour 1, la première dose complète de 200 mg.
• Hebdomadaire : 200 mg de la semaine 4 à la semaine 13 (10 doses).
• Toutes les 2 semaines : 200 mg à la semaine 14, puis toutes les 2 semaines.
• Toutes les 4 semaines : pour les patients ayant reçu au moins 17 doses de 200 mg et présentant une réponse confirmée de type très bonne réponse partielle ou mieux (critères de l’IMWG) à la semaine 24 ou après, 200 mg à la semaine 24 ou après, puis toutes les 4 semaines. Les patients n’ayant pas atteint cette réponse à la semaine 24 poursuivent toutes les 2 semaines.
• Les doses hebdomadaires doivent être espacées d’au moins 5 jours, et chaque dose n’est administrée que si la précédente a été tolérée. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Durée de la perfusion et surveillance

• Perfusion : les doses d’escalade 1 et 2 et la première dose complète sont administrées sur 4 heures. Si la première dose complète est tolérée, la dose complète suivante peut être administrée sur 1 heure et les doses complètes ultérieures sur 30 minutes.
• Première dose d’escalade : tous les patients sont surveillés à la recherche d’un SRC, d’une RLP et d’un ICANS pendant la perfusion et pendant les 24 heures qui suivent, et il leur est demandé de rester avec un aidant à proximité du centre de traitement qualifié pendant ces 24 heures.
• Deuxième dose d’escalade : si un SRC, une RLP, une réaction neurologique ou tout événement de grade 2 ou supérieur est survenu avec la première dose d’escalade, le patient est surveillé pendant la perfusion et pendant les 24 heures qui suivent, et reste avec un aidant à proximité du centre de traitement pendant ces 24 heures. Le séjour de 24 heures avec un aidant s’applique également après une dose ultérieure si un SRC ou un ICANS de grade 2 est survenu avec la précédente.
• Événements de grade 3 : après un premier événement de SRC ou d’ICANS de grade 3, le patient est hospitalisé pendant 24 heures après la dose suivante.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

En cas de suspicion de SRC, traiter les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension, suspendre le linvoseltamab jusqu’à résolution du SRC et mettre en place des soins de soutien (soins intensifs en cas de SRC sévère ou menaçant le pronostic vital).

• Grade 1 (fièvre de 38 °C ou plus) : suspendre ; soins de soutien ; envisager un traitement anticytokine et/ou une corticothérapie.
• Grade 2 (fièvre avec hypotension répondant aux solutés de remplissage et/ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie à faible débit) : suspendre ; en l’absence d’amélioration dans les 4 heures, administrer un traitement anticytokine ; administrer des corticoïdes en cas d’atteinte d’organes.
• Grade 3 (hypotension nécessitant un vasopresseur et/ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie à haut débit) : suspendre ; soins de soutien incluant les soins intensifs, traitement anticytokine et corticoïdes ; arrêter définitivement si un SRC de grade 3 réapparaît lors des perfusions suivantes.
• Grade 4 (plusieurs vasopresseurs et/ou oxygène en pression positive) : arrêter définitivement et prendre en charge comme le grade 3.
• ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois la LSN avec un SRC (grade 3 ou inférieur) : suspendre jusqu’à résolution du SRC et jusqu’à ce que les ASAT/ALAT soient inférieures à 3 fois la LSN (valeur initiale normale) ou à 1,5 à 3 fois la valeur initiale (valeur initiale anormale).
• Le RCP donne à titre d’exemples le tocilizumab 8 mg/kg sur 1 heure (maximum 800 mg) et la dexaméthasone 20 mg par jour en doses fractionnées, ou équivalent.

Prise en charge de l’ICANS

Dès le premier signe, suspendre le linvoseltamab, envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes, écarter les autres causes et mettre en place des soins de soutien (soins intensifs en cas d’ICANS sévère ou menaçant le pronostic vital). Envisager des antiépileptiques non sédatifs pour la prévention des convulsions.

• Grade 1 (score ICE de 7–9, ou se réveille spontanément) : suspendre jusqu’à résolution des symptômes neurologiques ou retour à l’état initial.
• Grade 2 (score ICE de 3–6, ou se réveille à la voix) : suspendre ; dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement.
• Grade 3 (score ICE de 0–2, ne se réveille qu’au stimulus tactile, crises convulsives qui se résolvent rapidement, ou œdème focal à l’imagerie) : suspendre jusqu’à résolution des symptômes ou retour à l’état initial ; envisager une évaluation neurologique ; dexaméthasone comme pour le grade 2 ; arrêter définitivement en cas de grade 3 récurrent.
• Grade 4 (ne peut pas être réveillé, stupeur ou coma, crises convulsives prolongées ou répétées, faiblesse motrice focale profonde, ou augmentation de la pression intracrânienne ou œdème cérébral) : arrêter définitivement ; envisager une évaluation neurologique ; dexaméthasone comme pour le grade 2.
• L’ICE est l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l’immunité.

Prise en charge des autres réactions

• Réactions liées à la perfusion : grade 2, arrêter la perfusion et traiter ; le reste de la perfusion peut être repris au grade 1 ou à l’état initial (durée totale de perfusion ne dépassant pas 6 heures). Grade 3, arrêter et traiter ; reprise possible au grade 1 ou à l’état initial ; arrêter définitivement si le grade 3 réapparaît. Grade 4, arrêter définitivement.
• Autres événements neurologiques (hors ICANS) : grade 2 ou 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial ; grade 4, envisager un arrêt définitif.
• Infections : grade 3, suspendre en cas d’infection active jusqu’à amélioration au grade 1 ou inférieur ; grade 4, envisager un arrêt définitif.
• Autres réactions non hématologiques : grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial ; grade 4, envisager un arrêt définitif.
• Numérations sanguines : suspendre en cas de plaquettes inférieures à 50 000/µl avec saignement ou inférieures à 25 000/µl (jusqu’à 25 000/µl ou plus et absence de saignement) ; de neutrophiles inférieurs à 1,0 × 10⁹/l avec une infection de grade 2 ou supérieur, ou inférieurs à 0,5 × 10⁹/l (jusqu’à 0,5 × 10⁹/l ou plus et infection de grade 1 ou inférieur) ; et de neutropénie fébrile (jusqu’à ce que les neutrophiles dépassent 1,0 × 10⁹/l et que la fièvre disparaisse).
• Reprise du traitement : après une réaction, la dose de reprise dépend de la dernière dose administrée, du type et du grade de la réaction et du nombre de jours écoulés depuis cette dose (tableau 6 du RCP). Les doses doivent être espacées d’au moins 5 jours, ne doivent pas dépasser les doses recommandées, et la prémédication est répétée.

Doses oubliées

Si une dose est oubliée pour une raison non couverte ci-dessus, l’administrer dès que possible, avec la prémédication, comme suit :

• Dernière dose de 5 mg : 14 jours ou moins, administrer 25 mg ; plus de 14 jours, reprendre l’escalade de dose à partir de 5 mg.
• Dernière dose de 25 mg : 14 jours ou moins, administrer 200 mg ; plus de 14 jours et jusqu’à 28 jours, reprendre l’escalade à partir de 25 mg ; plus de 28 jours, reprendre à partir de 5 mg.
• Dernière dose de 200 mg : 49 jours ou moins, administrer 200 mg ; plus de 49 jours, reprendre l’escalade à partir de 5 mg.
• Envisager le bénéfice et le risque d’une reprise chez les patients qui nécessitent un retard de plus de 30 jours.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (ClCr ≥60 à <90 ml/min), modérée (≥30 à <60 ml/min) ou sévère (≥15 à <30 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à la LSN jusqu’à 1,5 fois la LSN, ou ASAT supérieures à la LSN). Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère, et aucune dose ne peut être recommandée.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation pertinente dans le myélome multiple.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines

Le SRC peut être grave ou menacer le pronostic vital. Les signes comprennent de la fièvre, des frissons, une hypoxie, une tachycardie et une hypotension. La prémédication et le schéma d’escalade de dose réduisent le risque. Tous les patients sont surveillés à la recherche d’un SRC pendant et après la perfusion et il leur est demandé de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou de symptômes. Dès le premier signe, le patient est immédiatement évalué en vue d’une hospitalisation, pris en charge selon les recommandations de pratique actuelles avec des soins de soutien, et le linvoseltamab est suspendu jusqu’à résolution du SRC ; la dose suivante est ensuite modifiée, ou le traitement est arrêté, selon la sévérité.

Réactions liées à la perfusion

Les RLP peuvent être cliniquement indiscernables d’un SRC. Interrompre ou ralentir la perfusion, ou l’arrêter définitivement, selon la sévérité.

Neurotoxicité, y compris l’ICANS

Des cas d’ICANS ont été rapportés. Les signes peuvent comprendre une aphasie, un œdème cérébral, une confusion, une diminution du niveau de conscience, une désorientation, une encéphalopathie et des convulsions. Tous les patients sont surveillés à la recherche d’un ICANS pendant le traitement et il leur est demandé de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes apparaissent à tout moment. Dès le premier signe, le patient est immédiatement évalué et reçoit des soins de soutien, et le linvoseltamab est suspendu jusqu’à résolution de l’ICANS, après quoi la dose suivante est modifiée ou le traitement est arrêté selon la sévérité. Les patients présentent un risque de confusion et de diminution du niveau de conscience et ne doivent pas conduire ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant 24 heures après chaque dose d’escalade, ni lorsqu’un nouveau symptôme neurologique apparaît, jusqu’à sa résolution.

Infections

Des infections graves, menaçant le pronostic vital et fatales ont été rapportées, et une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue. Ne pas débuter le traitement chez les patients présentant une infection active. Surveiller les signes d’infection avant et pendant le traitement, administrer une prophylaxie selon les recommandations locales (pneumonie à Pneumocystis jirovecii, herpès simplex et zona, et cytomégalovirus selon le cas) et vacciner contre la grippe saisonnière, la COVID-19, Haemophilus influenzae et le pneumocoque selon les recommandations locales. Suspendre, ou envisager l’arrêt, selon la sévérité.

Hypogammaglobulinémie

Vérifier les taux d’immunoglobulines avant et pendant le traitement. Des immunoglobulines par voie sous-cutanée ou intraveineuse peuvent être envisagées si les IgG tombent en dessous de 400 mg/dl, avec des précautions contre les infections et une prophylaxie antimicrobienne selon les recommandations locales.

Neutropénie

Vérifier une numération formule sanguine complète à l’initiation et périodiquement. Mettre en place des soins de soutien selon les recommandations locales, surveiller les signes d’infection chez les patients neutropéniques et suspendre selon la sévérité.

Vaccins

La réponse immunitaire aux vaccins peut être réduite. La sécurité des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement n’a pas été étudiée ; ne les administrer que 4 semaines au moins avant le début du traitement ou après la récupération immunitaire consécutive au traitement.

Carte patient

Le prescripteur doit discuter des risques du traitement avec le patient. Les patients reçoivent une carte patient, la portent sur eux en permanence et la montrent à tout professionnel de santé. Elle décrit les signes et symptômes courants du SRC et de l’ICANS, les situations où consulter immédiatement un médecin, les instructions de surveillance et les coordonnées du médecin prescripteur.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse et contraception : vérifier le statut de grossesse avant le traitement. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. L’activation des lymphocytes T et la libération de cytokines peuvent compromettre une grossesse, et les IgG humaines traversent le placenta ; le linvoseltamab peut donc être nocif pour le fœtus, y compris provoquer une lymphocytopénie B et plasmocytaire. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne dispose d’aucune information sur sa présence dans le lait maternel, mais les IgG humaines peuvent être sécrétées dans le lait. Arrêter l’allaitement pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme.

Polysorbate 80

Le médicament contient du polysorbate 80 (1 mg/ml), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le linvoseltamab a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du risque d’ICANS (voir Neurotoxicité, y compris l’ICANS).

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La manipulation en chaîne du froid s’applique au transport et à l’approvisionnement. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation. Présenté en un seul flacon par boîte : 2,5 ml de solution à diluer dans un flacon en verre transparent de type 1 de 5 ml (5 mg), ou 10 ml dans un flacon en verre transparent de type 1 de 20 ml (200 mg).

• Flacon non ouvert : 30 mois.
• Solution pour perfusion diluée : à administrer immédiatement après préparation. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 8 heures à température ambiante (20–25 °C) ou jusqu’à 48 heures à 2–8 °C, de la préparation au début de la perfusion. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; à défaut, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Protéger la solution pour perfusion de la lumière pendant le stockage.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome multiple. Il est administré en perfusion intraveineuse par un professionnel de santé disposant d’un équipement d’urgence à portée de main ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.