Линвосельтамаб

Линвосельтамаб — рекомбинантное биспецифическое антитело человека на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), которое получают в клетках яичников китайского хомячка. Одно плечо связывает CD3 — антиген Т-клеток, входящий в состав комплекса Т-клеточного рецептора; другое связывает антиген созревания В-клеток (BCMA), который обнаруживается на злокачественных клетках В-клеточного ряда при множественной миеломе, а также на поздних стадиях развития В-клеток и на плазматических клетках.

Механизм действия

• Перенаправление Т-клеток: одновременное связывание обеих мишеней образует синапс между Т-клеткой и клеткой, экспрессирующей BCMA. Т-клетка активируется и развивает поликлональный цитотоксический ответ, который вызывает лизис клеток-мишеней, включая злокачественные клетки миеломы.
• Независимость от презентации антигена: эффект не зависит от специфичности Т-клеточного рецептора и от молекул MHC класса I на антигенпрезентирующих клетках.
• Высвобождение цитокинов: уровни циркулирующих IL-2, IL-6 и интерферона гамма временно повышаются, главным образом при ступенчатом повышении дозы и при первой дозе 200 мг. Пик, как правило, наступает через 4 часа после каждой инфузии, а перед следующей дозой уровни возвращаются к исходным; после последующих доз высвобождение ограничено (см. «Особые указания»).
• Иммуногенность: антитела к линвосельтамабу появились в ходе лечения у 1,0 % (2 из 192) пациентов в исследовании LINKER-MM1 при наблюдении до 30 месяцев, без признаков влияния на фармакокинетику или безопасность; данные пока ограничены.

Фармакокинетика

• Экспозиция: вводится внутривенно; фармакокинетику характеризовали в диапазоне от 1 мг до 800 мг. При дозе 200 мг модельные средние геометрические пиковые концентрации (Cmax) составили 124 мг/л на неделе 14 еженедельного введения, 97,9 мг/л на неделе 24 введения раз в две недели и 64,8 мг/л на неделе 48 введения каждые 4 недели; минимальные концентрации за те же периоды снижались с 61,8 до 30,2 и до 6,3 мг/л.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 7,05 л.
• Метаболизм: предположительно расщепляется до малых пептидов катаболическими путями.
• Выведение: два параллельных процесса — линейный ненасыщаемый катаболический путь и нелинейный насыщаемый путь, опосредованный мишенью. После последней дозы 200 мг медианное время снижения до нижнего предела количественного определения (0,078 мг/л) составило 20,1 недели после еженедельного введения, 18,9 недели после введения раз в две недели и 15,6 недели после введения каждые 4 недели.
• Особые группы пациентов: клинически значимых различий в экспозиции в зависимости от возраста (37–91 год), пола или расы (европеоидная, азиатская, негроидная), а также между нормальной функцией почек и лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] 15 мл/мин и более) нет. У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени препарат не изучался.

Линвосельтамаб показан в монотерапии взрослым пациентам с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые:

• получили не менее 3 предшествующих линий терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующее средство и моноклональное антитело к CD38, и
• имели прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

У детей для лечения множественной миеломы препарат не имеет соответствующего применения.

• Гиперчувствительность к линвосельтамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частыми реакциями были скелетно-мышечная боль (52 %), синдром высвобождения цитокинов (46 %), нейтропения (43 %), кашель (42 %), диарея (39 %), анемия (38 %), утомляемость (36 %), пневмония (32 %) и инфекция верхних дыхательных путей (30 %). Серьёзные реакции возникли у 75 % пациентов; наиболее частыми были синдром высвобождения цитокинов (27 %), пневмония (13 %), COVID-19 (7 %) и острое повреждение почек (5 %). Окончательное прекращение лечения из-за реакций потребовалось 19 % пациентов, чаще всего из-за пневмонии, вызванной COVID-19, пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и сепсиса, вызванного Pseudomonas (по 1,7 %). Приведённые ниже частоты получены у 117 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших рекомендованные ступенчатые и полные дозы (медиана экспозиции 53 недели).

Очень частые (≥1/10): пневмония, COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, синдром высвобождения цитокинов, гипогаммаглобулинемия, снижение аппетита, гиперурикемия, гипофосфатемия, бессонница, энцефалопатия (за исключением ICANS), скелетно-мышечная боль, боль, двигательная дисфункция, головная боль, артериальная гипертензия, кашель, одышка, заложенность носа, диарея, запор, тошнота, рвота, сыпь, отёк, лихорадка, утомляемость, озноб, повышение креатинина в крови и снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, цитомегаловирусная инфекция, фебрильная нейтропения, нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), повышение трансаминаз и инфузионные реакции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

К важным серьёзным реакциям относятся синдром высвобождения цитокинов, ICANS и другая неврологическая токсичность, серьёзные или смертельные инфекции (включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию), нейтропения и гипогаммаглобулинемия.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Временное повышение уровня цитокинов может подавлять активность ферментов CYP450. Риск взаимодействия наиболее высок при ступенчатом повышении дозы и при первой полной дозе 200 мг у пациентов, принимающих субстраты CYP450. Следует контролировать токсичность или концентрации лекарственных препаратов — субстратов CYP, у которых небольшие изменения концентрации могут вызвать серьёзные реакции (например, циклоспорин, фенитоин, сиролимус и варфарин).

Лечение должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт лечения множественной миеломы. Линвосельтамаб должен вводить медицинский работник, имеющий немедленный доступ к оборудованию для неотложной помощи и необходимой медицинской поддержке для купирования тяжёлых реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), инфузионные реакции (ИР) или нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Перед лечением необходимо проверить общий анализ крови, исключить любую активную инфекцию и исключить беременность у женщин с детородным потенциалом. Препарат предназначен только для внутривенного введения через отдельную инфузионную линию; рекомендуется полиэфирсульфоновый (PES) фильтр с размером пор от 0,2 до 5 микрон. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Премедикация и профилактика

Премедикация снижает риск СВЦ и ИР; её проводят до тех пор, пока две полные дозы не будут перенесены без СВЦ или ИР:

• Ступенчатые дозы и первая доза 200 мг: дексаметазон 40 мг внутривенно за 1–3 часа до инфузии; антигистаминное средство (например, дифенгидрамин 25 мг внутрь или внутривенно) и парацетамол (например, 500–1 000 мг внутрь), оба — за 30–60 минут до инфузии.
• Вторая доза 200 мг: те же антигистаминное средство и парацетамол, с дексаметазоном 40 мг внутривенно у пациентов, у которых при предыдущей инфузии были СВЦ или ИР, или 10 мг внутривенно у тех, у кого их не было.
• Последующие дозы 200 мг: если при предыдущей инфузии возникли СВЦ или ИР, повторяют премедикацию, использованную для второй дозы 200 мг. После того как доза 200 мг перенесена без СВЦ или ИР, дозу дексаметазона снижают с 40 мг до 10 мг; если при предыдущей дозе использовали 10 мг, всю премедикацию прекращают.
• Профилактика: всем пациентам рекомендуется лечение в соответствии с местными руководствами против пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса; следует рассмотреть антимикробную и противовирусную профилактику, в том числе против цитомегаловируса, в соответствии с местными руководствами.

Рекомендуемая доза

• Ступенчатая схема: неделя 1, день 1 — 5 мг (ступенчатая доза 1); неделя 2, день 1 — 25 мг (ступенчатая доза 2); неделя 3, день 1 — первая полная доза 200 мг.
• Еженедельно: 200 мг с недели 4 по неделю 13 (10 доз).
• Каждые 2 недели: 200 мг на неделе 14 и далее каждые 2 недели.
• Каждые 4 недели: для пациентов, получивших не менее 17 доз по 200 мг и имеющих подтверждённый ответ в виде очень хорошего частичного ответа или лучше (критерии IMWG) на неделе 24 или позднее, — 200 мг на неделе 24 или позднее и далее каждые 4 недели. Пациенты, не достигшие такого ответа к неделе 24, продолжают получать препарат каждые 2 недели.
• Еженедельные дозы вводят с интервалом не менее 5 дней, и каждую дозу вводят только при условии, что предыдущая была перенесена. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Время инфузии и наблюдение

• Инфузия: ступенчатые дозы 1 и 2 и первая полная доза вводятся в течение 4 часов. Если первая полная доза перенесена, следующую полную дозу можно вводить в течение 1 часа, а последующие полные дозы — в течение 30 минут.
• Первая ступенчатая доза: за всеми пациентами наблюдают на предмет СВЦ, ИР и ICANS во время инфузии и в течение 24 часов после неё; пациентам сообщают, что в течение этих 24 часов они должны оставаться вместе с лицом, осуществляющим уход, вблизи квалифицированного центра лечения.
• Вторая ступенчатая доза: если при первой ступенчатой дозе возникли СВЦ, ИР, неврологическая реакция или любое событие степени 2 или выше, за пациентом наблюдают во время инфузии и в течение 24 часов после неё, и он остаётся вместе с лицом, осуществляющим уход, вблизи центра лечения в течение этих 24 часов. Пребывание вместе с лицом, осуществляющим уход, в течение 24 часов требуется и после последующей дозы, если при предыдущей возник СВЦ или ICANS степени 2.
• События степени 3: после первого события СВЦ или ICANS степени 3 пациента госпитализируют на 24 часа после следующей дозы.

Ведение синдрома высвобождения цитокинов

При подозрении на СВЦ необходимо лечить другие причины лихорадки, гипоксии и гипотензии, приостановить введение линвосельтамаба до разрешения СВЦ и проводить поддерживающую терапию (интенсивную терапию при тяжёлом или жизнеугрожающем СВЦ).

• Степень 1 (лихорадка 38 °C или выше): приостановить; поддерживающая терапия; рассмотреть антицитокиновую терапию и/или кортикостероиды.
• Степень 2 (лихорадка с гипотензией, отвечающей на введение жидкости, и/или гипоксия, требующая кислорода с низким потоком): приостановить; при отсутствии улучшения в течение 4 часов назначить антицитокиновую терапию; при поражении органов назначить кортикостероиды.
• Степень 3 (гипотензия, требующая вазопрессора, и/или гипоксия, требующая кислорода с высоким потоком): приостановить; поддерживающая терапия, включая интенсивную терапию, антицитокиновая терапия и кортикостероиды; окончательно отменить, если СВЦ степени 3 повторится при последующих инфузиях.
• Степень 4 (несколько вазопрессоров и/или кислород под положительным давлением): окончательно отменить и вести как при степени 3.
• АСТ или АЛТ выше 5 ВГН при СВЦ (степень 3 или ниже): приостановить до разрешения СВЦ и снижения АСТ/АЛТ ниже 3 ВГН (нормальный исходный уровень) или до 1,5–3 исходных значений (изменённый исходный уровень).
• В SmPC в качестве примеров приведены тоцилизумаб 8 мг/кг в течение 1 часа (максимум 800 мг) и дексаметазон 20 мг в сутки в разделённых дозах или эквивалент.

Ведение ICANS

При первом признаке приостанавливают введение линвосельтамаба, рассматривают консультацию невролога и других специалистов, исключают другие причины и проводят поддерживающую терапию (интенсивную терапию при тяжёлом или жизнеугрожающем ICANS). Следует рассмотреть применение не вызывающих седацию противосудорожных препаратов для профилактики судорог.

• Степень 1 (оценка по шкале ICE 7–9 или пробуждается самостоятельно): приостановить до разрешения неврологических симптомов или их возврата к исходному уровню.
• Степень 2 (оценка по шкале ICE 3–6 или пробуждается на голос): приостановить; дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов до степени 1 или ниже, затем постепенно снижать дозу.
• Степень 3 (оценка по шкале ICE 0–2, пробуждается только на прикосновение, судорожные приступы, быстро прекращающиеся, или очаговый отёк по данным визуализации): приостановить до разрешения симптомов или их возврата к исходному уровню; рассмотреть неврологическое обследование; дексаметазон, как при степени 2; окончательно отменить при повторной степени 3.
• Степень 4 (не пробуждается, ступор или кома, продолжительные или повторные судорожные приступы, выраженная очаговая двигательная слабость, либо повышенное внутричерепное давление или отёк головного мозга): окончательно отменить; рассмотреть неврологическое обследование; дексаметазон, как при степени 2.
• ICE — шкала оценки энцефалопатии, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками.

Ведение других реакций

• Инфузионные реакции: степень 2 — прекратить инфузию и провести лечение; оставшуюся часть инфузии можно возобновить при степени 1 или исходном уровне (общая продолжительность инфузии не более 6 часов). Степень 3 — прекратить и провести лечение; возобновить можно при степени 1 или исходном уровне; окончательно отменить, если степень 3 повторится. Степень 4 — окончательно отменить.
• Другие неврологические явления (не ICANS): степень 2 или 3 — приостановить до степени 1 или исходного уровня; степень 4 — рассмотреть окончательную отмену.
• Инфекции: степень 3 — при активной инфекции приостановить до улучшения до степени 1 или ниже; степень 4 — рассмотреть окончательную отмену.
• Другие негематологические реакции: степень 3 — приостановить до степени 1 или исходного уровня; степень 4 — рассмотреть окончательную отмену.
• Показатели крови: приостановить при тромбоцитах ниже 50 000/мкл с кровотечением или ниже 25 000/мкл (до 25 000/мкл или выше и отсутствия кровотечения); при нейтрофилах ниже 1,0 × 10⁹/л с инфекцией степени 2 или выше либо ниже 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л или выше и инфекции степени 1 или ниже); а также при фебрильной нейтропении (до тех пор, пока нейтрофилы не превысят 1,0 × 10⁹/л и лихорадка не разрешится).
• Возобновление: после реакции доза при возобновлении зависит от последней введённой дозы, типа и степени реакции и числа дней, прошедших после этой дозы (таблица 6 SmPC). Дозы вводят с интервалом не менее 5 дней, они не должны превышать рекомендованные, и премедикацию повторяют.

Пропущенные дозы

Если доза пропущена по причине, не указанной выше, её вводят как можно раньше с премедикацией, следующим образом:

• Последняя доза 5 мг: 14 дней или менее — вводят 25 мг; более 14 дней — ступенчатое повышение дозы начинают заново с 5 мг.
• Последняя доза 25 мг: 14 дней или менее — вводят 200 мг; более 14 и до 28 дней — ступенчатое повышение начинают заново с 25 мг; более 28 дней — начинают заново с 5 мг.
• Последняя доза 200 мг: 49 дней или менее — вводят 200 мг; более 49 дней — ступенчатое повышение начинают заново с 5 мг.
• У пациентов, которым необходима задержка более чем на 30 дней, следует рассмотреть пользу и риск возобновления.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой (КК ≥60 до <90 мл/мин), умеренной (≥30 до <60 мл/мин) или тяжёлой (≥15 до <30 мл/мин) недостаточности.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой недостаточности (общий билирубин выше ВГН до 1,5 ВГН или АСТ выше ВГН). При умеренной или тяжёлой недостаточности препарат не изучался, и рекомендовать дозу нельзя.
• Дети и подростки: соответствующего применения при множественной миеломе нет.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Синдром высвобождения цитокинов

СВЦ может быть серьёзным или жизнеугрожающим. Признаки включают лихорадку, озноб, гипоксию, тахикардию и гипотензию. Премедикация и ступенчатая схема снижают риск. За всеми пациентами наблюдают на предмет СВЦ во время инфузии и после неё и сообщают им, что при появлении признаков или симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При первом признаке пациента немедленно оценивают на предмет госпитализации, ведут в соответствии с действующими клиническими руководствами с поддерживающей терапией, а линвосельтамаб приостанавливают до разрешения СВЦ; затем следующую дозу изменяют или лечение прекращают в зависимости от тяжести.

Инфузионные реакции

ИР могут быть клинически неотличимы от СВЦ. В зависимости от тяжести инфузию прерывают или замедляют либо окончательно прекращают.

Нейротоксичность, включая ICANS

Сообщалось о ICANS. Признаки могут включать афазию, отёк мозга, спутанность сознания, угнетение сознания, дезориентацию, энцефалопатию и судорожные приступы. За всеми пациентами наблюдают на предмет ICANS в ходе лечения и сообщают им, что при появлении признаков или симптомов в любое время следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При первом признаке пациента немедленно обследуют и проводят поддерживающую терапию, а линвосельтамаб приостанавливают до разрешения ICANS, после чего следующую дозу изменяют или лечение прекращают в зависимости от тяжести. У пациентов есть риск спутанности и угнетения сознания, поэтому в течение 24 часов после каждой ступенчатой дозы, а также при появлении любого нового неврологического симптома — до его разрешения — им нельзя управлять транспортными средствами и работать с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами.

Инфекции

Сообщалось о серьёзных, жизнеугрожающих и смертельных инфекциях, отмечалась прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Не начинайте лечение у пациентов с активной инфекцией. Наблюдайте за признаками инфекции до и во время лечения, проводите профилактику в соответствии с местными руководствами (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, вирусы простого герпеса и опоясывающего герпеса, а также цитомегаловирус — по показаниям) и вакцинируйте против сезонного гриппа, COVID-19, Haemophilus influenzae и пневмококка в соответствии с местными руководствами. В зависимости от тяжести приостановите введение или рассмотрите отмену.

Гипогаммаглобулинемия

Контролируйте уровни иммуноглобулинов до и во время лечения. Подкожный или внутривенный иммуноглобулин можно рассмотреть, если IgG снижается ниже 400 мг/дл, наряду с мерами предосторожности в отношении инфекций и антимикробной профилактикой в соответствии с местными руководствами.

Нейтропения

Проверяйте общий анализ крови исходно и периодически. Проводите поддерживающую терапию в соответствии с местными руководствами, наблюдайте за пациентами с нейтропенией на предмет признаков инфекции и приостанавливайте введение в зависимости от тяжести.

Вакцины

Иммунный ответ на вакцины может быть снижен. Безопасность живых вирусных вакцин во время лечения или после него не изучалась; вводите их только не менее чем за 4 недели до начала лечения или после восстановления иммунитета после лечения.

Карта пациента

Врач, назначающий препарат, должен обсудить с пациентом риски лечения. Пациенты получают карту пациента, всегда носят её с собой и показывают каждому медицинскому работнику. В ней описаны частые признаки и симптомы СВЦ и ICANS, случаи, когда необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, инструкции по наблюдению и контактные данные назначившего препарат врача.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность и контрацепция: перед лечением проверьте наличие беременности. Пациенткам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы. Данных о применении у беременных женщин нет, исследования репродуктивной функции на животных не проводились. Активация Т-клеток и высвобождение цитокинов могут нарушить течение беременности, а иммуноглобулин G человека проходит через плаценту, поэтому линвосельтамаб может причинить вред плоду, включая лимфоцитопению В-клеток и плазматических клеток. Применение не рекомендуется при беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: информации о наличии препарата в грудном молоке нет, но иммуноглобулин G человека может выделяться с молоком. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 5 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных о влиянии на человека нет.

Полисорбат 80

Лекарственный препарат содержит полисорбат 80 (1 мг/мл), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортом

Линвосельтамаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за риска ICANS (см. «Нейротоксичность, включая ICANS»).

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон в наружной картонной пачке для защиты от света. Для транспортировки и поставки действуют требования холодовой цепи. Условия хранения после разведения — см. «Срок годности». Поставляется по одному флакону в упаковке: 2,5 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла типа 1 объёмом 5 мл (5 мг) или 10 мл во флаконе из прозрачного стекла типа 1 объёмом 20 мл (200 мг).

• Невскрытый флакон: 30 месяцев.
• Разведённый инфузионный раствор: вводить сразу после приготовления. Химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на срок до 8 часов при комнатной температуре (20–25 °C) или до 48 часов при 2–8 °C — от приготовления до начала инфузии. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за время и условия хранения при использовании несёт пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Инфузионный раствор при хранении следует защищать от света.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному отпуску по медицинскому рецепту (Приложение II B), лечение которым начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения множественной миеломы. Его вводят внутривенной инфузией медицинский работник при наличии под рукой оборудования для неотложной помощи, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.