Лінвосельтамаб

Лінвосельтамаб — рекомбінантне біспецифічне антитіло людини на основі імуноглобуліну G4 (IgG4), яке отримують у клітинах яєчників китайського хом’яка. Одне плече зв’язує CD3 — антиген Т-клітин, що входить до складу комплексу Т-клітинного рецептора; інше зв’язує антиген дозрівання В-клітин (BCMA), який виявляється на злоякісних клітинах В-клітинного ряду при множинній мієломі, а також на пізніх стадіях розвитку В-клітин і на плазматичних клітинах.

Механізм дії

• Перенаправлення Т-клітин: одночасне зв’язування обох мішеней утворює синапс між Т-клітиною та клітиною, що експресує BCMA. Т-клітина активується та розвиває поліклональну цитотоксичну відповідь, яка спричиняє лізис клітин-мішеней, включно зі злоякісними клітинами мієломи.
• Незалежність від презентації антигену: ефект не залежить від специфічності Т-клітинного рецептора та від молекул MHC класу I на антигенпрезентувальних клітинах.
• Вивільнення цитокінів: рівні циркулюючих IL-2, IL-6 та інтерферону гамма тимчасово підвищуються, переважно під час ступінчастого підвищення дози та першої дози 200 мг. Пік, як правило, настає через 4 години після кожної інфузії, а перед наступною дозою рівні повертаються до вихідних; після наступних доз вивільнення обмежене (див. «Особливі застереження»).
• Імуногенність: антитіла до лінвосельтамабу з’явилися під час лікування в 1,0 % (2 із 192) пацієнтів у дослідженні LINKER-MM1 за спостереження до 30 місяців, без ознак впливу на фармакокінетику чи безпеку; дані поки що обмежені.

Фармакокінетика

• Експозиція: вводиться внутрішньовенно; фармакокінетику характеризували в діапазоні від 1 мг до 800 мг. При дозі 200 мг модельні середні геометричні пікові концентрації (Cmax) становили 124 мг/л на тижні 14 щотижневого введення, 97,9 мг/л на тижні 24 введення раз на два тижні та 64,8 мг/л на тижні 48 введення кожні 4 тижні; мінімальні концентрації за ті самі періоди знижувалися з 61,8 до 30,2 і до 6,3 мг/л.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані близько 7,05 л.
• Метаболізм: імовірно розщеплюється до малих пептидів катаболічними шляхами.
• Виведення: два паралельні процеси — лінійний ненасичуваний катаболічний шлях і нелінійний насичуваний шлях, опосередкований мішенню. Після останньої дози 200 мг медіанний час до зниження до нижньої межі кількісного визначення (0,078 мг/л) становив 20,1 тижня після щотижневого введення, 18,9 тижня після введення раз на два тижні та 15,6 тижня після введення кожні 4 тижні.
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих відмінностей в експозиції залежно від віку (37–91 рік), статі чи раси (європеоїдна, азійська, негроїдна), а також між нормальною функцією нирок і легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КК] 15 мл/хв і більше) немає. У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінки препарат не вивчали.

Лінвосельтамаб показаний у монотерапії дорослим пацієнтам із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, які:

• отримали щонайменше 3 попередні лінії терапії, включно з інгібітором протеасом, імуномодулювальним засобом і моноклональним антитілом до CD38, та
• мали прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

У дітей для лікування множинної мієломи препарат не має відповідного застосування.

• Гіперчутливість до лінвосельтамабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастішими реакціями були скелетно-м’язовий біль (52 %), синдром вивільнення цитокінів (46 %), нейтропенія (43 %), кашель (42 %), діарея (39 %), анемія (38 %), втомлюваність (36 %), пневмонія (32 %) та інфекція верхніх дихальних шляхів (30 %). Серйозні реакції виникли у 75 % пацієнтів; найчастішими були синдром вивільнення цитокінів (27 %), пневмонія (13 %), COVID-19 (7 %) та гостре ураження нирок (5 %). Остаточне припинення лікування через реакції знадобилося 19 % пацієнтів, найчастіше через пневмонію, спричинену COVID-19, пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii, та сепсис, спричинений Pseudomonas (по 1,7 %). Наведені нижче частоти отримано у 117 пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою, які отримували рекомендовані ступінчасті та повні дози (медіана експозиції 53 тижні).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, COVID-19, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лімфопенія, синдром вивільнення цитокінів, гіпогамаглобулінемія, зниження апетиту, гіперурикемія, гіпофосфатемія, безсоння, енцефалопатія (за винятком ICANS), скелетно-м’язовий біль, біль, рухова дисфункція, головний біль, артеріальна гіпертензія, кашель, задишка, закладеність носа, діарея, закреп, нудота, блювання, висип, набряк, гарячка, втомлюваність, озноб, підвищення креатиніну в крові та зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, цитомегаловірусна інфекція, фебрильна нейтропенія, нейротоксичний синдром, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS), підвищення трансаміназ та інфузійні реакції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): прогресувальна мультифокальна лейкоенцефалопатія.

До важливих серйозних реакцій належать синдром вивільнення цитокінів, ICANS та інша неврологічна токсичність, серйозні або летальні інфекції (включно з прогресувальною мультифокальною лейкоенцефалопатією), нейтропенія та гіпогамаглобулінемія.

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися. Тимчасове підвищення рівня цитокінів може пригнічувати активність ферментів CYP450. Ризик взаємодії найвищий під час ступінчастого підвищення дози та першої повної дози 200 мг у пацієнтів, які приймають субстрати CYP450. Слід контролювати токсичність або концентрації лікарських засобів — субстратів CYP, у яких невеликі зміни концентрації можуть спричинити серйозні реакції (наприклад, циклоспорин, фенітоїн, сиролімус і варфарин).

Лікування мають починати та контролювати лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Лінвосельтамаб має вводити медичний працівник, який має негайний доступ до обладнання для невідкладної допомоги та необхідної медичної підтримки для купірування тяжких реакцій, таких як синдром вивільнення цитокінів (СВЦ), інфузійні реакції (ІР) або нейротоксичний синдром, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS). Перед лікуванням необхідно перевірити загальний аналіз крові, виключити будь-яку активну інфекцію та виключити вагітність у жінок із дітородним потенціалом. Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення через окрему інфузійну лінію; рекомендовано поліефірсульфоновий (PES) фільтр з розміром пор від 0,2 до 5 мікрон. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Премедикація та профілактика

Премедикація знижує ризик СВЦ та ІР; її проводять доти, доки дві повні дози не будуть перенесені без СВЦ чи ІР:

• Ступінчасті дози та перша доза 200 мг: дексаметазон 40 мг внутрішньовенно за 1–3 години до інфузії; антигістамінний засіб (наприклад, дифенгідрамін 25 мг перорально або внутрішньовенно) і парацетамол (наприклад, 500–1 000 мг перорально), обидва — за 30–60 хвилин до інфузії.
• Друга доза 200 мг: ті самі антигістамінний засіб і парацетамол, з дексаметазоном 40 мг внутрішньовенно у пацієнтів, у яких при попередній інфузії були СВЦ чи ІР, або 10 мг внутрішньовенно у тих, у кого їх не було.
• Наступні дози 200 мг: якщо при попередній інфузії виникли СВЦ чи ІР, повторюють премедикацію, використану для другої дози 200 мг. Після того як доза 200 мг перенесена без СВЦ чи ІР, дозу дексаметазону знижують з 40 мг до 10 мг; якщо при попередній дозі використовували 10 мг, усю премедикацію припиняють.
• Профілактика: усім пацієнтам рекомендується лікування відповідно до місцевих настанов проти пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, та вірусів простого герпесу й оперізувального герпесу; слід розглянути антимікробну та противірусну профілактику, зокрема проти цитомегаловірусу, відповідно до місцевих настанов.

Рекомендована доза

• Ступінчаста схема: тиждень 1, день 1 — 5 мг (ступінчаста доза 1); тиждень 2, день 1 — 25 мг (ступінчаста доза 2); тиждень 3, день 1 — перша повна доза 200 мг.
• Щотижня: 200 мг з тижня 4 по тиждень 13 (10 доз).
• Кожні 2 тижні: 200 мг на тижні 14 і далі кожні 2 тижні.
• Кожні 4 тижні: для пацієнтів, які отримали щонайменше 17 доз по 200 мг і мають підтверджену відповідь у вигляді дуже хорошої часткової відповіді або кращої (критерії IMWG) на тижні 24 або пізніше, — 200 мг на тижні 24 або пізніше й далі кожні 4 тижні. Пацієнти, які не досягли такої відповіді до тижня 24, продовжують отримувати препарат кожні 2 тижні.
• Щотижневі дози вводять з інтервалом щонайменше 5 днів, і кожну дозу вводять лише за умови, що попередня була перенесена. Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Тривалість інфузії та спостереження

• Інфузія: ступінчасті дози 1 і 2 та перша повна доза вводяться протягом 4 годин. Якщо перша повна доза перенесена, наступну повну дозу можна вводити протягом 1 години, а наступні повні дози — протягом 30 хвилин.
• Перша ступінчаста доза: за всіма пацієнтами спостерігають щодо СВЦ, ІР та ICANS під час інфузії та протягом 24 годин після неї; пацієнтам повідомляють, що впродовж цих 24 годин вони мають залишатися разом із особою, яка здійснює догляд, поблизу кваліфікованого центру лікування.
• Друга ступінчаста доза: якщо при першій ступінчастій дозі виникли СВЦ, ІР, неврологічна реакція або будь-яка подія ступеня 2 чи вище, за пацієнтом спостерігають під час інфузії та протягом 24 годин після неї, і він залишається разом із особою, яка здійснює догляд, поблизу центру лікування впродовж цих 24 годин. Перебування разом з особою, яка здійснює догляд, протягом 24 годин потрібне й після наступної дози, якщо при попередній виник СВЦ або ICANS ступеня 2.
• Події ступеня 3: після першої події СВЦ або ICANS ступеня 3 пацієнта госпіталізують на 24 години після наступної дози.

Ведення синдрому вивільнення цитокінів

За підозри на СВЦ необхідно лікувати інші причини гарячки, гіпоксії та гіпотензії, призупинити введення лінвосельтамабу до зникнення СВЦ і проводити підтримувальну терапію (інтенсивну терапію при тяжкому або небезпечному для життя СВЦ).

• Ступінь 1 (гарячка 38 °C або вище): призупинити; підтримувальна терапія; розглянути антицитокінову терапію та/або кортикостероїди.
• Ступінь 2 (гарячка з гіпотензією, що відповідає на введення рідини, та/або гіпоксія, що потребує кисню з низьким потоком): призупинити; за відсутності покращення протягом 4 годин призначити антицитокінову терапію; за ураження органів призначити кортикостероїди.
• Ступінь 3 (гіпотензія, що потребує вазопресора, та/або гіпоксія, що потребує кисню з високим потоком): призупинити; підтримувальна терапія, включно з інтенсивною терапією, антицитокінова терапія та кортикостероїди; остаточно припинити, якщо СВЦ ступеня 3 повториться при наступних інфузіях.
• Ступінь 4 (кілька вазопресорів та/або кисень під позитивним тиском): остаточно припинити та вести як при ступені 3.
• АСТ або АЛТ вище 5 ВМН при СВЦ (ступінь 3 або нижче): призупинити до зникнення СВЦ і зниження АСТ/АЛТ нижче 3 ВМН (нормальний вихідний рівень) або до 1,5–3 вихідних значень (змінений вихідний рівень).
• У SmPC як приклади наведено тоцилізумаб 8 мг/кг протягом 1 години (максимум 800 мг) і дексаметазон 20 мг на добу в розділених дозах або еквівалент.

Ведення ICANS

При першій ознаці призупиняють введення лінвосельтамабу, розглядають консультацію невролога та інших спеціалістів, виключають інші причини та проводять підтримувальну терапію (інтенсивну терапію при тяжкому або небезпечному для життя ICANS). Слід розглянути застосування протисудомних препаратів без седативної дії для профілактики судом.

• Ступінь 1 (оцінка за шкалою ICE 7–9 або прокидається самостійно): призупинити до зникнення неврологічних симптомів або їх повернення до вихідного рівня.
• Ступінь 2 (оцінка за шкалою ICE 3–6 або прокидається на голос): призупинити; дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин до ступеня 1 або нижче, потім поступово знижувати дозу.
• Ступінь 3 (оцінка за шкалою ICE 0–2, прокидається лише на дотик, судомні напади, що швидко минають, або вогнищевий набряк за даними візуалізації): призупинити до зникнення симптомів або їх повернення до вихідного рівня; розглянути неврологічне обстеження; дексаметазон, як при ступені 2; остаточно припинити при повторному ступені 3.
• Ступінь 4 (не прокидається, ступор або кома, тривалі чи повторні судомні напади, виражена вогнищева рухова слабкість, або підвищений внутрішньочерепний тиск чи набряк головного мозку): остаточно припинити; розглянути неврологічне обстеження; дексаметазон, як при ступені 2.
• ICE — шкала оцінки енцефалопатії, асоційованої з імунними ефекторними клітинами.

Ведення інших реакцій

• Інфузійні реакції: ступінь 2 — припинити інфузію та провести лікування; решту інфузії можна відновити при ступені 1 або вихідному рівні (загальна тривалість інфузії не більше 6 годин). Ступінь 3 — припинити та провести лікування; відновити можна при ступені 1 або вихідному рівні; остаточно припинити, якщо ступінь 3 повториться. Ступінь 4 — остаточно припинити.
• Інші неврологічні явища (не ICANS): ступінь 2 або 3 — призупинити до ступеня 1 або вихідного рівня; ступінь 4 — розглянути остаточне припинення.
• Інфекції: ступінь 3 — за активної інфекції призупинити до покращення до ступеня 1 або нижче; ступінь 4 — розглянути остаточне припинення.
• Інші негематологічні реакції: ступінь 3 — призупинити до ступеня 1 або вихідного рівня; ступінь 4 — розглянути остаточне припинення.
• Показники крові: призупинити при тромбоцитах нижче 50 000/мкл з кровотечею або нижче 25 000/мкл (до 25 000/мкл або вище та відсутності кровотечі); при нейтрофілах нижче 1,0 × 10⁹/л з інфекцією ступеня 2 або вище чи нижче 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л або вище та інфекції ступеня 1 або нижче); а також при фебрильній нейтропенії (доки нейтрофіли не перевищать 1,0 × 10⁹/л і гарячка не минеться).
• Відновлення: після реакції доза при відновленні залежить від останньої введеної дози, типу та ступеня реакції й кількості днів, що минули після цієї дози (таблиця 6 SmPC). Дози вводять з інтервалом щонайменше 5 днів, вони не повинні перевищувати рекомендовані, і премедикацію повторюють.

Пропущені дози

Якщо дозу пропущено з причини, не зазначеної вище, її вводять якомога раніше з премедикацією, таким чином:

• Остання доза 5 мг: 14 днів або менше — вводять 25 мг; понад 14 днів — ступінчасте підвищення дози починають заново з 5 мг.
• Остання доза 25 мг: 14 днів або менше — вводять 200 мг; понад 14 і до 28 днів — ступінчасте підвищення починають заново з 25 мг; понад 28 днів — починають заново з 5 мг.
• Остання доза 200 мг: 49 днів або менше — вводять 200 мг; понад 49 днів — ступінчасте підвищення починають заново з 5 мг.
• У пацієнтів, яким потрібна затримка понад 30 днів, слід розглянути користь і ризик відновлення.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій (КК ≥60 до <90 мл/хв), помірній (≥30 до <60 мл/хв) або тяжкій (≥15 до <30 мл/хв) недостатності.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності (загальний білірубін вище ВМН до 1,5 ВМН або АСТ вище ВМН). При помірній або тяжкій недостатності препарат не вивчали, і рекомендувати дозу не можна.
• Діти та підлітки: відповідного застосування при множинній мієломі немає.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Синдром вивільнення цитокінів

СВЦ може бути серйозним або небезпечним для життя. Ознаки включають гарячку, озноб, гіпоксію, тахікардію та гіпотензію. Премедикація та ступінчаста схема знижують ризик. За всіма пацієнтами спостерігають щодо СВЦ під час інфузії та після неї й повідомляють їм, що за появи ознак чи симптомів слід негайно звернутися по медичну допомогу. При першій ознаці пацієнта негайно оцінюють щодо госпіталізації, ведуть відповідно до чинних клінічних настанов із підтримувальною терапією, а лінвосельтамаб призупиняють до зникнення СВЦ; потім наступну дозу змінюють або лікування припиняють залежно від тяжкості.

Інфузійні реакції

ІР можуть бути клінічно нерозрізнювані від СВЦ. Залежно від тяжкості інфузію переривають або уповільнюють, або остаточно припиняють.

Нейротоксичність, включно з ICANS

Повідомлялося про ICANS. Ознаки можуть включати афазію, набряк мозку, сплутаність свідомості, пригнічення свідомості, дезорієнтацію, енцефалопатію та судомні напади. За всіма пацієнтами спостерігають щодо ICANS під час лікування й повідомляють їм, що за появи ознак чи симптомів у будь-який час слід негайно звернутися по медичну допомогу. При першій ознаці пацієнта негайно обстежують і проводять підтримувальну терапію, а лінвосельтамаб призупиняють до зникнення ICANS, після чого наступну дозу змінюють або лікування припиняють залежно від тяжкості. Пацієнти мають ризик сплутаності та пригнічення свідомості, тому протягом 24 годин після кожної ступінчастої дози, а також за появи будь-якого нового неврологічного симптому — до його зникнення — їм не можна керувати транспортними засобами та працювати з важкими чи потенційно небезпечними механізмами.

Інфекції

Повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя та летальні інфекції, відзначалася прогресувальна мультифокальна лейкоенцефалопатія. Не починайте лікування у пацієнтів з активною інфекцією. Спостерігайте за ознаками інфекції до та під час лікування, проводьте профілактику відповідно до місцевих настанов (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, віруси простого герпесу та оперізувального герпесу, а також цитомегаловірус — за показаннями) і вакцинуйте проти сезонного грипу, COVID-19, Haemophilus influenzae та пневмокока відповідно до місцевих настанов. Залежно від тяжкості призупиніть введення або розгляньте скасування.

Гіпогамаглобулінемія

Контролюйте рівні імуноглобулінів до та під час лікування. Підшкірний або внутрішньовенний імуноглобулін можна розглянути, якщо IgG знижується нижче 400 мг/дл, поряд із заходами обережності щодо інфекцій та антимікробною профілактикою відповідно до місцевих настанов.

Нейтропенія

Перевіряйте загальний аналіз крові на початку та періодично. Проводьте підтримувальну терапію відповідно до місцевих настанов, спостерігайте за пацієнтами з нейтропенією щодо ознак інфекції та призупиняйте введення залежно від тяжкості.

Вакцини

Імунна відповідь на вакцини може бути знижена. Безпеку живих вірусних вакцин під час лікування або після нього не вивчали; вводьте їх лише щонайменше за 4 тижні до початку лікування або після відновлення імунітету після лікування.

Картка пацієнта

Лікар, який призначає препарат, має обговорити з пацієнтом ризики лікування. Пацієнти отримують картку пацієнта, завжди носять її із собою та показують кожному медичному працівнику. У ній описано часті ознаки та симптоми СВЦ і ICANS, випадки, коли необхідно негайно звернутися по медичну допомогу, інструкції щодо спостереження та контактні дані лікаря, який призначив препарат.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність і контрацепція: перед лікуванням перевірте наявність вагітності. Пацієнткам із дітородним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та впродовж щонайменше 5 місяців після останньої дози. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, досліджень репродуктивної функції на тваринах не проводили. Активація Т-клітин і вивільнення цитокінів можуть порушити перебіг вагітності, а імуноглобулін G людини проходить через плаценту, тому лінвосельтамаб може завдати шкоди плоду, включно з лімфоцитопенією В-клітин і плазматичних клітин. Застосування не рекомендується під час вагітності та у жінок із дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: інформації про наявність препарату в грудному молоці немає, але імуноглобулін G людини може виділятися з молоком. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 5 місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо впливу на людину немає.

Полісорбат 80

Лікарський засіб містить полісорбат 80 (1 мг/мл), який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортом

Лінвосельтамаб має значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через ризик ICANS (див. «Нейротоксичність, включно з ICANS»).

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. До транспортування та постачання застосовуються вимоги холодового ланцюга. Умови зберігання після розведення — див. «Термін придатності». Постачається по одному флакону в упаковці: 2,5 мл концентрату у флаконі з прозорого скла типу 1 об’ємом 5 мл (5 мг) або 10 мл у флаконі з прозорого скла типу 1 об’ємом 20 мл (200 мг).

• Невідкритий флакон: 30 місяців.
• Розведений інфузійний розчин: вводити одразу після приготування. Хімічна та фізична стабільність під час використання підтверджена на термін до 8 годин за кімнатної температури (20–25 °C) або до 48 годин за 2–8 °C — від приготування до початку інфузії. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно; в іншому разі відповідальність за час і умови зберігання під час використання несе користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Інфузійний розчин під час зберігання слід захищати від світла.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому відпуску за медичним рецептом (Додаток II B), лікування яким починає та контролює лікар, який має досвід лікування множинної мієломи. Його вводять внутрішньовенною інфузією медичний працівник за наявності обладнання для невідкладної допомоги під рукою, тому він постачається в лікарню або клініку, де його вводять, з дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C.