Linvoseltamab

Linvoseltamab è un anticorpo bispecifico umano ricombinante a base di immunoglobulina G4 (IgG4), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Un braccio si lega a CD3, un antigene dei linfociti T del complesso del recettore dei linfociti T; l’altro si lega all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), presente sulle cellule maligne della linea B del mieloma multiplo e sulle cellule B in fase avanzata e sulle plasmacellule.

Meccanismo d’azione

• Reindirizzamento dei linfociti T: il legame simultaneo a entrambi i bersagli forma una sinapsi tra il linfocita T e la cellula che esprime BCMA. Il linfocita T viene attivato e genera una risposta citotossica policlonale che lisa le cellule bersaglio, comprese le cellule maligne del mieloma.
• Indipendente dalla presentazione dell’antigene: l’effetto non dipende dalla specificità del recettore dei linfociti T né dalle molecole MHC di classe I sulle cellule presentanti l’antigene.
• Rilascio di citochine: IL-2, IL-6 e interferone gamma circolanti aumentano in modo transitorio, soprattutto durante la somministrazione incrementale e la prima dose da 200 mg. Il picco si osserva in genere 4 ore dopo ogni infusione e i livelli tornano al basale prima della dose successiva; il rilascio è limitato dopo le dosi successive (vedere Avvertenze speciali).
• Immunogenicità: durante il trattamento sono comparsi anticorpi anti-linvoseltamab nell’1,0% (2 su 192) dei pazienti dello studio LINKER-MM1, seguiti fino a 30 mesi, senza evidenza di un effetto sulla farmacocinetica o sulla sicurezza; i dati sono ancora limitati.

Farmacocinetica

• Esposizione: somministrato per via endovenosa; la farmacocinetica è stata caratterizzata nell’intervallo da 1 mg a 800 mg. Alla dose di 200 mg, le concentrazioni di picco (Cmax) medie geometriche basate su modello erano 124 mg/l alla settimana 14 della somministrazione settimanale, 97,9 mg/l alla settimana 24 della somministrazione ogni due settimane e 64,8 mg/l alla settimana 48 della somministrazione ogni 4 settimane; le concentrazioni minime sono scese negli stessi periodi da 61,8 a 30,2 a 6,3 mg/l.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 7,05 l.
• Metabolismo: si prevede che venga degradato in piccoli peptidi attraverso vie cataboliche.
• Eliminazione: due processi paralleli, una via catabolica lineare non saturabile e una via non lineare saturabile mediata dal bersaglio. Dopo l’ultima dose da 200 mg, il tempo mediano per scendere al limite inferiore di quantificazione (0,078 mg/l) è stato di 20,1 settimane dopo la somministrazione settimanale, 18,9 settimane dopo la somministrazione ogni due settimane e 15,6 settimane dopo la somministrazione ogni 4 settimane.
• Popolazioni speciali: nessuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione in base a età (37–91 anni), sesso o razza (bianca, asiatica, nera), né tra funzionalità renale normale e compromissione renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina [CrCL] di 15 ml/min o superiore). Non è stato studiato nella compromissione epatica moderata o grave.

Linvoseltamab è indicato in monoterapia per adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che:

• hanno ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e
• hanno mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

Non esiste un uso rilevante nei bambini per il trattamento del mieloma multiplo.

• Ipersensibilità a linvoseltamab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più frequenti sono state dolore muscoloscheletrico (52%), sindrome da rilascio di citochine (46%), neutropenia (43%), tosse (42%), diarrea (39%), anemia (38%), stanchezza (36%), polmonite (32%) e infezione del tratto respiratorio superiore (30%). Reazioni gravi si sono verificate nel 75% dei pazienti; le più frequenti sono state la sindrome da rilascio di citochine (27%), la polmonite (13%), la COVID-19 (7%) e la lesione renale acuta (5%). L’interruzione permanente a causa di reazioni si è verificata nel 19% dei pazienti, più spesso per polmonite da COVID-19, polmonite da Pneumocystis jirovecii e sepsi da Pseudomonas (1,7% ciascuna). Le frequenze riportate di seguito derivano da 117 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto le dosi incrementali e complete raccomandate (durata mediana dell’esposizione 53 settimane).

Molto comuni (≥1/10): polmonite, COVID-19, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, sindrome da rilascio di citochine, ipogammaglobulinemia, riduzione dell’appetito, iperuricemia, ipofosfatemia, insonnia, encefalopatia (escluso ICANS), dolore muscoloscheletrico, dolore, disfunzione motoria, cefalea, ipertensione, tosse, dispnea, congestione nasale, diarrea, stitichezza, nausea, vomito, eruzione cutanea, edema, piressia, stanchezza, brividi, aumento della creatinina nel sangue e perdita di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione da citomegalovirus, neutropenia febbrile, sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), aumento delle transaminasi e reazioni correlate all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Le importanti reazioni gravi sono la sindrome da rilascio di citochine, l’ICANS e altra tossicità neurologica, le infezioni gravi o fatali (inclusa la leucoencefalopatia multifocale progressiva), la neutropenia e l’ipogammaglobulinemia.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica. L’aumento transitorio delle citochine può sopprimere l’attività degli enzimi del CYP450. Il rischio di interazione è più elevato durante la somministrazione incrementale e la prima dose completa da 200 mg nei pazienti che assumono substrati del CYP450. Monitorare la tossicità o le concentrazioni dei medicinali che sono substrati del CYP nei quali piccole variazioni di concentrazione possono causare reazioni gravi (ad esempio ciclosporina, fenitoina, sirolimus e warfarin).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Linvoseltamab deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso immediato ad apparecchiature di emergenza e a un adeguato supporto medico per gestire reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine (CRS), le reazioni correlate all’infusione (IRR) o la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). Prima del trattamento, controllare l’emocromo completo, escludere qualsiasi infezione attiva ed escludere la gravidanza nelle donne in età fertile. È esclusivamente per uso endovenoso, attraverso una linea di infusione dedicata, ed è raccomandato un filtro in polietersulfone (PES) da 0,2 a 5 micron. Non deve essere somministrato come push endovenoso o bolo.

Premedicazione e profilassi

La premedicazione riduce il rischio di CRS e IRR e viene somministrata finché due dosi complete non sono state tollerate senza CRS né IRR:

• Dosi incrementali e prima dose da 200 mg: desametasone 40 mg per via endovenosa da 1 a 3 ore prima dell’infusione; un antistaminico (ad esempio difenidramina 25 mg per via orale o endovenosa) e paracetamolo (ad esempio da 500 a 1.000 mg per via orale), entrambi da 30 a 60 minuti prima.
• Seconda dose da 200 mg: lo stesso antistaminico e paracetamolo, con desametasone 40 mg per via endovenosa nei pazienti che hanno avuto CRS o IRR con l’infusione precedente, oppure 10 mg per via endovenosa in quelli che non li hanno avuti.
• Dosi successive da 200 mg: se con l’infusione precedente si è verificata CRS o IRR, ripetere la premedicazione usata per la seconda dose da 200 mg. Una volta che una dose da 200 mg è tollerata senza CRS né IRR, ridurre il desametasone da 40 mg a 10 mg; se la dose precedente prevedeva 10 mg, interrompere tutta la premedicazione.
• Profilassi: per tutti i pazienti è raccomandato il trattamento secondo le linee guida locali contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii e i virus herpes simplex e zoster; la profilassi antimicrobica e antivirale, compresa quella contro il citomegalovirus, deve essere presa in considerazione secondo le linee guida locali.

Dose raccomandata

• Schema incrementale: settimana 1 giorno 1, 5 mg (dose incrementale 1); settimana 2 giorno 1, 25 mg (dose incrementale 2); settimana 3 giorno 1, la prima dose completa da 200 mg.
• Settimanale: 200 mg dalla settimana 4 alla settimana 13 (10 dosi).
• Ogni 2 settimane: 200 mg alla settimana 14 e successivamente ogni 2 settimane.
• Ogni 4 settimane: per i pazienti che hanno ricevuto almeno 17 dosi da 200 mg e hanno una risposta confermata di risposta parziale molto buona o migliore (criteri IMWG) alla settimana 24 o successivamente, 200 mg alla settimana 24 o successivamente e poi ogni 4 settimane. I pazienti che non hanno raggiunto questa risposta alla settimana 24 proseguono ogni 2 settimane.
• Le dosi settimanali devono essere distanziate di almeno 5 giorni e ogni dose viene somministrata solo se la precedente è stata tollerata. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Durata dell’infusione e monitoraggio

• Infusione: le dosi incrementali 1 e 2 e la prima dose completa vengono somministrate in 4 ore. Se la prima dose completa è tollerata, la dose completa successiva può essere infusa in 1 ora e le dosi complete successive in 30 minuti.
• Prima dose incrementale: tutti i pazienti sono monitorati per CRS, IRR e ICANS durante l’infusione e per 24 ore dopo, e viene detto loro di restare con un caregiver nelle vicinanze del centro di trattamento qualificato per quelle 24 ore.
• Seconda dose incrementale: se con la prima dose incrementale si sono verificati CRS, IRR, una reazione neurologica o qualsiasi evento di grado 2 o superiore, il paziente è monitorato durante l’infusione e per 24 ore dopo e resta con un caregiver nelle vicinanze del centro di trattamento per quelle 24 ore. La permanenza di 24 ore con un caregiver si applica anche dopo una dose successiva se con la precedente si sono verificati CRS o ICANS di grado 2.
• Eventi di grado 3: dopo un primo evento di CRS o ICANS di grado 3, il paziente viene ricoverato per 24 ore dopo la dose successiva.

Gestione della sindrome da rilascio di citochine

Se si sospetta una CRS, trattare le altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, sospendere linvoseltamab fino alla risoluzione della CRS e fornire cure di supporto (terapia intensiva per CRS grave o potenzialmente letale).

• Grado 1 (febbre di 38 °C o superiore): sospendere; cure di supporto; prendere in considerazione la terapia con agenti anticitochinici e/o corticosteroidi.
• Grado 2 (febbre con ipotensione responsiva ai liquidi e/o ipossia che richiede ossigeno a basso flusso): sospendere; se non si osserva miglioramento entro 4 ore, somministrare la terapia con agenti anticitochinici; somministrare corticosteroidi in caso di interessamento degli organi.
• Grado 3 (ipotensione che richiede un vasopressore e/o ipossia che richiede ossigeno ad alto flusso): sospendere; cure di supporto inclusa la terapia intensiva, terapia con agenti anticitochinici e corticosteroidi; interrompere definitivamente se la CRS di grado 3 si ripresenta con le infusioni successive.
• Grado 4 (più vasopressori e/o ossigeno a pressione positiva): interrompere definitivamente e gestire come il grado 3.
• AST o ALT superiori a 5 volte l’ULN con CRS (grado 3 o inferiore): sospendere fino alla risoluzione della CRS e fino a quando AST/ALT scendono sotto 3 volte l’ULN (basale normale) o a 1,5–3 volte il basale (basale anomalo).
• L’RCP riporta come esempi tocilizumab 8 mg/kg in 1 ora (massimo 800 mg) e desametasone 20 mg al giorno in dosi suddivise, o equivalente.

Gestione dell’ICANS

Al primo segno, sospendere linvoseltamab, valutare la consulenza di un neurologo e di altri specialisti, escludere altre cause e fornire cure di supporto (terapia intensiva se grave o potenzialmente letale). Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi per la profilassi delle crisi epilettiche.

• Grado 1 (punteggio ICE 7–9, o si sveglia spontaneamente): sospendere fino alla risoluzione dei sintomi neurologici o al ritorno al basale.
• Grado 2 (punteggio ICE 3–6, o si sveglia al suono della voce): sospendere; desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore fino al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente.
• Grado 3 (punteggio ICE 0–2, si sveglia solo allo stimolo tattile, crisi epilettiche che si risolvono rapidamente o edema focale all’imaging): sospendere fino alla risoluzione dei sintomi o al ritorno al basale; prendere in considerazione una valutazione neurologica; desametasone come per il grado 2; interrompere definitivamente in caso di grado 3 ricorrente.
• Grado 4 (non risvegliabile, stupor o coma, crisi epilettiche prolungate o ripetute, debolezza motoria focale profonda, oppure aumento della pressione intracranica o edema cerebrale): interrompere definitivamente; prendere in considerazione una valutazione neurologica; desametasone come per il grado 2.
• L’ICE è la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie.

Gestione delle altre reazioni

• Reazioni correlate all’infusione: grado 2, interrompere l’infusione e trattare; l’infusione rimanente può riprendere al grado 1 o al basale (durata totale dell’infusione non superiore a 6 ore). Grado 3, interrompere e trattare; può riprendere al grado 1 o al basale; interrompere definitivamente se il grado 3 si ripresenta. Grado 4, interrompere definitivamente.
• Altri eventi neurologici (non ICANS): grado 2 o 3, sospendere fino al grado 1 o al basale; grado 4, prendere in considerazione l’interruzione definitiva.
• Infezioni: grado 3, sospendere in caso di infezione attiva fino al miglioramento al grado 1 o inferiore; grado 4, prendere in considerazione l’interruzione definitiva.
• Altre reazioni non ematologiche: grado 3, sospendere fino al grado 1 o al basale; grado 4, prendere in considerazione l’interruzione definitiva.
• Conta ematica: sospendere per piastrine inferiori a 50.000/µl con sanguinamento o inferiori a 25.000/µl (fino a 25.000/µl o più e assenza di sanguinamento); per neutrofili inferiori a 1,0 × 10⁹/l con un’infezione di grado 2 o superiore, o inferiori a 0,5 × 10⁹/l (fino a 0,5 × 10⁹/l o più e infezione di grado 1 o inferiore); e per neutropenia febbrile (fino a quando i neutrofili superano 1,0 × 10⁹/l e la febbre si risolve).
• Ripresa: dopo una reazione, la dose di ripresa dipende dall’ultima dose somministrata, dal tipo e dal grado della reazione e dai giorni trascorsi da quella dose (Tabella 6 dell’RCP). Le dosi devono essere distanziate di almeno 5 giorni, non devono superare le dosi raccomandate e la premedicazione viene ripetuta.

Dosi dimenticate

Se una dose viene dimenticata per un motivo non contemplato sopra, somministrarla il prima possibile, con premedicazione, come segue:

• Ultima dose 5 mg: 14 giorni o meno, somministrare 25 mg; più di 14 giorni, ricominciare la somministrazione incrementale da 5 mg.
• Ultima dose 25 mg: 14 giorni o meno, somministrare 200 mg; oltre 14 e fino a 28 giorni, ricominciare la somministrazione incrementale da 25 mg; oltre 28 giorni, ricominciare da 5 mg.
• Ultima dose 200 mg: 49 giorni o meno, somministrare 200 mg; oltre 49 giorni, ricominciare la somministrazione incrementale da 5 mg.
• Valutare il beneficio e il rischio di ricominciare nei pazienti che necessitano di un ritardo di oltre 30 giorni.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (CrCL ≥60 a <90 ml/min), moderata (≥30 a <60 ml/min) o grave (≥15 a <30 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore all’ULN fino a 1,5 volte l’ULN, o AST superiore all’ULN). Non è stato studiato nella compromissione moderata o grave e non è possibile raccomandare alcuna dose.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nel mieloma multiplo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sindrome da rilascio di citochine

La CRS può essere grave o potenzialmente letale. I segni comprendono febbre, brividi, ipossia, tachicardia e ipotensione. I medicinali di premedicazione e lo schema incrementale riducono il rischio. Tutti i pazienti sono monitorati per la CRS durante e dopo l’infusione e viene detto loro di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni o sintomi. Al primo segno, il paziente viene valutato subito per il ricovero, gestito secondo le attuali linee guida di pratica clinica con cure di supporto, e linvoseltamab viene sospeso fino alla risoluzione della CRS; la dose successiva viene poi modificata, oppure il trattamento viene interrotto, in base alla gravità.

Reazioni correlate all’infusione

Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalla CRS. Interrompere o rallentare l’infusione, oppure interromperla definitivamente, in base alla gravità.

Neurotossicità inclusa l’ICANS

È stata segnalata ICANS. I segni possono includere afasia, edema cerebrale, confusione, ridotto livello di coscienza, disorientamento, encefalopatia e crisi epilettiche. Tutti i pazienti sono monitorati per l’ICANS durante il trattamento e viene detto loro di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni o sintomi in qualsiasi momento. Al primo segno, il paziente viene valutato subito e riceve cure di supporto, e linvoseltamab viene sospeso fino alla risoluzione dell’ICANS, dopodiché la dose successiva viene modificata o il trattamento viene interrotto in base alla gravità. I pazienti sono a rischio di confusione e ridotto livello di coscienza e non devono guidare né usare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per 24 ore dopo ogni dose incrementale, né quando compare un qualsiasi nuovo sintomo neurologico, fino alla sua risoluzione.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali e fatali ed è comparsa leucoencefalopatia multifocale progressiva. Non iniziare il trattamento nei pazienti con infezione attiva. Monitorare i segni di infezione prima e durante il trattamento, somministrare la profilassi secondo le linee guida locali (polmonite da Pneumocystis jirovecii, herpes simplex e zoster e citomegalovirus come appropriato) e vaccinare contro l’influenza stagionale, la COVID-19, Haemophilus influenzae e lo pneumococco secondo le linee guida locali. Sospendere, o valutare l’interruzione, in base alla gravità.

Ipogammaglobulinemia

Controllare i livelli di immunoglobuline prima e durante il trattamento. Si possono prendere in considerazione immunoglobuline per via sottocutanea o endovenosa se le IgG scendono sotto 400 mg/dl, con precauzioni contro le infezioni e profilassi antimicrobica secondo le linee guida locali.

Neutropenia

Controllare l’emocromo completo al basale e periodicamente. Fornire cure di supporto secondo le linee guida locali, monitorare i pazienti con neutropenia per segni di infezione e sospendere in base alla gravità.

Vaccini

La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta. La sicurezza dei vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento non è stata studiata; somministrarli solo almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento o dopo il recupero immunitario successivo al trattamento.

Scheda Paziente

Il medico prescrittore deve discutere con il paziente i rischi del trattamento. I pazienti ricevono una Scheda Paziente, la portano sempre con sé e la mostrano a ogni operatore sanitario. La scheda descrive i segni e i sintomi comuni della CRS e dell’ICANS, quando rivolgersi immediatamente a un medico, le istruzioni di monitoraggio e i recapiti del medico prescrittore.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza e contraccezione: verificare lo stato di gravidanza prima del trattamento. Le pazienti in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza né studi riproduttivi sugli animali. L’attivazione dei linfociti T e il rilascio di citochine possono compromettere una gravidanza e le IgG umane attraversano la placenta, quindi linvoseltamab può causare danni fetali, inclusa linfocitopenia delle cellule B e delle plasmacellule. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non ci sono informazioni sulla sua presenza nel latte materno, ma le IgG umane possono essere secrete nel latte. Interrompere l’allattamento durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo.

Polisorbato 80

Il medicinale contiene polisorbato 80 (1 mg/ml), che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Linvoseltamab ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari a causa del rischio di ICANS (vedere Neurotossicità inclusa l’ICANS).

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Al trasporto e alla fornitura si applica la gestione della catena del freddo. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione. Fornito in un singolo flaconcino per confezione: 2,5 ml di concentrato in un flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 da 5 ml (5 mg), oppure 10 ml in un flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 da 20 ml (200 mg).

• Flaconcino non aperto: 30 mesi.
• Soluzione per infusione diluita: somministrare immediatamente dopo la preparazione. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 8 ore a temperatura ambiente (20–25 °C) o fino a 48 ore a 2–8 °C, dalla preparazione all’inizio dell’infusione. Da un punto di vista microbiologico, deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Proteggere la soluzione per infusione dalla luce durante la conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del mieloma multiplo. Viene somministrato come infusione endovenosa da un operatore sanitario con attrezzature di emergenza a portata di mano, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.