Левофолиниевая кислота

Левофолиниевая кислота (L-5-формилтетрагидрофолат, в виде кальция левофолината) — фармакологически активный изомер фолиниевой кислоты и необходимый кофермент в синтезе нуклеиновых кислот при цитотоксической терапии. Её не нужно восстанавливать дигидрофолатредуктазой (ДГФР), прежде чем она вступает в реакции, в которых фолаты служат источником одноуглеродных фрагментов.

Механизм действия

• Спасение от антагонистов фолиевой кислоты: метотрексат и подобные препараты блокируют ДГФР. Левофолиниевая кислота — предварительно восстановленный источник тетрагидрофолата, поэтому она обходит блок и обеспечивает коферментные формы фолата, «спасая» нормальные клетки и предотвращая токсичность.
• Конкуренция за транспорт: L-форма фолиниевой кислоты и антагонисты фолатов используют одну и ту же мембранную транспортную систему и конкурируют за поступление в клетки, что способствует оттоку антагониста. Она также защищает клетки, восполняя их истощённый пул фолатов.
• Модуляция действия 5-фторурацила: 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу — ключевой фермент синтеза пиримидинов. Левофолиниевая кислота повышает внутриклеточный пул фолатов, что стабилизирует комплекс 5-фторурацила с тимидилатсинтазой и усиливает цитотоксическую активность.
• Внутриклеточная активация: в организме она превращается в L-5-метилтетрагидрофолат (5-метил-ТГФ) — основной циркулирующий активный восстановленный фолат. Обе формы полиглутамируются внутри клеток фолилполиглутаматсинтетазой, а фолилполиглутаматы активны в реакциях, требующих восстановленных фолатов.

Фармакокинетика

• Всасывание: после внутримышечного введения водного раствора системная доступность сопоставима с таковой при внутривенном введении, хотя пиковые концентрации ниже. Абсолютная биодоступность после внутривенного введения составляет 100 %; после внутримышечного введения она не установлена. Энтеральное всасывание насыщаемо.
• Распределение: объём распределения и связывание с белками плазмы в SmPC не определены; DrugBank сообщает об отсутствии связывания с сывороточным альбумином. После быстрого внутривенного введения 15 мг здоровым мужчинам пиковая концентрация общего тетрагидрофолата составила 1 722 нг/мл, а L-5-метил-ТГФ — 275 нг/мл, примерно через 0,9 часа.
• Метаболизм: основной метаболит — L-5-метил-ТГФ, образующийся главным образом в печени и слизистой оболочке кишечника.
• Выведение: период полувыведения активного левофолината составляет 32–35 минут, а терминальный период полувыведения активных метаболитов — около 6 часов (общий ТГФ 5,1 часа, L-5-метил-ТГФ 6,8 часа) после внутривенного или внутримышечного введения. 80–90 % выводится с мочой в виде неактивных 5- и 10-формилтетрагидрофолатов и 5–8 % — с калом.

Показания двух испанских национальных препаратов, рассматриваемых здесь:

• Isovorin 175 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий:
  • для снижения токсичности и противодействия эффекту антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии и при передозировке (при цитотоксической терапии это обычно называют спасательной терапией кальция фолинатом);
  • в комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.
• Isovorin 5 мг и 7,5 мг, таблетки:
  • лечение мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолатов;
  • для снижения токсичности и противодействия эффекту антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии и при передозировке (спасательная терапия кальция фолинатом).

• Гиперчувствительность к левофолиниевой кислоте или к любому из вспомогательных веществ.
• Пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вторичные по отношению к дефициту витамина B12.
• Применение левофолиниевой кислоты с метотрексатом или 5-фторурацилом при беременности и грудном вскармливании, как правило, противопоказано (см. «Беременность, грудное вскармливание и фертильность» и SmPC этих препаратов).

Реакции на саму левофолиниевую кислоту — от нечастых до очень редких. При её применении с 5-фторурацилом профиль безопасности главным образом отражает токсичность 5-фторурацила, которую левофолиниевая кислота усиливает.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лихорадка (так указано в SmPC инъекции; в SmPC таблеток она указана с неизвестной частотой).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): бессонница, возбуждение и депрессия (после высоких доз), судороги и/или обморок, а также желудочно-кишечные нарушения (после высоких доз).

Очень редкие (<1/10 000): реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и анафилактический шок, а также крапивница.

Сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, в некоторых случаях со смертельным исходом, у пациентов, получавших кальция левофолинат вместе с другими препаратами, о которых известно, что они связаны с этими нарушениями; вклад левофолината исключить нельзя.

С 5-фторурацилом (дополнительные реакции)

Очень частые (≥1/10): тошнота, рвота, диарея, стоматит и хейлит; недостаточность костного мозга (включая случаи со смертельным исходом) с анемией, нейтропенией, лейкопенией и тромбоцитопенией; мукозит (были случаи со смертельным исходом).

Частые (≥1/100 до <1/10): ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Частота неизвестна: гипераммониемия.

Отмечались случаи смерти от желудочно-кишечной токсичности (главным образом мукозита и диареи) и миелосупрессии. У пациентов с диареей возможно быстрое клиническое ухудшение, приводящее к смерти.

• Антагонисты фолиевой кислоты (ко-тримоксазол, пириметамин): действие антагониста может быть снижено или полностью нейтрализовано.
• Противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, сукцинимиды, примидон): высокие дозы фолатов могут частично ослаблять противоэпилептический эффект и повышать частоту приступов; концентрации в плазме противосудорожных средств, индуцирующих ферменты, могут снижаться из-за усиленного метаболизма в печени. Следует проводить клиническое наблюдение во время и после применения левофолиниевой кислоты, по возможности контролировать концентрации в плазме и при необходимости корректировать дозу противоэпилептического средства.
• Хлорамфеникол: при одновременном применении с фолиевой кислотой у пациентов с дефицитом фолатов он может противодействовать кроветворному ответу на фолиевую кислоту.
• Интратекальный метотрексат: при совместном применении интратекального метотрексата и d,l-фолиниевой кислоты концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости были в 1–3 раза ниже обычных (предварительные данные у животных и людей), поскольку небольшие количества 5-метилтетрагидрофолата поступают в эту жидкость. Поэтому высокие дозы левофолиниевой кислоты могут снижать эффективность интратекального метотрексата.
• 5-Фторурацил, тегафур и капецитабин: левофолиниевая кислота повышает как эффективность, так и токсичность этих препаратов.
• Другие препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, нарушающие его выведение или связывающиеся с сывороточным альбумином), всегда следует учитывать при появлении лабораторных отклонений или клинической токсичности.
• Фармацевтическая несовместимость: не следует смешивать левофолиниевую кислоту с 5-фторурацилом в одной инфузии или инъекции, так как возможно образование осадка.

Два препарата применяют по-разному. Инъекция (порошок для приготовления раствора) предназначена только для внутривенного и внутримышечного применения, никогда не интратекально, и применяется с метотрексатом или 5-фторурацилом под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Таблетки принимают внутрь.

Инъекция: способ введения

• Только внутривенное или внутримышечное применение; никогда не интратекально.
• При внутривенной инъекции следует вводить не более 160 мг кальция левофолината в минуту из-за содержания кальция в растворе.
• Для внутривенной инфузии приготовленный раствор можно разводить перед применением; о приготовлении и разведении раствора см. разделы 6.3 и 6.6 SmPC.

Инъекция: спасательная терапия после метотрексата

• Протокол: схема спасательной терапии в значительной степени зависит от дозы и способа введения метотрексата в протоколе с промежуточными или высокими дозами, поэтому именно протокол определяет схему применения левофолиниевой кислоты.
• Когда: спасательная терапия необходима, когда доза метотрексата превышает 500 мг/м² площади поверхности тела, и её следует рассматривать при 100–500 мг/м².
• Обычная схема (иллюстрирует схемы, применяемые у взрослых, пожилых пациентов и детей): первая доза 7,5 мг (от 3 до 6 мг/м²) через 12–24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата, затем та же доза каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных доз лечение можно перевести на пероральную форму.
• Парентеральный путь: спасательную терапию необходимо проводить парентерально при синдромах мальабсорбции или других желудочно-кишечных нарушениях, когда энтеральное всасывание не гарантировано. Дозы выше 12,5–25 мг следует вводить парентерально, поскольку энтеральное всасывание насыщаемо.
• Поддерживающие меры: быстрое выведение метотрексата (высокий диурез и защелачивание мочи) — неотъемлемая часть спасательной терапии; функцию почек контролируют по ежедневному определению креатинина сыворотки.
• Остаточная концентрация метотрексата: измеряется через 48 часов после начала инфузии метотрексата. Если она выше 0,5 мкмоль/л, дополнительно вводят левофолиниевую кислоту каждые 6 часов в течение 48 часов или до тех пор, пока концентрация не снизится ниже 0,05 мкмоль/л: 7,5 мг/м² при 0,5 мкмоль/л или выше, 50 мг/м² при 1,0 мкмоль/л или выше и 100 мг/м² при 2,0 мкмоль/л или выше.

Инъекция: комбинация с 5-фторурацилом

Используются разные схемы и дозы, и ни одна из них не показала себя оптимальной. Следующие схемы применялись у взрослых и пожилых пациентов с распространённым или метастатическим колоректальным раком и приводятся в качестве примеров; данных у детей нет.

• Схема раз в две недели: левофолиниевая кислота 100 мг/м² внутривенной инфузией в течение 2 часов, затем 5-фторурацил 400 мг/м² внутривенным болюсом и 22-часовая инфузия 5-фторурацила 600 мг/м² в дни 1 и 2 каждые 2 недели.
• Еженедельная схема: 10 мг/м² внутривенным болюсом или от 100 до 250 мг/м² внутривенной инфузией в течение 2 часов, плюс 5-фторурацил 500 мг/м² внутривенным болюсом в середине или в конце инфузии.
• Ежемесячная схема: 10 мг/м² внутривенным болюсом или от 100 до 250 мг/м² внутривенной инфузией в течение 2 часов, сразу после чего 5-фторурацил 425 или 370 мг/м² внутривенным болюсом в течение 5 последовательных дней.

Дозу 5-фторурацила и интервал без лечения, возможно, потребуется менять в зависимости от состояния пациента, клинического ответа и дозолимитирующей токсичности; дозу левофолиниевой кислоты снижать не нужно. Число циклов остаётся на усмотрение врача.

Инъекция: другие антагонисты фолиевой кислоты

• Токсичность триметоприма: после отмены триметоприма — от 1,5 до 5 мг левофолиниевой кислоты ежедневно, пока анализ крови не нормализуется.
• Токсичность пириметамина: при высоких дозах или длительном лечении низкими дозами — от 2,5 до 25 мг левофолиниевой кислоты одновременно, ориентируясь на анализы периферической крови.
• Триметрексат: для предотвращения токсичности левофолиниевую кислоту вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и в течение 72 часов после последней дозы — либо внутривенно по 10 мг/м² в течение от 5 до 10 минут каждые 6 часов до 40 мг/м² в сутки, либо внутрь четырьмя дозами по 20 мг/м² через равные промежутки времени. Суточную дозу корректируют с учётом гематологической токсичности триметрексата. После передозировки (возможно, при дозе триметрексата выше 90 мг/м² без фолината) вводят 20 мг/м² каждые 6 часов в течение 3 дней после отмены триметрексата.

Таблетки (5 мг и 7,5 мг)

• Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолатов: от 2,5 до 5 мг каждые 24 часа (как правило, одна таблетка в день), обычно в течение 10–15 дней.
• Максимальная разовая доза внутрь: 22,5 мг, поскольку всасывание в кишечнике насыщаемо.
• Спасательная терапия после метотрексата: схему определяет протокол метотрексата, с теми же принципами, что и для инъекции (спасательная терапия необходима при дозе метотрексата выше 500 мг/м² и её следует рассматривать при 100–500 мг/м²; обычная первая доза 7,5 мг (от 3 до 6 мг/м²) через 12–24 часа после начала инфузии метотрексата, повторяется каждые 6 часов в течение 72 часов; парентеральное введение при мальабсорбции или при дозах выше 12,5–25 мг). Дополнительные сведения приведены в SmPC таблеток.

Особые группы пациентов

• Дети: схемы спасательной терапии иллюстрируют применение у взрослых, пожилых пациентов и детей; данных о комбинации с 5-фторурацилом у детей нет.
• Пожилые и ослабленные пациенты: у них особый риск токсичности 5-фторурацила; у пожилых пациентов и у тех, кто получал лучевую терапию, начинают со сниженной дозы 5-фторурацила.
• Почечная недостаточность: существующее или вызванное метотрексатом нарушение функции почек может задерживать выведение метотрексата и повышать потребность в более высоких дозах или более длительном применении левофолиниевой кислоты.

Интратекальное применение исключено

Левофолиниевую кислоту (в виде кальция левофолината) необходимо вводить только внутримышечно или внутривенно, её нельзя вводить интратекально. Были зарегистрированы случаи смерти, когда кальция левофолинат вводили интратекально после интратекальной передозировки метотрексата.

Наблюдение и дефицит витамина B12

Инъекцию с метотрексатом или 5-фторурацилом следует применять только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Левофолиниевая кислота может маскировать пернициозную анемию и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина B12. Макроцитоз, вызванный цитотоксическими средствами (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин), не следует лечить фолиниевой кислотой.

Спасательная терапия после метотрексата

• Случайную передозировку антагонистов фолатов, таких как метотрексат, необходимо немедленно лечить как неотложное медицинское состояние. Чем больше интервал между метотрексатом и спасательной терапией левофолиниевой кислотой, тем менее эффективна спасательная терапия.
• Левофолиниевая кислота не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, например на поражение почек вследствие осаждения метотрексата или его метаболита. Пациенты с замедленным выведением метотрексата склонны к обратимой почечной недостаточности и ко всем видам токсичности, связанным с метотрексатом.
• Следует избегать избыточных доз левофолиниевой кислоты, поскольку они могут ослабить противоопухолевую активность метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, где левофолиниевая кислота накапливается после повторного лечения.
• Резистентность к метотрексату, вызванная сниженным мембранным транспортом, означает также резистентность к спасательной терапии фолиниевой кислотой, поскольку обе используют одну и ту же транспортную систему.
• Креатинин сыворотки и концентрации метотрексата проверяют не реже одного раза в сутки. При передозировке метотрексата или замедленном выведении контролируют pH мочи, поддерживая его на уровне 7,0 или выше.

Комбинация с 5-фторурацилом

• Левофолиниевая кислота может повышать токсичность 5-фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее частые проявления — лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут ограничивать дозу. При совместном применении доза 5-фторурацила должна быть ниже, чем при его самостоятельном применении.
• Комбинацию не начинают и не продолжают у пациента с любым симптомом желудочно-кишечной токсичности, пока все такие симптомы полностью не исчезнут. Диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, при ней возможно быстрое ухудшение, приводящее к смерти, поэтому за пациентами с диареей необходимо тщательно наблюдать. При диарее и/или стоматите дозу 5-фторурацила снижают.
• Общий анализ крови с тромбоцитами проверяют перед каждым циклом, еженедельно в течение первых двух циклов и затем один раз за цикл; электролиты и функцию печени проверяют перед каждым циклом. Дозу 5-фторурацила снижают на 20 % при умеренной диарее и/или стоматите (надир лейкоцитов 1 000–1 900/мм³, надир тромбоцитов 25 000–75 000/мм³) и на 30 % при тяжёлых (надир лейкоцитов ниже 1 000/мм³, надир тромбоцитов ниже 25 000/мм³).
• Следующий цикл откладывают, если лейкоцитов меньше 4 000/мм³ или тромбоцитов меньше 130 000/мм³; начинать можно, только когда оба показателя равны этим значениям или выше, а лечение прекращают, если их не удаётся достичь в течение двух недель. При отсутствии токсичности дозу 5-фторурацила можно увеличить на 10 %.
• Контролируют уровень кальция; при его снижении назначают препараты кальция.

Противоэпилептическое лечение

Высокие дозы фолатов могут частично антагонизировать фенобарбитал, фенитоин, сукцинимиды и примидон. Необходимо клиническое наблюдение во время и после применения левофолиниевой кислоты и при необходимости коррекция дозы противоэпилептического средства.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований у беременных женщин нет, а исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности; нет данных о том, что фолиевая кислота вредна при беременности. Метотрексат при беременности следует назначать только при строгих условиях, позволяющих сопоставить пользу для матери и опасность для плода. 5-Фторурацил и метотрексат при беременности и грудном вскармливании, как правило, противопоказаны, как и совместное применение левофолиниевой кислоты с любым из них.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Кальция левофолинат можно применять во время грудного вскармливания, если это необходимо по терапевтическим показаниям.
• Фертильность: фолиниевая кислота является промежуточным продуктом метаболизма фолиевой кислоты и естественным образом присутствует в организме. Исследований фертильности на животных с кальция фолинатом не проводилось.

Натрий и лактоза

Инъекция содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия. Таблетки содержат лактозу безводную (211,3 мг в таблетке 5 мг и 316 мг в таблетке 7,5 мг); пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствует или незначительно.

• Порошок для приготовления раствора (Isovorin 175 мг): не хранить при температуре выше 30 °C. Флакон хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Поставляется в прозрачных флаконах из стекла типа I с бромбутиловыми резиновыми пробками и зелёными алюминиево-пластиковыми колпачками типа «флип-офф», один флакон в упаковке.
• Таблетки (Isovorin 5 мг и 7,5 мг): хранить при температуре ниже 25 °C и защищать от света.
• Для невскрытых препаратов хранение в холодильнике не требуется.

• Порошок для приготовления раствора: 2 года в невскрытом виде.
• После приготовления раствора: с бактериостатическим 0,9 % раствором натрия хлорида, содержащим бензиловый спирт, он химически и физически стабилен в течение одной недели при комнатной температуре или четырёх недель в холодильнике. С 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или раствором глюкозы с натрия хлоридом его следует использовать в течение 24 часов, храня в холодильнике, по соображениям стерильности. Дополнительные сведения о разведении см. в разделах 6.3 и 6.6 SmPC.
• Таблетки: 2 года.

Только по рецепту (Rx). Инъекцию применяют с метотрексатом или 5-фторурацилом под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, и вводят в больнице или клинике, поэтому её поставляют в больницу или клинику, где её вводят. Таблетки принимает сам пациент, и их отпускают пациенту или лечащей клинике по рецепту.