Левофолінієва кислота

Левофолінієва кислота (L-5-формілтетрагідрофолат, у вигляді кальцію левофолінату) — фармакологічно активний ізомер фолінієвої кислоти та необхідний кофермент у синтезі нуклеїнових кислот при цитотоксичній терапії. Її не потрібно відновлювати дигідрофолатредуктазою (ДГФР), перш ніж вона вступає в реакції, у яких фолати слугують джерелом одновуглецевих фрагментів.

Механізм дії

• Порятунок від антагоністів фолієвої кислоти: метотрексат та подібні препарати блокують ДГФР. Левофолінієва кислота — попередньо відновлене джерело тетрагідрофолату, тому вона оминає блок і забезпечує коферментні форми фолату, «рятуючи» нормальні клітини та запобігаючи токсичності.
• Конкуренція за транспорт: L-форма фолінієвої кислоти та антагоністи фолатів використовують ту саму мембранну транспортну систему й конкурують за надходження в клітини, що сприяє відтоку антагоніста. Вона також захищає клітини, поповнюючи їхній вичерпаний пул фолатів.
• Модуляція дії 5-фторурацилу: 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу — ключовий фермент синтезу піримідинів. Левофолінієва кислота підвищує внутрішньоклітинний пул фолатів, що стабілізує комплекс 5-фторурацилу з тимідилатсинтазою та посилює цитотоксичну активність.
• Внутрішньоклітинна активація: в організмі вона перетворюється на L-5-метилтетрагідрофолат (5-метил-ТГФ) — основний циркулюючий активний відновлений фолат. Обидві форми поліглутамуються всередині клітин фолілполіглутаматсинтетазою, а фолілполіглутамати активні в реакціях, що потребують відновлених фолатів.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після внутрішньом’язового введення водного розчину системна доступність зіставна з такою при внутрішньовенному введенні, хоча пікові концентрації нижчі. Абсолютна біодоступність після внутрішньовенного введення становить 100 %; після внутрішньом’язового введення вона не встановлена. Ентеральне всмоктування насичуване.
• Розподіл: об’єм розподілу та зв’язування з білками плазми в SmPC не визначені; DrugBank повідомляє про відсутність зв’язування із сироватковим альбуміном. Після швидкого внутрішньовенного введення 15 мг здоровим чоловікам пікова концентрація загального тетрагідрофолату становила 1 722 нг/мл, а L-5-метил-ТГФ — 275 нг/мл, приблизно через 0,9 години.
• Метаболізм: основний метаболіт — L-5-метил-ТГФ, що утворюється переважно в печінці та слизовій оболонці кишечника.
• Виведення: період напіввиведення активного левофолінату становить 32–35 хвилин, а термінальний період напіввиведення активних метаболітів — близько 6 годин (загальний ТГФ 5,1 години, L-5-метил-ТГФ 6,8 години) після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення. 80–90 % виводиться із сечею у вигляді неактивних 5- і 10-формілтетрагідрофолатів і 5–8 % — з калом.

Показання двох іспанських національних препаратів, розглянутих тут:

• Isovorin 175 мг, порошок для приготування розчину для ін’єкцій та інфузій:
  • для зменшення токсичності та протидії дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, при цитотоксичній терапії та при передозуванні (при цитотоксичній терапії це зазвичай називають рятувальною терапією кальцію фолінатом);
  • у комбінації з 5-фторурацилом при цитотоксичній терапії.
• Isovorin 5 мг і 7,5 мг, таблетки:
  • лікування мегалобластної анемії, спричиненої дефіцитом фолатів;
  • для зменшення токсичності та протидії дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, при цитотоксичній терапії та при передозуванні (рятувальна терапія кальцію фолінатом).

• Гіперчутливість до левофолінієвої кислоти або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Перніціозна анемія та інші мегалобластні анемії, вторинні щодо дефіциту вітаміну B12.
• Застосування левофолінієвої кислоти з метотрексатом або 5-фторурацилом під час вагітності та годування груддю, як правило, протипоказане (див. «Вагітність, годування груддю та фертильність» і SmPC цих препаратів).

Реакції на саму левофолінієву кислоту — від нечастих до дуже рідкісних. При її застосуванні з 5-фторурацилом профіль безпеки насамперед відображає токсичність 5-фторурацилу, яку левофолінієва кислота посилює.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гарячка (так зазначено в SmPC ін’єкції; у SmPC таблеток вона зазначена з невідомою частотою).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): безсоння, збудження та депресія (після високих доз), судоми та/або непритомність, а також шлунково-кишкові розлади (після високих доз).

Дуже рідкісні (<1/10 000): реакції гіперчутливості, включно з анафілактичними реакціями та анафілактичним шоком, і кропив’янка.

Повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували кальцію левофолінат разом з іншими засобами, про які відомо, що вони пов’язані з цими розладами; внесок левофолінату виключити не можна.

З 5-фторурацилом (додаткові реакції)

Дуже часті (≥1/10): нудота, блювання, діарея, стоматит і хейліт; недостатність кісткового мозку (включно з випадками з летальним наслідком) з анемією, нейтропенією, лейкопенією та тромбоцитопенією; мукозит (траплялися випадки з летальним наслідком).

Часті (≥1/100 до <1/10): долонно-підошовна еритродизестезія.

Частота невідома: гіперамоніємія.

Траплялися випадки смерті від шлунково-кишкової токсичності (головним чином мукозиту та діареї) і мієлосупресії. У пацієнтів з діареєю можливе швидке клінічне погіршення, що призводить до смерті.

• Антагоністи фолієвої кислоти (ко-тримоксазол, піриметамін): дію антагоніста може бути знижено або повністю нейтралізовано.
• Протиепілептичні засоби (фенобарбітал, фенітоїн, сукциніміди, примідон): високі дози фолатів можуть частково послаблювати протиепілептичний ефект і збільшувати частоту нападів; концентрації в плазмі протисудомних засобів, що індукують ферменти, можуть знижуватися через посилений метаболізм у печінці. Слід проводити клінічне спостереження під час і після застосування левофолінієвої кислоти, за можливості контролювати концентрації в плазмі та за потреби коригувати дозу протиепілептичного засобу.
• Хлорамфенікол: при одночасному застосуванні з фолієвою кислотою у пацієнтів із дефіцитом фолатів він може протидіяти кровотворній відповіді на фолієву кислоту.
• Інтратекальний метотрексат: при спільному застосуванні інтратекального метотрексату та d,l-фолінієвої кислоти концентрації метотрексату в спинномозковій рідині були в 1–3 рази нижчими за звичайні (попередні дані у тварин і людей), оскільки невеликі кількості 5-метилтетрагідрофолату потрапляють у цю рідину. Тому високі дози левофолінієвої кислоти можуть знижувати ефективність інтратекального метотрексату.
• 5-Фторурацил, тегафур і капецитабін: левофолінієва кислота підвищує як ефективність, так і токсичність цих препаратів.
• Інші препарати, що взаємодіють з метотрексатом (наприклад, ті, що порушують його виведення або зв’язуються із сироватковим альбуміном), завжди слід враховувати при появі лабораторних відхилень або клінічної токсичності.
• Фармацевтична несумісність: не слід змішувати левофолінієву кислоту з 5-фторурацилом в одній інфузії або ін’єкції, оскільки може утворитися осад.

Два препарати застосовують по-різному. Ін’єкція (порошок для приготування розчину) призначена лише для внутрішньовенного та внутрішньом’язового застосування, ніколи не інтратекально, і застосовується з метотрексатом або 5-фторурацилом під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Таблетки приймають усередину.

Ін’єкція: спосіб введення

• Лише внутрішньовенне або внутрішньом’язове застосування; ніколи не інтратекально.
• При внутрішньовенній ін’єкції слід вводити не більше 160 мг кальцію левофолінату на хвилину через вміст кальцію в розчині.
• Для внутрішньовенної інфузії приготований розчин можна розводити перед застосуванням; про приготування та розведення розчину див. розділи 6.3 і 6.6 SmPC.

Ін’єкція: рятувальна терапія після метотрексату

• Протокол: схема рятувальної терапії значною мірою залежить від дози та способу введення метотрексату в протоколі з проміжними або високими дозами, тому саме протокол визначає схему застосування левофолінієвої кислоти.
• Коли: рятувальна терапія необхідна, коли доза метотрексату перевищує 500 мг/м² площі поверхні тіла, і її слід розглядати при 100–500 мг/м².
• Звичайна схема (ілюструє схеми, що застосовуються у дорослих, літніх пацієнтів і дітей): перша доза 7,5 мг (від 3 до 6 мг/м²) через 12–24 години (щонайпізніше через 24 години) після початку інфузії метотрексату, потім та сама доза кожні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних доз лікування можна перевести на пероральну форму.
• Парентеральний шлях: рятувальну терапію необхідно проводити парентерально при синдромах мальабсорбції або інших шлунково-кишкових розладах, коли ентеральне всмоктування не гарантоване. Дози вище 12,5–25 мг слід вводити парентерально, оскільки ентеральне всмоктування насичуване.
• Підтримувальні заходи: швидке виведення метотрексату (високий діурез і підлужнення сечі) — невід’ємна частина рятувальної терапії; функцію нирок контролюють за щоденним визначенням креатиніну сироватки.
• Залишкова концентрація метотрексату: вимірюється через 48 годин після початку інфузії метотрексату. Якщо вона вища за 0,5 мкмоль/л, додатково вводять левофолінієву кислоту кожні 6 годин протягом 48 годин або доки концентрація не знизиться нижче 0,05 мкмоль/л: 7,5 мг/м² при 0,5 мкмоль/л або вище, 50 мг/м² при 1,0 мкмоль/л або вище та 100 мг/м² при 2,0 мкмоль/л або вище.

Ін’єкція: комбінація з 5-фторурацилом

Використовують різні схеми та дози, і жодна з них не виявилася оптимальною. Наведені нижче схеми застосовували у дорослих і літніх пацієнтів із поширеним або метастатичним колоректальним раком, і їх подано як приклади; даних щодо дітей немає.

• Схема раз на два тижні: левофолінієва кислота 100 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин, потім 5-фторурацил 400 мг/м² внутрішньовенним болюсом і 22-годинна інфузія 5-фторурацилу 600 мг/м² у дні 1 і 2 кожні 2 тижні.
• Щотижнева схема: 10 мг/м² внутрішньовенним болюсом або від 100 до 250 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин, плюс 5-фторурацил 500 мг/м² внутрішньовенним болюсом посеред або наприкінці інфузії.
• Щомісячна схема: 10 мг/м² внутрішньовенним болюсом або від 100 до 250 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин, одразу після чого 5-фторурацил 425 або 370 мг/м² внутрішньовенним болюсом протягом 5 послідовних днів.

Дозу 5-фторурацилу та інтервал без лікування, можливо, доведеться змінювати залежно від стану пацієнта, клінічної відповіді та дозолімітувальної токсичності; дозу левофолінієвої кислоти знижувати не потрібно. Кількість циклів залишається на розсуд лікаря.

Ін’єкція: інші антагоністи фолієвої кислоти

• Токсичність триметоприму: після відміни триметоприму — від 1,5 до 5 мг левофолінієвої кислоти щодня, доки аналіз крові не нормалізується.
• Токсичність піриметаміну: при високих дозах або тривалому лікуванні низькими дозами — від 2,5 до 25 мг левофолінієвої кислоти одночасно, орієнтуючись на аналізи периферичної крові.
• Триметрексат: для запобігання токсичності левофолінієву кислоту вводять щодня під час лікування триметрексатом і протягом 72 годин після останньої дози — або внутрішньовенно по 10 мг/м² протягом від 5 до 10 хвилин кожні 6 годин до 40 мг/м² на добу, або всередину чотирма дозами по 20 мг/м² через рівні проміжки часу. Добову дозу коригують з урахуванням гематологічної токсичності триметрексату. Після передозування (можливо, при дозі триметрексату вище 90 мг/м² без фолінату) вводять 20 мг/м² кожні 6 годин протягом 3 днів після відміни триметрексату.

Таблетки (5 мг і 7,5 мг)

• Мегалобластна анемія, спричинена дефіцитом фолатів: від 2,5 до 5 мг кожні 24 години (як правило, одна таблетка на добу), зазвичай протягом 10–15 днів.
• Максимальна разова доза всередину: 22,5 мг, оскільки всмоктування в кишечнику насичуване.
• Рятувальна терапія після метотрексату: схему визначає протокол метотрексату, з тими самими принципами, що й для ін’єкції (рятувальна терапія необхідна при дозі метотрексату вище 500 мг/м² і її слід розглядати при 100–500 мг/м²; звичайна перша доза 7,5 мг (від 3 до 6 мг/м²) через 12–24 години після початку інфузії метотрексату, повторюється кожні 6 годин протягом 72 годин; парентеральне введення при мальабсорбції або при дозах вище 12,5–25 мг). Додаткові відомості наведено в SmPC таблеток.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: схеми рятувальної терапії ілюструють застосування у дорослих, літніх пацієнтів і дітей; даних щодо комбінації з 5-фторурацилом у дітей немає.
• Літні та ослаблені пацієнти: вони мають особливий ризик токсичності 5-фторурацилу; у літніх пацієнтів і в тих, хто отримував променеву терапію, починають зі зниженої дози 5-фторурацилу.
• Ниркова недостатність: наявне або спричинене метотрексатом порушення функції нирок може затримувати виведення метотрексату та збільшувати потребу у вищих дозах або тривалішому застосуванні левофолінієвої кислоти.

Інтратекальне застосування виключено

Левофолінієву кислоту (у вигляді кальцію левофолінату) необхідно вводити лише внутрішньом’язово або внутрішньовенно, її не можна вводити інтратекально. Було зареєстровано випадки смерті, коли кальцію левофолінат вводили інтратекально після інтратекального передозування метотрексату.

Нагляд і дефіцит вітаміну B12

Ін’єкцію з метотрексатом або 5-фторурацилом слід застосовувати лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Левофолінієва кислота може маскувати перніціозну анемію та інші мегалобластні анемії, спричинені дефіцитом вітаміну B12. Макроцитоз, спричинений цитотоксичними засобами (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін), не слід лікувати фолінієвою кислотою.

Рятувальна терапія після метотрексату

• Випадкове передозування антагоністів фолатів, таких як метотрексат, необхідно негайно лікувати як невідкладний медичний стан. Чим довший інтервал між метотрексатом і рятувальною терапією левофолінієвою кислотою, тим менш ефективна рятувальна терапія.
• Левофолінієва кислота не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, наприклад на ураження нирок унаслідок осадження метотрексату або його метаболіту. Пацієнти зі сповільненим виведенням метотрексату схильні до оборотної ниркової недостатності та до всіх видів токсичності, пов’язаних з метотрексатом.
• Слід уникати надлишкових доз левофолінієвої кислоти, оскільки вони можуть послабити протипухлинну активність метотрексату, особливо при пухлинах центральної нервової системи, де левофолінієва кислота накопичується після повторного лікування.
• Резистентність до метотрексату, спричинена зниженим мембранним транспортом, означає також резистентність до рятувальної терапії фолінієвою кислотою, оскільки обидві використовують ту саму транспортну систему.
• Креатинін сироватки та концентрації метотрексату перевіряють щонайменше один раз на добу. При передозуванні метотрексату або сповільненому виведенні контролюють pH сечі, підтримуючи його на рівні 7,0 або вище.

Комбінація з 5-фторурацилом

• Левофолінієва кислота може підвищувати токсичність 5-фторурацилу, особливо у літніх або ослаблених пацієнтів. Найчастіші прояви — лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть обмежувати дозу. При спільному застосуванні доза 5-фторурацилу має бути нижчою, ніж при його самостійному застосуванні.
• Комбінацію не починають і не продовжують у пацієнта з будь-яким симптомом шлунково-кишкової токсичності, доки всі такі симптоми повністю не зникнуть. Діарея може бути ознакою шлунково-кишкової токсичності, при ній можливе швидке погіршення, що призводить до смерті, тому за пацієнтами з діареєю необхідно ретельно спостерігати. При діареї та/або стоматиті дозу 5-фторурацилу знижують.
• Загальний аналіз крові з тромбоцитами перевіряють перед кожним циклом, щотижня протягом перших двох циклів, а потім один раз за цикл; електроліти та функцію печінки перевіряють перед кожним циклом. Дозу 5-фторурацилу знижують на 20 % при помірній діареї та/або стоматиті (надир лейкоцитів 1 000–1 900/мм³, надир тромбоцитів 25 000–75 000/мм³) і на 30 % при тяжких (надир лейкоцитів нижче 1 000/мм³, надир тромбоцитів нижче 25 000/мм³).
• Наступний цикл відкладають, якщо лейкоцитів менше 4 000/мм³ або тромбоцитів менше 130 000/мм³; починати можна, лише коли обидва показники дорівнюють цим значенням або вищі, а лікування припиняють, якщо їх не вдається досягти протягом двох тижнів. За відсутності токсичності дозу 5-фторурацилу можна збільшити на 10 %.
• Контролюють рівень кальцію; при його зниженні призначають препарати кальцію.

Протиепілептичне лікування

Високі дози фолатів можуть частково антагонізувати фенобарбітал, фенітоїн, сукциніміди та примідон. Необхідне клінічне спостереження під час і після застосування левофолінієвої кислоти та за потреби корекція дози протиепілептичного засобу.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних і добре контрольованих клінічних досліджень за участю вагітних жінок немає, а досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності; немає даних, що фолієва кислота шкідлива під час вагітності. Метотрексат під час вагітності слід призначати лише за суворих умов, що дозволяють зіставити користь для матері та небезпеку для плода. 5-Фторурацил і метотрексат під час вагітності та годування груддю, як правило, протипоказані, як і спільне застосування левофолінієвої кислоти з будь-яким із них.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Кальцію левофолінат можна застосовувати під час годування груддю, якщо це необхідно за терапевтичними показаннями.
• Фертильність: фолінієва кислота є проміжним продуктом метаболізму фолієвої кислоти та природно присутня в організмі. Досліджень фертильності на тваринах з кальцію фолінатом не проводили.

Натрій і лактоза

Ін’єкція містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію. Таблетки містять лактозу безводну (211,3 мг у таблетці 5 мг і 316 мг у таблетці 7,5 мг); пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами відсутній або незначний.

• Порошок для приготування розчину (Isovorin 175 мг): не зберігати при температурі вище 30 °C. Флакон зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Постачається в прозорих флаконах зі скла типу I з бромбутиловими гумовими пробками та зеленими алюмінієво-пластиковими ковпачками типу «флип-оф», один флакон в упаковці.
• Таблетки (Isovorin 5 мг і 7,5 мг): зберігати при температурі нижче 25 °C і захищати від світла.
• Для невідкритих препаратів зберігання в холодильнику не потрібне.

• Порошок для приготування розчину: 2 роки в невідкритому вигляді.
• Після приготування розчину: з бактеріостатичним 0,9 % розчином натрію хлориду, що містить бензиловий спирт, він хімічно та фізично стабільний протягом одного тижня при кімнатній температурі або чотирьох тижнів у холодильнику. З 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози або розчином глюкози з натрію хлоридом його слід використовувати протягом 24 годин, зберігаючи в холодильнику, з міркувань стерильності. Додаткові відомості про розведення див. у розділах 6.3 і 6.6 SmPC.
• Таблетки: 2 роки.

Лише за рецептом (Rx). Ін’єкцію застосовують з метотрексатом або 5-фторурацилом під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, і вводять у лікарні чи клініці, тому її постачають до лікарні чи клініки, де її вводять. Таблетки приймає сам пацієнт, і їх відпускають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом.