Ácido levofolínico

El ácido levofolínico (L-5-formiltetrahidrofolato, como levofolinato cálcico) es el isómero farmacológicamente activo del ácido folínico y una coenzima esencial para la síntesis de ácidos nucleicos en el tratamiento citotóxico. No necesita ser reducido por la dihidrofolato reductasa (DHFR) antes de participar en las reacciones que utilizan folatos como fuente de unidades de un carbono.

Mecanismo de acción

• Rescate de los antagonistas del ácido fólico: el metotrexato y los medicamentos similares bloquean la DHFR. El ácido levofolínico es una fuente ya reducida de tetrahidrofolato, por lo que evita el bloqueo y aporta las formas coenzimáticas del folato, «rescatando» así a las células normales y previniendo la toxicidad.
• Competencia por el transporte: la forma L del ácido folínico y los antagonistas del folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por la captación en las células, lo que favorece la salida del antagonista. También protege a las células al reponer su reserva agotada de folato.
• Modulación del 5-fluorouracilo: el 5-fluorouracilo inhibe la timidilato sintasa, una enzima clave en la síntesis de pirimidinas. El ácido levofolínico aumenta la reserva intracelular de folato, lo que estabiliza el complejo del 5-fluorouracilo con la timidilato sintasa y aumenta la actividad citotóxica.
• Activación intracelular: en el organismo se convierte en L-5-metiltetrahidrofolato (5-metil-THF), el principal folato reducido activo circulante. Ambas formas son poliglutamadas dentro de las células por la folilpoliglutamato sintetasa, y los folilpoliglutamatos son activos en las reacciones que necesitan folatos reducidos.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección intramuscular de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a la de la inyección intravenosa, aunque las concentraciones máximas son menores. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección intravenosa es del 100 %; la de la inyección intramuscular no se ha establecido. La absorción enteral es saturable.
• Distribución: el volumen de distribución y la unión a proteínas plasmáticas no se han determinado en la ficha técnica; DrugBank no refiere unión a la albúmina sérica. Tras una dosis intravenosa rápida de 15 mg en varones sanos, la concentración máxima de tetrahidrofolato total fue de 1.722 ng/ml y la de L-5-metil-THF de 275 ng/ml, a las 0,9 horas aproximadamente.
• Metabolismo: el metabolito principal es el L-5-metil-THF, formado sobre todo en el hígado y la mucosa intestinal.
• Eliminación: la semivida del levofolinato activo es de 32–35 minutos, y la semivida terminal de los metabolitos activos de unas 6 horas (THF total 5,1 horas, L-5-metil-THF 6,8 horas) tras la administración intravenosa o intramuscular. El 80–90 % se excreta por la orina, en forma de 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos, y el 5–8 % en las heces.

Indicaciones de los dos medicamentos nacionales españoles tratados aquí:

• Isovorin 175 mg polvo para solución inyectable y para perfusión:
  • reducir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en el tratamiento citotóxico, y en la sobredosis (en el tratamiento citotóxico esto se conoce comúnmente como rescate con folinato cálcico);
  • en combinación con 5-fluorouracilo en el tratamiento citotóxico.
• Isovorin 5 mg y 7,5 mg comprimidos:
  • tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folato;
  • reducir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en el tratamiento citotóxico, y en la sobredosis (rescate con folinato cálcico).

• Hipersensibilidad al ácido levofolínico o a alguno de los excipientes.
• Anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a deficiencia de vitamina B12.
• El uso de ácido levofolínico con metotrexato o 5-fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia está contraindicado en general (véanse Embarazo, lactancia y fertilidad, y las fichas técnicas de esos medicamentos).

Las reacciones con el propio ácido levofolínico son poco frecuentes a muy raras. Cuando se administra con 5-fluorouracilo, el perfil de seguridad refleja principalmente la toxicidad del 5-fluorouracilo, que el ácido levofolínico potencia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pirexia (así figura en la ficha técnica de la inyección; la ficha técnica de los comprimidos la recoge con frecuencia no conocida).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): insomnio, agitación y depresión (tras dosis altas), convulsiones y/o síncope, y trastornos gastrointestinales (tras dosis altas).

Muy raros (<1/10.000): reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas y shock anafiláctico, y urticaria.

Se han notificado síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, algunos mortales, en pacientes que recibieron levofolinato cálcico junto con otros medicamentos conocidos por asociarse a estos trastornos; no puede excluirse una contribución del levofolinato.

Con 5-fluorouracilo (reacciones adicionales)

Muy frecuentes (≥1/10): náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y queilitis; insuficiencia medular (incluidos casos mortales) con anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia; mucositis (se han producido casos mortales).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): eritrodisestesia palmoplantar.

Frecuencia no conocida: hiperamonemia.

Se han producido muertes por toxicidad gastrointestinal (principalmente mucositis y diarrea) y mielosupresión. En pacientes con diarrea puede producirse un deterioro clínico rápido que conduce a la muerte.

• Antagonistas del ácido fólico (cotrimoxazol, pirimetamina): el efecto del antagonista puede reducirse o neutralizarse por completo.
• Antiepilépticos (fenobarbital, fenitoína, succinimidas, primidona): las dosis altas de folatos pueden contrarrestar en parte el efecto antiepiléptico y aumentar la frecuencia de las crisis; las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivantes inductores enzimáticos pueden disminuir por el aumento del metabolismo hepático. Vigilar clínicamente durante y después del tratamiento con ácido levofolínico, controlar las concentraciones plasmáticas siempre que sea posible y ajustar la dosis del antiepiléptico si es necesario.
• Cloranfenicol: administrado con ácido fólico en pacientes con deficiencia de folato, puede antagonizar la respuesta hematopoyética al ácido fólico.
• Metotrexato intratecal: con metotrexato intratecal y ácido d,l-folínico juntos, las concentraciones de metotrexato en el líquido cefalorraquídeo fueron de 1 a 3 veces menores de lo habitual (datos preliminares en animales y en humanos), porque pequeñas cantidades de 5-metiltetrahidrofolato pasan al líquido. Por tanto, las dosis altas de ácido levofolínico pueden reducir la eficacia del metotrexato intratecal.
• 5-Fluorouracilo, tegafur y capecitabina: el ácido levofolínico aumenta tanto la eficacia como la toxicidad de estos medicamentos.
• Otros medicamentos que interaccionan con el metotrexato (por ejemplo, los que alteran su eliminación o se unen a la albúmina sérica) deben tenerse siempre en cuenta cuando aparezcan alteraciones de laboratorio o toxicidad clínica.
• Incompatibilidad farmacéutica: no mezclar el ácido levofolínico con 5-fluorouracilo en la misma perfusión o inyección, ya que puede formarse un precipitado.

Los dos medicamentos se utilizan de forma diferente. La inyección (polvo para solución) es solo para uso intravenoso e intramuscular, nunca intratecal, y se utiliza con metotrexato o 5-fluorouracilo bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Los comprimidos se toman por vía oral.

Inyección: forma de administración

• Solo por vía intravenosa o intramuscular; nunca por vía intratecal.
• En la inyección intravenosa, no administrar más de 160 mg de levofolinato cálcico por minuto debido al contenido de calcio de la solución.
• Para la perfusión intravenosa, la solución reconstituida puede diluirse antes de su uso; véanse las secciones 6.3 y 6.6 de la ficha técnica para la reconstitución y la dilución.

Inyección: rescate tras metotrexato

• Protocolo: la pauta de rescate depende en gran medida de la dosis y de la forma del protocolo de metotrexato a dosis intermedias o altas, que por tanto determina la pauta de ácido levofolínico.
• Cuándo: el rescate es necesario cuando el metotrexato supera los 500 mg/m² de superficie corporal, y debe considerarse con 100–500 mg/m².
• Pauta habitual (ilustrativa de las pautas utilizadas en adultos, pacientes de edad avanzada y niños): una primera dosis de 7,5 mg (3 a 6 mg/m²) 12–24 horas (como máximo 24 horas) después del inicio de la perfusión de metotrexato, y después la misma dosis cada 6 horas durante 72 horas. Tras varias dosis parenterales, el tratamiento puede pasar a la forma oral.
• Vía parenteral: el rescate debe administrarse por vía parenteral en los síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales cuando no está asegurada la absorción enteral. Las dosis superiores a 12,5 a 25 mg deben administrarse por vía parenteral porque la absorción enteral es saturable.
• Medidas de apoyo: la excreción rápida del metotrexato (diuresis elevada y orina alcalinizada) forma parte integral del rescate; la función renal se controla con la creatinina sérica diaria.
• Concentración residual de metotrexato: se mide 48 horas después del inicio de la perfusión de metotrexato. Si es superior a 0,5 µmol/l, se administra ácido levofolínico adicional cada 6 horas durante 48 horas o hasta que las concentraciones desciendan por debajo de 0,05 µmol/l: 7,5 mg/m² con 0,5 µmol/l o más, 50 mg/m² con 1,0 µmol/l o más, y 100 mg/m² con 2,0 µmol/l o más.

Inyección: combinación con 5-fluorouracilo

Se utilizan diferentes pautas y dosis, y ninguna ha demostrado ser la óptima. Las siguientes se utilizaron en adultos y pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal avanzado o metastásico y se dan como ejemplos; no hay datos en niños.

• Pauta cada dos semanas: ácido levofolínico 100 mg/m² en perfusión intravenosa durante 2 horas, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg/m² en bolo intravenoso y una perfusión de 22 horas de 5-fluorouracilo 600 mg/m², los días 1 y 2 cada 2 semanas.
• Pauta semanal: 10 mg/m² en bolo intravenoso, o 100 a 250 mg/m² en perfusión intravenosa durante 2 horas, más 5-fluorouracilo 500 mg/m² en bolo intravenoso a mitad o al final de la perfusión.
• Pauta mensual: 10 mg/m² en bolo intravenoso, o 100 a 250 mg/m² en perfusión intravenosa durante 2 horas, seguidos inmediatamente de 5-fluorouracilo 425 o 370 mg/m² en bolo intravenoso durante 5 días consecutivos.

La dosis de 5-fluorouracilo y el intervalo sin tratamiento pueden tener que modificarse según el estado del paciente, la respuesta clínica y la toxicidad limitante de la dosis; no es necesario reducir la dosis de ácido levofolínico. El número de ciclos se deja a criterio del médico.

Inyección: otros antagonistas del ácido fólico

• Toxicidad por trimetoprima: tras suspender la trimetoprima, de 1,5 a 5 mg de ácido levofolínico al día hasta que el hemograma sea normal.
• Toxicidad por pirimetamina: con dosis altas o tratamiento prolongado con dosis bajas, de 2,5 a 25 mg de ácido levofolínico al mismo tiempo, guiándose por los hemogramas periféricos.
• Trimetrexato: para prevenir la toxicidad, administrar ácido levofolínico todos los días durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis, bien por vía intravenosa a 10 mg/m² durante 5 a 10 minutos cada 6 horas hasta 40 mg/m² al día, o bien por vía oral en cuatro dosis de 20 mg/m² a intervalos iguales. Ajustar la dosis diaria a la toxicidad hematológica del trimetrexato. Tras una sobredosis (posiblemente con trimetrexato por encima de 90 mg/m² sin folinato), administrar 20 mg/m² cada 6 horas durante 3 días después de suspender el trimetrexato.

Comprimidos (5 mg y 7,5 mg)

• Anemia megaloblástica por deficiencia de folato: de 2,5 a 5 mg cada 24 horas (generalmente un comprimido al día), normalmente durante 10–15 días.
• Dosis oral única máxima: 22,5 mg, porque la absorción intestinal es saturable.
• Rescate tras metotrexato: el protocolo de metotrexato establece la pauta, con los mismos principios que para la inyección (rescate necesario con metotrexato por encima de 500 mg/m² y a considerar con 100–500 mg/m²; primera dosis habitual de 7,5 mg (3 a 6 mg/m²) 12–24 horas después del inicio de la perfusión de metotrexato, repetida cada 6 horas durante 72 horas; administración parenteral en la malabsorción o por encima de 12,5 a 25 mg). La ficha técnica de los comprimidos ofrece más detalles.

Poblaciones especiales

• Niños: las pautas de rescate ilustran el uso en adultos, pacientes de edad avanzada y niños; no hay datos sobre la combinación con 5-fluorouracilo en niños.
• Pacientes de edad avanzada y debilitados: tienen un riesgo especial de toxicidad por 5-fluorouracilo; en los pacientes de edad avanzada y en los que han recibido radioterapia, empezar con una dosis reducida de 5-fluorouracilo.
• Insuficiencia renal: la insuficiencia renal existente o inducida por metotrexato puede retrasar la excreción del metotrexato y aumentar la necesidad de dosis más altas o de un uso más prolongado de ácido levofolínico.

No administrar nunca por vía intratecal

El ácido levofolínico (como levofolinato cálcico) debe administrarse únicamente por vía intramuscular o intravenosa y no debe administrarse por vía intratecal. Se han registrado muertes cuando el levofolinato cálcico se administró por vía intratecal tras una sobredosis intratecal de metotrexato.

Supervisión y deficiencia de vitamina B12

La inyección debe utilizarse con metotrexato o 5-fluorouracilo únicamente bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. El ácido levofolínico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas causadas por deficiencia de vitamina B12. La macrocitosis causada por agentes citotóxicos (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) no debe tratarse con ácido folínico.

Rescate tras metotrexato

• La sobredosis accidental de antagonistas del folato como el metotrexato debe tratarse sin demora como una urgencia médica. Cuanto mayor es el intervalo entre el metotrexato y el rescate con ácido levofolínico, menos eficaz es el rescate.
• El ácido levofolínico no afecta a la toxicidad no hematológica del metotrexato, como el daño renal por precipitación del metotrexato o de su metabolito. Los pacientes con eliminación retrasada del metotrexato son propensos a la insuficiencia renal reversible y a todas las toxicidades relacionadas con el metotrexato.
• Debe evitarse un exceso de ácido levofolínico, porque puede debilitar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en los tumores del sistema nervioso central, donde el ácido levofolínico se acumula tras el tratamiento repetido.
• La resistencia al metotrexato causada por un transporte de membrana reducido también supone resistencia al rescate con ácido folínico, porque ambos utilizan el mismo sistema de transporte.
• Controlar la creatinina sérica y las concentraciones de metotrexato al menos una vez al día. En la sobredosis de metotrexato o en la excreción retrasada, vigilar el pH de la orina para mantenerlo en 7,0 o por encima.

Combinación con 5-fluorouracilo

• El ácido levofolínico puede aumentar la toxicidad del 5-fluorouracilo, en particular en pacientes de edad avanzada o debilitados. Los efectos más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, que pueden limitar la dosis. Cuando se administran juntos, la dosis de 5-fluorouracilo debe ser inferior a la utilizada cuando se emplea solo.
• No iniciar ni continuar la combinación en un paciente con cualquier síntoma de toxicidad gastrointestinal hasta que todos esos síntomas hayan desaparecido por completo. La diarrea puede indicar toxicidad gastrointestinal y puede producirse un deterioro rápido que conduzca a la muerte, por lo que los pacientes con diarrea necesitan una vigilancia cuidadosa. Si aparecen diarrea y/o estomatitis, reducir la dosis de 5-fluorouracilo.
• Comprobar un hemograma completo con plaquetas antes de cada ciclo, semanalmente durante los dos primeros ciclos y después una vez por ciclo; comprobar los electrolitos y la función hepática antes de cada ciclo. Reducir el 5-fluorouracilo un 20 % en caso de diarrea y/o estomatitis moderadas (nadir de leucocitos 1.000–1.900/mm³, nadir de plaquetas 25.000–75.000/mm³) y un 30 % en caso de graves (nadir de leucocitos por debajo de 1.000/mm³, nadir de plaquetas por debajo de 25.000/mm³).
• Retrasar el ciclo siguiente si los leucocitos están por debajo de 4.000/mm³ o las plaquetas por debajo de 130.000/mm³; iniciarlo solo cuando ambos estén en estas cifras o por encima, y suspender el tratamiento si no se alcanzan en dos semanas. Si no hay toxicidad, la dosis de 5-fluorouracilo puede aumentarse un 10 %.
• Vigilar las concentraciones de calcio; administrar suplementos de calcio si son bajas.

Tratamiento antiepiléptico

Las dosis altas de folatos pueden antagonizar en parte el fenobarbital, la fenitoína, las succinimidas y la primidona. Vigilar clínicamente durante y después del tratamiento con ácido levofolínico y ajustar la dosis del antiepiléptico si es necesario.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales son insuficientes en cuanto a toxicidad para la reproducción; no hay indicios de que el ácido fólico sea perjudicial durante el embarazo. El metotrexato debe administrarse durante el embarazo solo en condiciones estrictas que sopesen el beneficio para la madre frente al peligro para el feto. El 5-fluorouracilo y el metotrexato están contraindicados en general durante el embarazo y la lactancia, al igual que el uso combinado de ácido levofolínico con cualquiera de ellos.
• Lactancia: se desconoce si el folinato cálcico pasa a la leche materna. El levofolinato cálcico puede utilizarse durante la lactancia si es necesario para sus indicaciones terapéuticas.
• Fertilidad: el ácido folínico es un intermediario del metabolismo del ácido fólico y está presente de forma natural en el organismo. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con folinato cálcico.

Sodio y lactosa

La inyección contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, está esencialmente exenta de sodio. Los comprimidos contienen lactosa anhidra (211,3 mg en el comprimido de 5 mg y 316 mg en el comprimido de 7,5 mg); los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

• Polvo para solución (Isovorin 175 mg): no conservar a temperatura superior a 30 °C. Mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz. Se presenta en viales de vidrio transparente de tipo I con tapones de goma de bromobutilo y cápsulas de cierre flip-off de aluminio/plástico de color verde, un vial por envase.
• Comprimidos (Isovorin 5 mg y 7,5 mg): conservar por debajo de 25 °C y proteger de la luz.
• No se necesita refrigeración para los medicamentos sin abrir.

• Polvo para solución: 2 años sin abrir.
• Tras la reconstitución: con solución salina bacteriostática al 0,9 % que contiene alcohol bencílico, química y físicamente estable durante una semana a temperatura ambiente o cuatro semanas en nevera. Con solución salina al 0,9 %, glucosa al 5 % o solución glucosalina, usar en un plazo de 24 horas, manteniéndolo refrigerado, por razones de esterilidad. Véanse las secciones 6.3 y 6.6 de la ficha técnica para más detalles sobre la dilución.
• Comprimidos: 2 años.

Solo con receta médica (Rx). La inyección se utiliza con metotrexato o 5-fluorouracilo bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica y se administra en un hospital o clínica, por lo que se suministra al hospital o clínica que la administra. Los comprimidos los toma el paciente y se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.