Kwas lewofolinowy

Kwas lewofolinowy (L-5-formylotetrahydrofolian, w postaci lewofolinianu wapnia) jest farmakologicznie czynnym izomerem kwasu folinowego i niezbędnym koenzymem w syntezie kwasów nukleinowych podczas terapii cytotoksycznej. Nie musi być redukowany przez reduktazę dihydrofolianową (DHFR), zanim weźmie udział w reakcjach, w których foliany są źródłem jednostek jednowęglowych.

Mechanizm działania

• Ratowanie przed antagonistami kwasu foliowego: metotreksat i podobne leki blokują DHFR. Kwas lewofolinowy jest wstępnie zredukowanym źródłem tetrahydrofolianu, dzięki czemu omija blokadę i dostarcza koenzymatycznych postaci folianu, „ratując” prawidłowe komórki i zapobiegając toksyczności.
• Konkurencja o transport: forma L kwasu folinowego i antagoniści folianów korzystają z tego samego błonowego systemu transportu i konkurują o wychwyt do komórek, co sprzyja efluksowi antagonisty. Chroni też komórki, uzupełniając ich wyczerpaną pulę folianów.
• Modulacja 5-fluorouracylu: 5-fluorouracyl hamuje syntazę tymidylanową, kluczowy enzym syntezy pirymidyn. Kwas lewofolinowy zwiększa wewnątrzkomórkową pulę folianów, co stabilizuje kompleks 5-fluorouracylu z syntazą tymidylanową i zwiększa aktywność cytotoksyczną.
• Aktywacja wewnątrzkomórkowa: w organizmie jest przekształcany do L-5-metylotetrahydrofolianu (5-metylo-THF), głównego krążącego aktywnego zredukowanego folianu. Obie formy są poliglutaminowane wewnątrz komórek przez syntetazę folilopoliglutaminianową, a folilopoliglutaminiany są aktywne w reakcjach wymagających zredukowanych folianów.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym roztworu wodnego dostępność ogólnoustrojowa jest porównywalna z podaniem dożylnym, choć stężenia maksymalne są niższe. Bezwzględna biodostępność po wstrzyknięciu dożylnym wynosi 100%; po wstrzyknięciu domięśniowym nie została ustalona. Wchłanianie jelitowe ulega wysyceniu.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji i wiązanie z białkami osocza nie zostały określone w SmPC; DrugBank nie podaje wiązania z albuminą surowicy. Po szybkim podaniu dożylnym 15 mg u zdrowych mężczyzn maksymalne stężenie całkowitego tetrahydrofolianu wynosiło 1722 ng/ml, a L-5-metylo-THF 275 ng/ml, po około 0,9 godziny.
• Metabolizm: głównym metabolitem jest L-5-metylo-THF, powstający głównie w wątrobie i błonie śluzowej jelit.
• Eliminacja: okres półtrwania aktywnego lewofolinianu wynosi 32–35 minut, a końcowy okres półtrwania aktywnych metabolitów około 6 godzin (całkowity THF 5,1 godziny, L-5-metylo-THF 6,8 godziny) po podaniu dożylnym lub domięśniowym. 80–90% jest wydalane z moczem, w postaci nieaktywnych 5- i 10-formylotetrahydrofolianów, a 5–8% z kałem.

Wskazania dwóch omawianych tu hiszpańskich produktów krajowych:

• Isovorin 175 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i do infuzji:
  • w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania działaniu antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, w leczeniu cytotoksycznym oraz w przedawkowaniu (w leczeniu cytotoksycznym nazywa się to zwykle terapią ratunkową folinianem wapnia);
  • w skojarzeniu z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym.
• Isovorin 5 mg i 7,5 mg tabletki:
  • leczenie niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej niedoborem folianów;
  • w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania działaniu antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, w leczeniu cytotoksycznym oraz w przedawkowaniu (terapia ratunkowa folinianem wapnia).

• Nadwrażliwość na kwas lewofolinowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niedokrwistość złośliwa i inne niedokrwistości megaloblastyczne wtórne do niedoboru witaminy B12.
• Stosowanie kwasu lewofolinowego z metotreksatem lub 5-fluorouracylem w ciąży i podczas karmienia piersią jest zasadniczo przeciwwskazane (patrz Ciąża, karmienie piersią i płodność oraz SmPC tych leków).

Reakcje na sam kwas lewofolinowy są niezbyt częste do bardzo rzadkich. Gdy podaje się go z 5-fluorouracylem, profil bezpieczeństwa odzwierciedla głównie toksyczność 5-fluorouracylu, którą kwas lewofolinowy nasila.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): gorączka (tak wymieniona w SmPC wstrzyknięcia; SmPC tabletek wymienia ją z częstością nieznaną).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): bezsenność, pobudzenie i depresja (po dużych dawkach), drgawki i (lub) omdlenie oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (po dużych dawkach).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i wstrząs anafilaktyczny, oraz pokrzywka.

Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, niektóre zakończone zgonem, u pacjentów otrzymujących lewofolinian wapnia razem z innymi lekami, o których wiadomo, że wiążą się z tymi zaburzeniami; nie można wykluczyć udziału lewofolinianu.

Z 5-fluorouracylem (dodatkowe reakcje)

Bardzo częste (≥1/10): nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej i zapalenie warg; niewydolność szpiku kostnego (w tym przypadki zakończone zgonem) z niedokrwistością, neutropenią, leukopenią i małopłytkowością; zapalenie błon śluzowych (występowały przypadki zakończone zgonem).

Częste (≥1/100 do <1/10): erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.

Częstość nieznana: hiperamonemia.

Zdarzały się zgony z powodu toksyczności żołądkowo-jelitowej (głównie zapalenia błon śluzowych i biegunki) oraz mielosupresji. U pacjentów z biegunką może dojść do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu.

• Antagoniści kwasu foliowego (kotrimoksazol, pirymetamina): działanie antagonisty może zostać zmniejszone lub całkowicie zniesione.
• Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, sukcynimidy, prymidon): duże dawki folianów mogą częściowo znosić działanie przeciwpadaczkowe i zwiększać częstość napadów; stężenia w osoczu leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy mogą się zmniejszać z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie. Należy obserwować klinicznie w trakcie i po zastosowaniu kwasu lewofolinowego, w miarę możliwości kontrolować stężenia w osoczu i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwpadaczkowego.
• Chloramfenikol: podawany z kwasem foliowym pacjentom z niedoborem folianów, może antagonizować odpowiedź hematopoetyczną na kwas foliowy.
• Metotreksat dokanałowy: przy jednoczesnym podaniu metotreksatu dokanałowo i kwasu d,l-folinowego stężenia metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym były 1 do 3 razy niższe niż zwykle (wstępne dane u zwierząt i ludzi), ponieważ niewielkie ilości 5-metylotetrahydrofolianu przenikają do płynu. Duże dawki kwasu lewofolinowego mogą więc zmniejszać skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo.
• 5-Fluorouracyl, tegafur i kapecytabina: kwas lewofolinowy zwiększa zarówno skuteczność, jak i toksyczność tych leków.
• Inne leki wchodzące w interakcje z metotreksatem (na przykład zaburzające jego eliminację lub wiążące się z albuminami surowicy) należy zawsze brać pod uwagę, gdy pojawiają się nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub toksyczność kliniczna.
• Niezgodność farmaceutyczna: nie mieszać kwasu lewofolinowego z 5-fluorouracylem w tym samym wlewie lub wstrzyknięciu, ponieważ może powstać osad.

Te dwa produkty stosuje się w różny sposób. Wstrzyknięcie (proszek do sporządzania roztworu) jest przeznaczone wyłącznie do podania dożylnego i domięśniowego, nigdy dokanałowego, i stosuje się je z metotreksatem lub 5-fluorouracylem pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej. Tabletki przyjmuje się doustnie.

Wstrzyknięcie: sposób podawania

• Wyłącznie podanie dożylne lub domięśniowe; nigdy dokanałowe.
• We wstrzyknięciu dożylnym nie podawać więcej niż 160 mg lewofolinianu wapnia na minutę ze względu na zawartość wapnia w roztworze.
• W przypadku wlewu dożylnego roztwór po rekonstytucji można rozcieńczyć przed użyciem; informacje o rekonstytucji i rozcieńczaniu patrz punkty 6.3 i 6.6 SmPC.

Wstrzyknięcie: terapia ratunkowa po metotreksacie

• Protokół: schemat terapii ratunkowej zależy w dużej mierze od dawki i sposobu podawania metotreksatu w protokole ze średnią lub dużą dawką, który w związku z tym określa schemat stosowania kwasu lewofolinowego.
• Kiedy: terapia ratunkowa jest konieczna, gdy dawka metotreksatu przekracza 500 mg/m² powierzchni ciała, i należy ją rozważyć przy dawkach 100–500 mg/m².
• Typowy schemat (ilustrujący schematy stosowane u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci): pierwsza dawka 7,5 mg (od 3 do 6 mg/m²) 12–24 godziny (najpóźniej 24 godziny) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu, następnie ta sama dawka co 6 godzin przez 72 godziny. Po kilku dawkach pozajelitowych leczenie można zmienić na postać doustną.
• Droga pozajelitowa: terapię ratunkową należy podawać pozajelitowo w zespołach złego wchłaniania lub innych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, gdy wchłanianie jelitowe nie jest zapewnione. Dawki powyżej 12,5–25 mg należy podawać pozajelitowo, ponieważ wchłanianie jelitowe ulega wysyceniu.
• Środki wspomagające: szybkie wydalanie metotreksatu (duża diureza i alkalizacja moczu) jest integralną częścią terapii ratunkowej; czynność nerek monitoruje się codziennym oznaczaniem kreatyniny w surowicy.
• Resztkowe stężenie metotreksatu: mierzone 48 godzin po rozpoczęciu wlewu metotreksatu. Jeśli jest wyższe niż 0,5 µmol/l, podaje się dodatkowo kwas lewofolinowy co 6 godzin przez 48 godzin lub do czasu, aż stężenie spadnie poniżej 0,05 µmol/l: 7,5 mg/m² przy 0,5 µmol/l lub więcej, 50 mg/m² przy 1,0 µmol/l lub więcej i 100 mg/m² przy 2,0 µmol/l lub więcej.

Wstrzyknięcie: skojarzenie z 5-fluorouracylem

Stosuje się różne schematy i dawki i żaden nie okazał się optymalny. Poniższe schematy stosowano u dorosłych i osób w podeszłym wieku z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego i podano je jako przykłady; brak danych u dzieci.

• Schemat co dwa tygodnie: kwas lewofolinowy 100 mg/m² we wlewie dożylnym przez 2 godziny, następnie 5-fluorouracyl 400 mg/m² w bolusie dożylnym i 22-godzinny wlew 5-fluorouracylu 600 mg/m², w dniach 1 i 2 co 2 tygodnie.
• Schemat tygodniowy: 10 mg/m² w bolusie dożylnym lub od 100 do 250 mg/m² we wlewie dożylnym przez 2 godziny, oraz 5-fluorouracyl 500 mg/m² w bolusie dożylnym w połowie lub pod koniec wlewu.
• Schemat miesięczny: 10 mg/m² w bolusie dożylnym lub od 100 do 250 mg/m² we wlewie dożylnym przez 2 godziny, a bezpośrednio po nim 5-fluorouracyl 425 lub 370 mg/m² w bolusie dożylnym przez 5 kolejnych dni.

Dawkę 5-fluorouracylu i przerwę w leczeniu może być konieczne dostosować do stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i toksyczności ograniczającej dawkę; dawki kwasu lewofolinowego nie trzeba zmniejszać. Liczbę cykli pozostawia się lekarzowi.

Wstrzyknięcie: inni antagoniści kwasu foliowego

• Toksyczność trimetoprimu: po odstawieniu trimetoprimu od 1,5 do 5 mg kwasu lewofolinowego dziennie do czasu normalizacji morfologii krwi.
• Toksyczność pirymetaminy: przy dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu małymi dawkami od 2,5 do 25 mg kwasu lewofolinowego równocześnie, na podstawie morfologii krwi obwodowej.
• Trimetreksat: aby zapobiec toksyczności, podawać kwas lewofolinowy codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 godziny po ostatniej dawce, albo dożylnie w dawce 10 mg/m² w ciągu od 5 do 10 minut co 6 godzin do 40 mg/m² na dobę, albo doustnie w czterech dawkach po 20 mg/m² w równych odstępach. Dawkę dobową dostosować do toksyczności hematologicznej trimetreksatu. Po przedawkowaniu (prawdopodobnie przy trimetreksacie powyżej 90 mg/m² bez folinianu) podawać 20 mg/m² co 6 godzin przez 3 dni po odstawieniu trimetreksatu.

Tabletki (5 mg i 7,5 mg)

• Niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów: od 2,5 do 5 mg co 24 godziny (zazwyczaj jedna tabletka dziennie), zwykle przez 10–15 dni.
• Maksymalna pojedyncza dawka doustna: 22,5 mg, ponieważ wchłanianie w jelitach ulega wysyceniu.
• Terapia ratunkowa po metotreksacie: schemat określa protokół metotreksatu, według tych samych zasad co w przypadku wstrzyknięcia (terapia ratunkowa konieczna powyżej 500 mg/m² metotreksatu i do rozważenia przy 100–500 mg/m²; zwykła pierwsza dawka 7,5 mg (od 3 do 6 mg/m²) 12–24 godziny po rozpoczęciu wlewu metotreksatu, powtarzana co 6 godzin przez 72 godziny; podanie pozajelitowe w zespołach złego wchłaniania lub powyżej 12,5–25 mg). Dalsze szczegóły podaje SmPC tabletek.

Szczególne populacje

• Dzieci: schematy terapii ratunkowej ilustrują stosowanie u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci; brak danych dotyczących skojarzenia z 5-fluorouracylem u dzieci.
• Osoby w podeszłym wieku i osłabione: są szczególnie narażone na toksyczność 5-fluorouracylu; u osób w podeszłym wieku i u tych, które były poddane radioterapii, rozpoczyna się od zmniejszonej dawki 5-fluorouracylu.
• Zaburzenia czynności nerek: istniejące wcześniej lub wywołane metotreksatem zaburzenia czynności nerek mogą opóźniać wydalanie metotreksatu i zwiększać zapotrzebowanie na wyższe dawki lub dłuższe stosowanie kwasu lewofolinowego.

Zakaz podawania dokanałowego

Kwas lewofolinowy (w postaci lewofolinianu wapnia) musi być podawany wyłącznie domięśniowo lub dożylnie i nie wolno go podawać dokanałowo. Odnotowano zgony, gdy lewofolinian wapnia podano dokanałowo po dokanałowym przedawkowaniu metotreksatu.

Nadzór i niedobór witaminy B12

Wstrzyknięcie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem powinno być stosowane wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej. Kwas lewofolinowy może maskować niedokrwistość złośliwą i inne niedokrwistości megaloblastyczne spowodowane niedoborem witaminy B12. Makrocytozy spowodowanej lekami cytotoksycznymi (hydroksymocznik, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina) nie należy leczyć kwasem folinowym.

Terapia ratunkowa po metotreksacie

• Przypadkowe przedawkowanie antagonistów folianów, takich jak metotreksat, należy niezwłocznie leczyć jako stan nagły. Im dłuższy odstęp między metotreksatem a terapią ratunkową kwasem lewofolinowym, tym mniej skuteczna jest terapia ratunkowa.
• Kwas lewofolinowy nie wpływa na toksyczność niehematologiczną metotreksatu, taką jak uszkodzenie nerek wskutek wytrącania się metotreksatu lub jego metabolitu. Pacjenci z opóźnionym wydalaniem metotreksatu są podatni na odwracalną niewydolność nerek i wszystkie działania toksyczne związane z metotreksatem.
• Należy unikać nadmiaru kwasu lewofolinowego, ponieważ może on osłabiać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu, zwłaszcza w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego, gdzie kwas lewofolinowy kumuluje się po wielokrotnym leczeniu.
• Oporność na metotreksat spowodowana zmniejszonym transportem błonowym oznacza również oporność na terapię ratunkową kwasem folinowym, ponieważ oba korzystają z tego samego systemu transportu.
• Stężenie kreatyniny w surowicy i metotreksatu kontroluje się co najmniej raz na dobę. W przedawkowaniu metotreksatu lub opóźnionym wydalaniu monitoruje się pH moczu, aby utrzymać je na poziomie 7,0 lub wyższym.

Skojarzenie z 5-fluorouracylem

• Kwas lewofolinowy może zwiększać toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub osłabionych. Najczęstszymi działaniami są leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. Gdy oba leki podaje się razem, dawka 5-fluorouracylu powinna być mniejsza niż przy stosowaniu go samego.
• Nie rozpoczynać ani nie kontynuować skojarzenia u pacjenta z jakimkolwiek objawem toksyczności żołądkowo-jelitowej, dopóki wszystkie takie objawy całkowicie nie ustąpią. Biegunka może sygnalizować toksyczność żołądkowo-jelitową i może dojść do szybkiego pogorszenia prowadzącego do zgonu, dlatego pacjenci z biegunką wymagają starannej obserwacji. W przypadku biegunki i (lub) zapalenia jamy ustnej zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu.
• Przed każdym cyklem kontrolować pełną morfologię krwi z płytkami krwi, co tydzień podczas pierwszych dwóch cykli, a następnie raz na cykl; przed każdym cyklem kontrolować elektrolity i czynność wątroby. Zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu o 20% przy umiarkowanej biegunce i (lub) zapaleniu jamy ustnej (nadir leukocytów 1000–1900/mm³, nadir płytek krwi 25 000–75 000/mm³) oraz o 30% przy ciężkich (nadir leukocytów poniżej 1000/mm³, nadir płytek krwi poniżej 25 000/mm³).
• Odroczyć następny cykl, jeśli leukocyty są poniżej 4000/mm³ lub płytki krwi poniżej 130 000/mm³; rozpocząć dopiero wtedy, gdy oba wskaźniki są równe tym wartościom lub wyższe, a leczenie przerwać, jeśli nie zostaną osiągnięte w ciągu dwóch tygodni. Jeśli nie ma toksyczności, dawkę 5-fluorouracylu można zwiększyć o 10%.
• Monitorować stężenia wapnia; podawać preparaty wapnia, jeśli są niskie.

Leczenie przeciwpadaczkowe

Duże dawki folianów mogą częściowo antagonizować fenobarbital, fenytoinę, sukcynimidy i prymidon. Obserwować klinicznie w trakcie i po zastosowaniu kwasu lewofolinowego i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwpadaczkowego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję; nic nie wskazuje na to, że kwas foliowy jest szkodliwy w ciąży. Metotreksat należy podawać w ciąży wyłącznie w ściśle określonych warunkach, w których korzyść dla matki zestawia się z zagrożeniem dla płodu. 5-Fluorouracyl i metotreksat są zasadniczo przeciwwskazane w ciąży i podczas karmienia piersią, podobnie jak łączne stosowanie kwasu lewofolinowego z którymkolwiek z nich.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka ludzkiego. Lewofolinian wapnia można stosować podczas karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względu na jego wskazania terapeutyczne.
• Płodność: kwas folinowy jest produktem pośrednim metabolizmu kwasu foliowego i występuje naturalnie w organizmie. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z folinianem wapnia.

Sód i laktoza

Wstrzyknięcie zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy jest zasadniczo „wolne od sodu”. Tabletki zawierają laktozę bezwodną (211,3 mg w tabletce 5 mg i 316 mg w tabletce 7,5 mg); pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny lub nie występuje.

• Proszek do sporządzania roztworu (Isovorin 175 mg): nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Dostarczany w przezroczystych fiolkach ze szkła typu I z korkami z gumy bromobutylowej i zielonymi kapslami typu flip-off z aluminium/tworzywa sztucznego, jedna fiolka w opakowaniu.
• Tabletki (Isovorin 5 mg i 7,5 mg): przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C i chronić przed światłem.
• W przypadku nieotwartych produktów chłodzenie nie jest potrzebne.

• Proszek do sporządzania roztworu: 2 lata w stanie nieotwartym.
• Po rekonstytucji: z bakteriostatycznym roztworem chlorku sodu 0,9% zawierającym alkohol benzylowy, stabilny chemicznie i fizycznie przez tydzień w temperaturze pokojowej lub cztery tygodnie w lodówce. Z roztworem chlorku sodu 0,9%, glukozy 5% lub roztworem glukozy z chlorkiem sodu zużyć w ciągu 24 godzin, przechowując w lodówce, ze względu na jałowość. Dalsze szczegóły dotyczące rozcieńczania patrz punkty 6.3 i 6.6 SmPC.
• Tabletki: 2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Wstrzyknięcie stosuje się z metotreksatem lub 5-fluorouracylem pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej i podaje się je w szpitalu lub klinice, dlatego jest dostarczane do szpitala lub kliniki, która je podaje. Tabletki przyjmuje pacjent i są one dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.