Acide lévofolinique

L’acide lévofolinique (L-5-formyltétrahydrofolate, sous forme de lévofolinate de calcium) est l’isomère pharmacologiquement actif de l’acide folinique et un coenzyme essentiel à la synthèse des acides nucléiques lors du traitement cytotoxique. Il n’a pas besoin d’être réduit par la dihydrofolate réductase (DHFR) avant de participer aux réactions qui utilisent les folates comme source d’unités monocarbonées.

Mécanisme d’action

• Sauvetage vis-à-vis des antagonistes de l’acide folique : le méthotrexate et les médicaments similaires bloquent la DHFR. L’acide lévofolinique est une source déjà réduite de tétrahydrofolate ; il contourne donc le blocage et fournit les formes coenzymatiques du folate, « sauvant » ainsi les cellules normales et prévenant la toxicité.
• Compétition pour le transport : la forme L de l’acide folinique et les antagonistes des folates partagent le même système de transport membranaire et sont en compétition pour l’entrée dans les cellules, ce qui favorise l’efflux de l’antagoniste. Il protège aussi les cellules en reconstituant leur réserve épuisée de folates.
• Modulation du 5-fluorouracile : le 5-fluorouracile inhibe la thymidylate synthase, une enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. L’acide lévofolinique augmente la réserve intracellulaire de folates, ce qui stabilise le complexe du 5-fluorouracile avec la thymidylate synthase et accroît l’activité cytotoxique.
• Activation intracellulaire : dans l’organisme, il est transformé en L-5-méthyltétrahydrofolate (5-méthyl-THF), le principal folate réduit actif circulant. Les deux formes sont polyglutamylées à l’intérieur des cellules par la folylpolyglutamate synthétase, et les folylpolyglutamates sont actifs dans les réactions qui nécessitent des folates réduits.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle de l’injection intraveineuse, bien que les concentrations maximales soient plus basses. La biodisponibilité absolue après injection intraveineuse est de 100 % ; celle après injection intramusculaire n’a pas été établie. L’absorption entérale est saturable.
• Distribution : le volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques n’ont pas été déterminés dans le RCP ; DrugBank ne signale aucune liaison à l’albumine sérique. Après une dose intraveineuse rapide de 15 mg chez des hommes sains, le pic de tétrahydrofolate total était de 1 722 ng/ml et celui de L-5-méthyl-THF de 275 ng/ml, à environ 0,9 heure.
• Métabolisme : le principal métabolite est le L-5-méthyl-THF, formé principalement dans le foie et la muqueuse intestinale.
• Élimination : la demi-vie du lévofolinate actif est de 32–35 minutes, et la demi-vie terminale des métabolites actifs d’environ 6 heures (THF total 5,1 heures, L-5-méthyl-THF 6,8 heures) après administration intraveineuse ou intramusculaire. 80–90 % sont excrétés dans l’urine, sous forme de 5- et 10-formyl-tétrahydrofolates inactifs, et 5–8 % dans les selles.

Indications des deux médicaments nationaux espagnols traités ici :

• Isovorin 175 mg poudre pour solution injectable et pour perfusion :
  • pour réduire la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate lors du traitement cytotoxique, et en cas de surdosage (lors du traitement cytotoxique, on parle couramment de sauvetage par le folinate de calcium) ;
  • en association avec le 5-fluorouracile lors du traitement cytotoxique.
• Isovorin 5 mg et 7,5 mg comprimés :
  • traitement de l’anémie mégaloblastique par carence en folates ;
  • pour réduire la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate lors du traitement cytotoxique, et en cas de surdosage (sauvetage par le folinate de calcium).

• Hypersensibilité à l’acide lévofolinique ou à l’un des excipients.
• Anémie pernicieuse et autres anémies mégaloblastiques secondaires à une carence en vitamine B12.
• L’utilisation de l’acide lévofolinique avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile pendant la grossesse et l’allaitement est en général contre-indiquée (voir Grossesse, allaitement et fertilité, et les RCP de ces médicaments).

Les réactions dues à l’acide lévofolinique lui-même sont peu fréquentes à très rares. Lorsqu’il est administré avec le 5-fluorouracile, le profil de sécurité reflète principalement la toxicité du 5-fluorouracile, que l’acide lévofolinique potentialise.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pyrexie (ainsi répertoriée dans le RCP de l’injection ; le RCP des comprimés la répertorie avec une fréquence indéterminée).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : insomnie, agitation et dépression (après des doses élevées), convulsions et/ou syncope, et troubles gastro-intestinaux (après des doses élevées).

Très rares (<1/10 000) : réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique, et urticaire.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients ayant reçu du lévofolinate de calcium avec d’autres médicaments connus pour être associés à ces affections ; une contribution du lévofolinate ne peut être exclue.

Avec le 5-fluorouracile (réactions supplémentaires)

Très fréquents (≥1/10) : nausées, vomissements, diarrhée, stomatite et chéilite ; insuffisance médullaire (y compris des cas d’issue fatale) avec anémie, neutropénie, leucopénie et thrombopénie ; mucite (des cas d’issue fatale sont survenus).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Des décès sont survenus à la suite d’une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite et diarrhée) et d’une myélosuppression. Chez les patients atteints de diarrhée, une détérioration clinique rapide pouvant entraîner la mort peut survenir.

• Antagonistes de l’acide folique (cotrimoxazole, pyriméthamine) : l’effet de l’antagoniste peut être réduit ou totalement neutralisé.
• Antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, succinimides, primidone) : de fortes doses de folates peuvent contrecarrer en partie l’effet antiépileptique et augmenter la fréquence des crises ; les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peuvent diminuer en raison d’un métabolisme hépatique accru. Surveiller cliniquement pendant et après l’administration d’acide lévofolinique, contrôler les concentrations plasmatiques lorsque cela est possible et ajuster la dose de l’antiépileptique si nécessaire.
• Chloramphénicol : administré avec de l’acide folique chez des patients carencés en folates, il peut antagoniser la réponse hématopoïétique à l’acide folique.
• Méthotrexate intrathécal : lors de l’association de méthotrexate intrathécal et d’acide d,l-folinique, les concentrations de méthotrexate dans le liquide céphalo-rachidien étaient de 1 à 3 fois plus basses que d’habitude (données préliminaires chez l’animal et chez l’homme), car de petites quantités de 5-méthyltétrahydrofolate passent dans le liquide. De fortes doses d’acide lévofolinique peuvent donc réduire l’efficacité du méthotrexate intrathécal.
• 5-Fluorouracile, tégafur et capécitabine : l’acide lévofolinique augmente à la fois l’efficacité et la toxicité de ces médicaments.
• Autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par exemple ceux qui altèrent son élimination ou se lient à l’albumine sérique) doivent toujours être envisagés lorsque des anomalies biologiques ou une toxicité clinique apparaissent.
• Incompatibilité pharmaceutique : ne pas mélanger l’acide lévofolinique avec le 5-fluorouracile dans la même perfusion ou injection, car un précipité peut se former.

Les deux produits s’utilisent différemment. L’injection (poudre pour solution) est réservée à la voie intraveineuse et intramusculaire, jamais intrathécale, et s’utilise avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie antinéoplasique. Les comprimés se prennent par voie orale.

Injection : mode d’administration

• Voie intraveineuse ou intramusculaire uniquement ; jamais par voie intrathécale.
• En injection intraveineuse, ne pas administrer plus de 160 mg de lévofolinate de calcium par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.
• Pour la perfusion intraveineuse, la solution reconstituée peut être diluée avant l’emploi ; voir les rubriques 6.3 et 6.6 du RCP pour la reconstitution et la dilution.

Injection : sauvetage après le méthotrexate

• Protocole : le schéma de sauvetage dépend en grande partie de la dose et de la modalité du protocole de méthotrexate à dose intermédiaire ou élevée, qui détermine donc le schéma d’acide lévofolinique.
• Quand : le sauvetage est nécessaire lorsque le méthotrexate dépasse 500 mg/m² de surface corporelle, et doit être envisagé à 100–500 mg/m².
• Schéma habituel (illustrant les schémas utilisés chez l’adulte, le sujet âgé et l’enfant) : une première dose de 7,5 mg (3 à 6 mg/m²) 12–24 heures (au plus tard 24 heures) après le début de la perfusion de méthotrexate, puis la même dose toutes les 6 heures pendant 72 heures. Après plusieurs doses parentérales, le traitement peut être remplacé par la forme orale.
• Voie parentérale : le sauvetage doit être administré par voie parentérale en cas de syndromes de malabsorption ou d’autres troubles gastro-intestinaux lorsque l’absorption entérale n’est pas assurée. Les doses supérieures à 12,5 à 25 mg doivent être administrées par voie parentérale, car l’absorption entérale est saturable.
• Mesures de soutien : l’excrétion rapide du méthotrexate (diurèse élevée et urines alcalinisées) fait partie intégrante du sauvetage ; la fonction rénale est surveillée par la créatinine sérique quotidienne.
• Concentration résiduelle de méthotrexate : mesurée 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si elle dépasse 0,5 µmol/l, de l’acide lévofolinique supplémentaire est administré toutes les 6 heures pendant 48 heures ou jusqu’à ce que les concentrations passent sous 0,05 µmol/l : 7,5 mg/m² à 0,5 µmol/l ou plus, 50 mg/m² à 1,0 µmol/l ou plus, et 100 mg/m² à 2,0 µmol/l ou plus.

Injection : association avec le 5-fluorouracile

Différents schémas et doses sont utilisés, et aucun n’a été démontré comme optimal. Les schémas suivants ont été utilisés chez des adultes et des sujets âgés atteints d’un cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d’exemples ; il n’existe pas de données chez l’enfant.

• Schéma toutes les deux semaines : acide lévofolinique 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, puis 5-fluorouracile 400 mg/m² en bolus intraveineux et une perfusion de 22 heures de 5-fluorouracile 600 mg/m², les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines.
• Schéma hebdomadaire : 10 mg/m² en bolus intraveineux, ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, plus 5-fluorouracile 500 mg/m² en bolus intraveineux au milieu ou à la fin de la perfusion.
• Schéma mensuel : 10 mg/m² en bolus intraveineux, ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivis immédiatement de 5-fluorouracile 425 ou 370 mg/m² en bolus intraveineux pendant 5 jours consécutifs.

La dose de 5-fluorouracile et l’intervalle sans traitement peuvent devoir être modifiés selon l’état du patient, la réponse clinique et la toxicité dose-limitante ; la dose d’acide lévofolinique n’a pas besoin d’être réduite. Le nombre de cycles est laissé à l’appréciation du médecin.

Injection : autres antagonistes de l’acide folique

• Toxicité du triméthoprime : après l’arrêt du triméthoprime, 1,5 à 5 mg d’acide lévofolinique par jour jusqu’à normalisation de la numération sanguine.
• Toxicité de la pyriméthamine : avec de fortes doses ou un traitement prolongé à faible dose, 2,5 à 25 mg d’acide lévofolinique en même temps, selon les numérations sanguines périphériques.
• Trimétrexate : pour prévenir la toxicité, administrer l’acide lévofolinique chaque jour pendant le traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose, soit par voie intraveineuse à 10 mg/m² en 5 à 10 minutes toutes les 6 heures jusqu’à 40 mg/m² par jour, soit par voie orale en quatre doses de 20 mg/m² à intervalles égaux. Adapter la dose quotidienne à la toxicité hématologique du trimétrexate. Après un surdosage (éventuellement avec du trimétrexate au-delà de 90 mg/m² sans folinate), administrer 20 mg/m² toutes les 6 heures pendant 3 jours après l’arrêt du trimétrexate.

Comprimés (5 mg et 7,5 mg)

• Anémie mégaloblastique par carence en folates : 2,5 à 5 mg toutes les 24 heures (généralement un comprimé par jour), habituellement pendant 10–15 jours.
• Dose orale unique maximale : 22,5 mg, car l’absorption intestinale est saturable.
• Sauvetage après le méthotrexate : le protocole de méthotrexate détermine le schéma, selon les mêmes principes que pour l’injection (sauvetage nécessaire au-delà de 500 mg/m² de méthotrexate et à envisager à 100–500 mg/m² ; première dose habituelle de 7,5 mg (3 à 6 mg/m²) 12–24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, répétée toutes les 6 heures pendant 72 heures ; administration parentérale en cas de malabsorption ou au-delà de 12,5 à 25 mg). Le RCP des comprimés donne des précisions supplémentaires.

Populations particulières

• Enfants : les schémas de sauvetage illustrent l’utilisation chez l’adulte, le sujet âgé et l’enfant ; il n’existe pas de données sur l’association avec le 5-fluorouracile chez l’enfant.
• Sujets âgés et patients affaiblis : ils sont particulièrement exposés à la toxicité du 5-fluorouracile ; débuter par une dose réduite de 5-fluorouracile chez les sujets âgés et chez ceux qui ont reçu une radiothérapie.
• Insuffisance rénale : une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut retarder l’excrétion du méthotrexate et accroître le besoin de doses plus élevées ou d’une utilisation plus prolongée d’acide lévofolinique.

Ne jamais administrer par voie intrathécale

L’acide lévofolinique (sous forme de lévofolinate de calcium) doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des décès ont été enregistrés lorsque le lévofolinate de calcium a été administré par voie intrathécale après un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Surveillance et carence en vitamine B12

L’injection ne doit être utilisée avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile que sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie antinéoplasique. L’acide lévofolinique peut masquer l’anémie pernicieuse et d’autres anémies mégaloblastiques dues à une carence en vitamine B12. La macrocytose causée par des agents cytotoxiques (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine) ne doit pas être traitée par l’acide folinique.

Sauvetage après le méthotrexate

• Un surdosage accidentel d’antagonistes des folates tels que le méthotrexate doit être traité sans délai comme une urgence médicale. Plus l’intervalle entre le méthotrexate et le sauvetage par l’acide lévofolinique est long, moins le sauvetage est efficace.
• L’acide lévofolinique n’a pas d’effet sur la toxicité non hématologique du méthotrexate, comme l’atteinte rénale par précipitation du méthotrexate ou de son métabolite. Les patients dont l’élimination du méthotrexate est retardée sont sujets à une insuffisance rénale réversible et à toutes les toxicités liées au méthotrexate.
• Un excès d’acide lévofolinique doit être évité, car il peut affaiblir l’activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du système nerveux central où l’acide lévofolinique s’accumule après un traitement répété.
• Une résistance au méthotrexate causée par un transport membranaire réduit signifie aussi une résistance au sauvetage par l’acide folinique, car tous deux utilisent le même système de transport.
• Contrôler la créatinine sérique et les concentrations de méthotrexate au moins une fois par jour. En cas de surdosage en méthotrexate ou d’excrétion retardée, surveiller le pH urinaire pour le maintenir à 7,0 ou plus.

Association avec le 5-fluorouracile

• L’acide lévofolinique peut augmenter la toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les effets les plus fréquents sont la leucopénie, la mucite, la stomatite et/ou la diarrhée, qui peuvent limiter la dose. Lorsque les deux sont administrés ensemble, la dose de 5-fluorouracile doit être plus faible que lorsqu’il est utilisé seul.
• Ne pas débuter ni poursuivre l’association chez un patient présentant un symptôme quelconque de toxicité gastro-intestinale tant que tous ces symptômes ne sont pas complètement résolus. La diarrhée peut signaler une toxicité gastro-intestinale, et une détérioration rapide pouvant entraîner la mort peut survenir ; les patients atteints de diarrhée nécessitent donc une surveillance attentive. En cas de diarrhée et/ou de stomatite, réduire la dose de 5-fluorouracile.
• Contrôler une numération formule sanguine complète avec plaquettes avant chaque cycle, chaque semaine pendant les deux premiers cycles puis une fois par cycle ; contrôler les électrolytes et la fonction hépatique avant chaque cycle. Réduire le 5-fluorouracile de 20 % en cas de diarrhée et/ou de stomatite modérées (nadir des leucocytes 1 000–1 900/mm³, nadir des plaquettes 25 000–75 000/mm³) et de 30 % en cas de formes sévères (nadir des leucocytes inférieur à 1 000/mm³, nadir des plaquettes inférieur à 25 000/mm³).
• Différer le cycle suivant si les leucocytes sont inférieurs à 4 000/mm³ ou les plaquettes inférieures à 130 000/mm³ ; ne le débuter que lorsque les deux sont égaux ou supérieurs à ces valeurs, et arrêter le traitement si elles ne sont pas atteintes en deux semaines. En l’absence de toxicité, la dose de 5-fluorouracile peut être augmentée de 10 %.
• Surveiller les concentrations de calcium ; administrer des suppléments de calcium si elles sont basses.

Traitement antiépileptique

De fortes doses de folates peuvent antagoniser en partie le phénobarbital, la phénytoïne, les succinimides et la primidone. Surveiller cliniquement pendant et après l’administration d’acide lévofolinique et ajuster la dose de l’antiépileptique si nécessaire.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas d’études cliniques adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, et les études chez l’animal sont insuffisantes en matière de toxicité sur la reproduction ; rien n’indique que l’acide folique soit nocif pendant la grossesse. Le méthotrexate ne doit être administré pendant la grossesse que dans des conditions strictes qui mettent en balance le bénéfice pour la mère et le danger pour le fœtus. Le 5-fluorouracile et le méthotrexate sont en général contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement, de même que l’utilisation combinée de l’acide lévofolinique avec l’un ou l’autre.
• Allaitement : on ne sait pas si le folinate de calcium passe dans le lait maternel. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l’allaitement si nécessaire pour ses indications thérapeutiques.
• Fertilité : l’acide folinique est un intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et est présent naturellement dans l’organisme. Aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été réalisée avec le folinate de calcium.

Sodium et lactose

L’injection contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement « sans sodium ». Les comprimés contiennent du lactose anhydre (211,3 mg dans le comprimé de 5 mg et 316 mg dans le comprimé de 7,5 mg) ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

L’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est nulle ou négligeable.

• Poudre pour solution (Isovorin 175 mg) : ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Présenté en flacons en verre transparent de type I avec bouchons en caoutchouc bromobutyle et capsules flip-off vertes en aluminium/plastique, un flacon par boîte.
• Comprimés (Isovorin 5 mg et 7,5 mg) : conserver à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de la lumière.
• Aucune réfrigération n’est nécessaire pour les produits non ouverts.

• Poudre pour solution : 2 ans non ouverte.
• Après reconstitution : avec du chlorure de sodium à 0,9 % bactériostatique contenant de l’alcool benzylique, stable chimiquement et physiquement pendant une semaine à température ambiante ou quatre semaines au réfrigérateur. Avec du chlorure de sodium à 0,9 %, du glucose à 5 % ou du glucose salé, utiliser dans les 24 heures, conservé au réfrigérateur, pour des raisons de stérilité. Voir les rubriques 6.3 et 6.6 du RCP pour plus de détails sur la dilution.
• Comprimés : 2 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). L’injection est utilisée avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie antinéoplasique et est administrée dans un hôpital ou une clinique ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les comprimés sont pris par le patient et sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.