Levofolinsäure

Levofolinsäure (L-5-Formyltetrahydrofolat, als Calciumlevofolinat) ist das pharmakologisch wirksame Isomer der Folinsäure und ein essenzielles Coenzym für die Nukleinsäuresynthese bei der zytotoxischen Therapie. Sie muss nicht durch die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) reduziert werden, bevor sie an Reaktionen teilnimmt, in denen Folate als Quelle für Ein-Kohlenstoff-Einheiten dienen.

Wirkmechanismus

• Rescue bei Folsäureantagonisten: Methotrexat und ähnliche Arzneimittel blockieren die DHFR. Levofolinsäure ist eine bereits reduzierte Quelle für Tetrahydrofolat, umgeht daher den Block und liefert die Coenzymformen des Folats, wodurch sie normale Zellen „rettet“ und die Toxizität verhindert.
• Konkurrenz um den Transport: Die L-Form der Folinsäure und Folatantagonisten nutzen dasselbe Membrantransportsystem und konkurrieren um die Aufnahme in die Zellen, was den Efflux des Antagonisten fördert. Sie schützt die Zellen außerdem, indem sie deren erschöpften Folatpool ersetzt.
• Modulation von 5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil hemmt die Thymidylat-Synthase, ein Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese. Levofolinsäure erhöht den intrazellulären Folatpool, was den Komplex von 5-Fluorouracil mit der Thymidylat-Synthase stabilisiert und die zytotoxische Aktivität steigert.
• Intrazelluläre Aktivierung: Im Körper wird sie zu L-5-Methyltetrahydrofolat (5-Methyl-THF) umgewandelt, dem wichtigsten zirkulierenden aktiven reduzierten Folat. Beide Formen werden in den Zellen durch die Folylpolyglutamat-Synthetase polyglutamyliert, und die Folylpolyglutamate sind in Reaktionen aktiv, die reduzierte Folate benötigen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach intramuskulärer Injektion der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit der intravenösen Injektion vergleichbar, die Spitzenkonzentrationen sind jedoch niedriger. Die absolute Bioverfügbarkeit nach intravenöser Injektion beträgt 100 %; die nach intramuskulärer Injektion wurde nicht ermittelt. Die enterale Resorption ist sättigbar.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen und die Plasmaproteinbindung wurden in der Fachinformation nicht bestimmt; DrugBank gibt keine Bindung an Serumalbumin an. Nach einer schnellen intravenösen Dosis von 15 mg bei gesunden Männern betrug die Spitzenkonzentration des gesamten Tetrahydrofolats 1.722 ng/ml und die von L-5-Methyl-THF 275 ng/ml, nach etwa 0,9 Stunden.
• Metabolismus: Der Hauptmetabolit ist L-5-Methyl-THF, das hauptsächlich in der Leber und der Darmschleimhaut gebildet wird.
• Elimination: Die Halbwertszeit des wirksamen Levofolinats beträgt 32–35 Minuten, die terminale Halbwertszeit der wirksamen Metaboliten etwa 6 Stunden (gesamtes THF 5,1 Stunden, L-5-Methyl-THF 6,8 Stunden) nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe. 80–90 % werden mit dem Urin ausgeschieden, und zwar als inaktive 5- und 10-Formyltetrahydrofolate, und 5–8 % mit dem Stuhl.

Anwendungsgebiete der beiden hier behandelten spanischen nationalen Arzneimittel:

• Isovorin 175 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- und Infusionslösung:
  • zur Verringerung der Toxizität und zur Aufhebung der Wirkung von Folsäureantagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie sowie bei Überdosierung (bei der zytotoxischen Therapie wird dies üblicherweise als Calciumfolinat-Rescue bezeichnet);
  • in Kombination mit 5-Fluorouracil bei der zytotoxischen Therapie.
• Isovorin 5 mg und 7,5 mg Tabletten:
  • Behandlung der megaloblastären Anämie aufgrund eines Folatmangels;
  • zur Verringerung der Toxizität und zur Aufhebung der Wirkung von Folsäureantagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie sowie bei Überdosierung (Calciumfolinat-Rescue).

• Überempfindlichkeit gegen Levofolinsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Perniziöse Anämie und andere megaloblastäre Anämien infolge eines Vitamin-B12-Mangels.
• Die Anwendung von Levofolinsäure mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil in der Schwangerschaft und Stillzeit ist im Allgemeinen kontraindiziert (siehe Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität sowie die Fachinformationen dieser Arzneimittel).

Reaktionen auf Levofolinsäure selbst sind gelegentlich bis sehr selten. Wird sie zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, spiegelt das Sicherheitsprofil hauptsächlich die Toxizität von 5-Fluorouracil wider, die durch Levofolinsäure verstärkt wird.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pyrexie (so in der Fachinformation zur Injektion aufgeführt; die Fachinformation zu den Tabletten führt sie mit nicht bekannter Häufigkeit auf).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Schlaflosigkeit, Agitiertheit und Depression (nach hohen Dosen), Krampfanfälle und/oder Synkope sowie Magen-Darm-Störungen (nach hohen Dosen).

Sehr selten (<1/10.000): Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylaktischen Schocks sowie Urtikaria.

Über Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde bei Patienten berichtet, die Calciumlevofolinat zusammen mit anderen Arzneimitteln erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehen; ein Beitrag von Levofolinat kann nicht ausgeschlossen werden.

Mit 5-Fluorouracil (zusätzliche Reaktionen)

Sehr häufig (≥1/10): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis und Cheilitis; Knochenmarkversagen (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang) mit Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie; Mukositis (es sind Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Nicht bekannt: Hyperammonämie.

Es sind Todesfälle durch gastrointestinale Toxizität (hauptsächlich Mukositis und Diarrhö) und Myelosuppression aufgetreten. Bei Patienten mit Diarrhö kann es zu einer raschen klinischen Verschlechterung mit Todesfolge kommen.

• Folsäureantagonisten (Cotrimoxazol, Pyrimethamin): Die Wirkung des Antagonisten kann abgeschwächt oder vollständig aufgehoben werden.
• Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Succinimide, Primidon): Hohe Folatdosen können die antiepileptische Wirkung teilweise aufheben und die Anfallshäufigkeit erhöhen; die Plasmaspiegel enzyminduzierender Antikonvulsiva können wegen des gesteigerten Leberstoffwechsels sinken. Während und nach der Anwendung von Levofolinsäure klinisch überwachen, wenn möglich die Plasmaspiegel kontrollieren und die Dosis des Antiepileptikums bei Bedarf anpassen.
• Chloramphenicol: Bei gleichzeitiger Gabe mit Folsäure bei Patienten mit Folatmangel kann es die blutbildende Reaktion auf Folsäure antagonisieren.
• Intrathekales Methotrexat: Bei gleichzeitiger Gabe von intrathekalem Methotrexat und d,l-Folinsäure waren die Methotrexat-Spiegel im Liquor cerebrospinalis 1- bis 3-mal niedriger als üblich (vorläufige Daten aus Tier- und Humanstudien), weil geringe Mengen 5-Methyltetrahydrofolat in den Liquor gelangen. Hohe Dosen Levofolinsäure können daher die Wirksamkeit von intrathekalem Methotrexat verringern.
• 5-Fluorouracil, Tegafur und Capecitabin: Levofolinsäure erhöht sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität dieser Arzneimittel.
• Andere Arzneimittel, die mit Methotrexat wechselwirken (zum Beispiel solche, die seine Elimination beeinträchtigen oder an Serumalbumin binden), sollten stets in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizität auftreten.
• Pharmazeutische Inkompatibilität: Levofolinsäure nicht mit 5-Fluorouracil in derselben Infusion oder Injektion mischen, da sich ein Niederschlag bilden kann.

Die beiden Arzneimittel werden unterschiedlich angewendet. Die Injektion (Pulver zur Herstellung einer Lösung) ist ausschließlich zur intravenösen und intramuskulären Anwendung bestimmt, niemals intrathekal, und wird mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil unter unmittelbarer Aufsicht eines in der antineoplastischen Chemotherapie erfahrenen Arztes angewendet. Die Tabletten werden oral eingenommen.

Injektion: Art der Anwendung

• Ausschließlich intravenöse oder intramuskuläre Anwendung; niemals intrathekal.
• Bei intravenöser Injektion nicht mehr als 160 mg Calciumlevofolinat pro Minute geben, wegen des Calciumgehalts der Lösung.
• Für die intravenöse Infusion kann die rekonstituierte Lösung vor der Anwendung verdünnt werden; zur Rekonstitution und Verdünnung siehe Abschnitte 6.3 und 6.6 der Fachinformation.

Injektion: Methotrexat-Rescue

• Protokoll: Das Rescue-Schema hängt weitgehend von der Dosis und der Art des Methotrexat-Protokolls mit mittlerer oder hoher Dosis ab, das daher das Levofolinsäure-Schema bestimmt.
• Wann: Ein Rescue ist erforderlich, wenn Methotrexat 500 mg/m² Körperoberfläche überschreitet, und sollte bei 100–500 mg/m² erwogen werden.
• Übliches Schema (zur Veranschaulichung von Schemata, die bei Erwachsenen, älteren Patienten und Kindern angewendet werden): eine erste Dosis von 7,5 mg (3 bis 6 mg/m²) 12–24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach Beginn der Methotrexat-Infusion, danach dieselbe Dosis alle 6 Stunden über 72 Stunden. Nach mehreren parenteralen Dosen kann die Behandlung auf die orale Form umgestellt werden.
• Parenterale Gabe: Das Rescue muss bei Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Erkrankungen, bei denen die enterale Resorption nicht gewährleistet ist, parenteral erfolgen. Dosen über 12,5 bis 25 mg sollten parenteral gegeben werden, da die enterale Resorption sättigbar ist.
• Unterstützende Maßnahmen: Die rasche Ausscheidung von Methotrexat (hohe Urinausscheidung und alkalisierter Urin) ist fester Bestandteil des Rescue; die Nierenfunktion wird anhand des täglichen Serumkreatinins überwacht.
• Methotrexat-Restspiegel: wird 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion gemessen. Liegt er über 0,5 µmol/l, wird zusätzlich Levofolinsäure alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis die Spiegel unter 0,05 µmol/l fallen gegeben: 7,5 mg/m² bei 0,5 µmol/l oder mehr, 50 mg/m² bei 1,0 µmol/l oder mehr und 100 mg/m² bei 2,0 µmol/l oder mehr.

Injektion: Kombination mit 5-Fluorouracil

Es werden verschiedene Schemata und Dosen angewendet, und für keines wurde gezeigt, dass es optimal ist. Die folgenden wurden bei Erwachsenen und älteren Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet und werden als Beispiele genannt; für Kinder liegen keine Daten vor.

• Zweiwöchentliches Schema: Levofolinsäure 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, danach 5-Fluorouracil 400 mg/m² als intravenöser Bolus und eine 22-stündige Infusion von 5-Fluorouracil 600 mg/m², an den Tagen 1 und 2 alle 2 Wochen.
• Wöchentliches Schema: 10 mg/m² als intravenöser Bolus oder 100 bis 250 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, plus 5-Fluorouracil 500 mg/m² als intravenöser Bolus in der Mitte oder am Ende der Infusion.
• Monatliches Schema: 10 mg/m² als intravenöser Bolus oder 100 bis 250 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil 425 oder 370 mg/m² als intravenöser Bolus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Die Dosis von 5-Fluorouracil und das behandlungsfreie Intervall müssen möglicherweise je nach Zustand des Patienten, klinischem Ansprechen und dosislimitierender Toxizität angepasst werden; die Levofolinsäure-Dosis muss nicht reduziert werden. Die Anzahl der Zyklen liegt im Ermessen des Arztes.

Injektion: Andere Folsäureantagonisten

• Trimethoprim-Toxizität: Nach Absetzen von Trimethoprim täglich 1,5 bis 5 mg Levofolinsäure, bis das Blutbild normal ist.
• Pyrimethamin-Toxizität: Bei hohen Dosen oder längerer Behandlung mit niedrigen Dosen gleichzeitig 2,5 bis 25 mg Levofolinsäure, orientiert an den peripheren Blutbildern.
• Trimetrexat: Zur Vorbeugung der Toxizität Levofolinsäure täglich während der Behandlung mit Trimetrexat und für 72 Stunden nach der letzten Dosis geben, entweder intravenös mit 10 mg/m² über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zu 40 mg/m² pro Tag oder oral in vier Dosen zu je 20 mg/m² in gleichen Abständen. Die Tagesdosis an die hämatologische Toxizität von Trimetrexat anpassen. Nach einer Überdosierung (möglicherweise bei Trimetrexat über 90 mg/m² ohne Folinat) 20 mg/m² alle 6 Stunden über 3 Tage nach dem Absetzen von Trimetrexat geben.

Tabletten (5 mg und 7,5 mg)

• Megaloblastäre Anämie aufgrund eines Folatmangels: 2,5 bis 5 mg alle 24 Stunden (in der Regel eine Tablette täglich), üblicherweise über 10–15 Tage.
• Maximale orale Einzeldosis: 22,5 mg, da die intestinale Resorption sättigbar ist.
• Methotrexat-Rescue: Das Methotrexat-Protokoll bestimmt das Schema, mit denselben Grundsätzen wie bei der Injektion (Rescue erforderlich bei Methotrexat über 500 mg/m² und zu erwägen bei 100–500 mg/m²; übliche erste Dosis 7,5 mg (3 bis 6 mg/m²) 12–24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion, wiederholt alle 6 Stunden über 72 Stunden; parenterale Gabe bei Malabsorption oder über 12,5 bis 25 mg). Die Fachinformation zu den Tabletten enthält weitere Einzelheiten.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Die Rescue-Schemata veranschaulichen die Anwendung bei Erwachsenen, älteren Patienten und Kindern; zur Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern liegen keine Daten vor.
• Ältere und geschwächte Patienten: Sie haben ein besonderes Risiko für eine Toxizität von 5-Fluorouracil; bei älteren Patienten und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, mit einer reduzierten 5-Fluorouracil-Dosis beginnen.
• Nierenfunktionsstörung: Eine bestehende oder durch Methotrexat verursachte Nierenfunktionsstörung kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögern und den Bedarf an höheren Dosen oder einer längeren Anwendung von Levofolinsäure erhöhen.

Niemals intrathekal geben

Levofolinsäure (als Calciumlevofolinat) darf nur intramuskulär oder intravenös gegeben werden und darf nicht intrathekal gegeben werden. Es sind Todesfälle dokumentiert, in denen Calciumlevofolinat nach einer intrathekalen Methotrexat-Überdosierung intrathekal gegeben wurde.

Überwachung und Vitamin-B12-Mangel

Die Injektion sollte mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter unmittelbarer Aufsicht eines in der antineoplastischen Chemotherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Levofolinsäure kann eine perniziöse Anämie und andere megaloblastäre Anämien infolge eines Vitamin-B12-Mangels maskieren. Eine durch zytotoxische Substanzen (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Tioguanin) verursachte Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Methotrexat-Rescue

• Eine versehentliche Überdosierung von Folatantagonisten wie Methotrexat muss umgehend als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Intervall zwischen Methotrexat und dem Levofolinsäure-Rescue ist, desto weniger wirksam ist das Rescue.
• Levofolinsäure beeinflusst die nicht hämatologische Toxizität von Methotrexat nicht, wie etwa Nierenschäden durch Ausfällung von Methotrexat oder seinem Metaboliten. Patienten mit verzögerter Methotrexat-Elimination neigen zu reversiblem Nierenversagen und zu allen methotrexatbedingten Toxizitäten.
• Eine übermäßige Gabe von Levofolinsäure sollte vermieden werden, da sie die Antitumoraktivität von Methotrexat abschwächen kann, insbesondere bei Tumoren des zentralen Nervensystems, wo sich Levofolinsäure nach wiederholter Behandlung anreichert.
• Eine durch verminderten Membrantransport verursachte Methotrexat-Resistenz bedeutet auch eine Resistenz gegen das Folinsäure-Rescue, da beide dasselbe Transportsystem nutzen.
• Serumkreatinin und Methotrexat-Spiegel mindestens einmal täglich kontrollieren. Bei Methotrexat-Überdosierung oder verzögerter Ausscheidung den pH-Wert des Urins überwachen, damit er bei 7,0 oder darüber bleibt.

Kombination mit 5-Fluorouracil

• Levofolinsäure kann die Toxizität von 5-Fluorouracil erhöhen, insbesondere bei älteren oder geschwächten Patienten. Die häufigsten Wirkungen sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö, die die Dosis begrenzen können. Werden beide zusammen gegeben, sollte die Dosis von 5-Fluorouracil niedriger sein als bei alleiniger Anwendung.
• Die Kombination bei Patienten mit irgendeinem Symptom einer gastrointestinalen Toxizität nicht beginnen oder fortsetzen, bis alle diese Symptome vollständig abgeklungen sind. Diarrhö kann ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein, und es kann zu einer raschen Verschlechterung mit Todesfolge kommen; Patienten mit Diarrhö müssen daher sorgfältig überwacht werden. Treten Diarrhö und/oder Stomatitis auf, ist die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren.
• Vor jedem Zyklus ein großes Blutbild mit Thrombozyten kontrollieren, in den ersten beiden Zyklen wöchentlich und danach einmal pro Zyklus; vor jedem Zyklus Elektrolyte und Leberfunktion kontrollieren. 5-Fluorouracil bei mäßiger Diarrhö und/oder Stomatitis um 20 % reduzieren (Leukozyten-Nadir 1.000–1.900/mm³, Thrombozyten-Nadir 25.000–75.000/mm³) und bei schwerer um 30 % (Leukozyten-Nadir unter 1.000/mm³, Thrombozyten-Nadir unter 25.000/mm³).
• Den nächsten Zyklus verschieben, wenn die Leukozyten unter 4.000/mm³ oder die Thrombozyten unter 130.000/mm³ liegen; erst beginnen, wenn beide Werte diese Zahlen erreichen oder überschreiten, und die Behandlung abbrechen, wenn sie innerhalb von zwei Wochen nicht erreicht werden. Bei fehlender Toxizität kann die Dosis von 5-Fluorouracil um 10 % erhöht werden.
• Die Calciumspiegel überwachen; bei niedrigen Spiegeln Calciumpräparate geben.

Antiepileptische Behandlung

Hohe Folatdosen können Phenobarbital, Phenytoin, Succinimide und Primidon teilweise antagonisieren. Während und nach der Anwendung von Levofolinsäure klinisch überwachen und die Dosis des Antiepileptikums bei Bedarf anpassen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen, und Tierstudien sind im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität unzureichend; es gibt keinen Hinweis darauf, dass Folsäure in der Schwangerschaft schädlich ist. Methotrexat sollte in der Schwangerschaft nur unter strengen Bedingungen gegeben werden, die den Nutzen für die Mutter gegen die Gefahr für den Fötus abwägen. 5-Fluorouracil und Methotrexat sind in der Schwangerschaft und Stillzeit im Allgemeinen kontraindiziert, ebenso die kombinierte Anwendung von Levofolinsäure mit einem von beiden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die Muttermilch übergeht. Calciumlevofolinat kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies für seine therapeutischen Anwendungsgebiete erforderlich ist.
• Fertilität: Folinsäure ist ein Zwischenprodukt des Folsäurestoffwechsels und kommt natürlicherweise im Körper vor. Mit Calciumfolinat wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt.

Natrium und Lactose

Die Injektion enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., sie ist nahezu natriumfrei. Die Tabletten enthalten wasserfreie Lactose (211,3 mg in der 5-mg-Tablette und 316 mg in der 7,5-mg-Tablette); Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Der Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht vorhanden oder vernachlässigbar.

• Pulver zur Herstellung einer Lösung (Isovorin 175 mg): nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren. Geliefert in klaren Durchstechflaschen aus Glas Typ I mit Brombutylgummistopfen und grünen Flip-off-Kappen aus Aluminium/Kunststoff, eine Durchstechflasche pro Packung.
• Tabletten (Isovorin 5 mg und 7,5 mg): unter 25 °C lagern und vor Licht schützen.
• Für die ungeöffneten Arzneimittel ist keine Kühlung erforderlich.

• Pulver zur Herstellung einer Lösung: 2 Jahre ungeöffnet.
• Nach der Rekonstitution: mit bakteriostatischer Natriumchlorid-Lösung 0,9 %, die Benzylalkohol enthält, chemisch und physikalisch eine Woche bei Raumtemperatur oder vier Wochen im Kühlschrank stabil. Mit Natriumchlorid-Lösung 0,9 %, Glucose-Lösung 5 % oder Glucose-Natriumchlorid-Lösung innerhalb von 24 Stunden verwenden, im Kühlschrank aufbewahrt, aus Gründen der Sterilität. Weitere Einzelheiten zur Verdünnung siehe Abschnitte 6.3 und 6.6 der Fachinformation.
• Tabletten: 2 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Injektion wird mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil unter der Aufsicht eines in der antineoplastischen Chemotherapie erfahrenen Arztes angewendet und in einem Krankenhaus oder einer Klinik gegeben, daher wird sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Tabletten werden vom Patienten eingenommen und auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.