Levofolinezuur

Levofolinezuur (L-5-formyltetrahydrofolaat, als calciumlevofolinaat) is het farmacologisch actieve isomeer van folinezuur en een essentieel coënzym voor de nucleïnezuursynthese bij cytotoxische therapie. Het hoeft niet door dihydrofolaatreductase (DHFR) te worden gereduceerd voordat het deelneemt aan reacties waarin folaten als bron van één-koolstofeenheden dienen.

Werkingsmechanisme

• Rescue van foliumzuurantagonisten: methotrexaat en vergelijkbare geneesmiddelen blokkeren DHFR. Levofolinezuur is een voorgereduceerde bron van tetrahydrofolaat, waardoor het de blokkade omzeilt en de coënzymvormen van foliaat levert, waarbij het normale cellen ‘redt’ en toxiciteit voorkomt.
• Competitie om transport: de L-vorm van folinezuur en foliaatantagonisten delen hetzelfde membraantransportsysteem en concurreren om opname in cellen, wat de efflux van de antagonist bevordert. Het beschermt de cellen ook door hun uitgeputte foliaatpool aan te vullen.
• Modulatie van 5-fluorouracil: 5-fluorouracil remt thymidylaatsynthase, een sleutelenzym in de pyrimidinesynthese. Levofolinezuur verhoogt de intracellulaire foliaatpool, wat het complex van 5-fluorouracil met thymidylaatsynthase stabiliseert en de cytotoxische activiteit verhoogt.
• Intracellulaire activering: in het lichaam wordt het omgezet in L-5-methyltetrahydrofolaat (5-methyl-THF), het belangrijkste circulerende actieve gereduceerde foliaat. Beide vormen worden in cellen gepolyglutamineerd door folylpolyglutamaatsynthetase, en de folylpolyglutamaten zijn actief in reacties die gereduceerde folaten nodig hebben.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na intramusculaire injectie van de waterige oplossing is de systemische beschikbaarheid vergelijkbaar met die na intraveneuze injectie, hoewel de piekconcentraties lager zijn. De absolute biologische beschikbaarheid na intraveneuze injectie is 100%; die na intramusculaire injectie is niet vastgesteld. De enterale absorptie is verzadigbaar.
• Distributie: het verdelingsvolume en de plasma-eiwitbinding zijn in de SmPC niet bepaald; DrugBank vermeldt geen binding aan serumalbumine. Na een snelle intraveneuze dosis van 15 mg bij gezonde mannen was de piekconcentratie van totaal tetrahydrofolaat 1.722 ng/ml en die van L-5-methyl-THF 275 ng/ml, na ongeveer 0,9 uur.
• Metabolisme: de belangrijkste metaboliet is L-5-methyl-THF, die hoofdzakelijk in de lever en het darmslijmvlies wordt gevormd.
• Eliminatie: de halfwaardetijd van actief levofolinaat is 32–35 minuten en de terminale halfwaardetijd van de actieve metabolieten ongeveer 6 uur (totaal THF 5,1 uur, L-5-methyl-THF 6,8 uur) na intraveneuze of intramusculaire toediening. 80–90% wordt met de urine uitgescheiden, als inactieve 5- en 10-formyltetrahydrofolaten, en 5–8% met de ontlasting.

Indicaties van de twee hier behandelde Spaanse nationale producten:

• Isovorin 175 mg poeder voor oplossing voor injectie en infusie:
  • om de toxiciteit van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij cytotoxische therapie te verminderen en hun werking tegen te gaan, en bij overdosering (bij cytotoxische therapie staat dit gewoonlijk bekend als calciumfolinaat-rescue);
  • in combinatie met 5-fluorouracil bij cytotoxische therapie.
• Isovorin 5 mg en 7,5 mg tabletten:
  • behandeling van megaloblastaire anemie door foliaatdeficiëntie;
  • om de toxiciteit van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij cytotoxische therapie te verminderen en hun werking tegen te gaan, en bij overdosering (calciumfolinaat-rescue).

• Overgevoeligheid voor levofolinezuur of voor een van de hulpstoffen.
• Pernicieuze anemie en andere megaloblastaire anemieën secundair aan vitamine B12-deficiëntie.
• Het gebruik van levofolinezuur met methotrexaat of 5-fluorouracil tijdens zwangerschap en borstvoeding is over het algemeen gecontra-indiceerd (zie Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid en de SmPC’s van die geneesmiddelen).

Reacties op levofolinezuur zelf komen soms tot zeer zelden voor. Wanneer het samen met 5-fluorouracil wordt gegeven, weerspiegelt het veiligheidsprofiel vooral de toxiciteit van 5-fluorouracil, die door levofolinezuur wordt versterkt.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): koorts (zo vermeld in de SmPC van de injectie; de SmPC van de tabletten vermeldt het met een niet bekende frequentie).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): slapeloosheid, agitatie en depressie (na hoge doses), convulsies en/of syncope, en maag-darmstelselaandoeningen (na hoge doses).

Zeer zelden (<1/10.000): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en anafylactische shock, en urticaria.

Er zijn gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld, sommige met fatale afloop, bij patiënten die calciumlevofolinaat kregen samen met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze met deze aandoeningen verband houden; een bijdrage van levofolinaat kan niet worden uitgesloten.

Met 5-fluorouracil (aanvullende reacties)

Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en cheilitis; beenmergfalen (waaronder fatale gevallen) met anemie, neutropenie, leukopenie en trombocytopenie; mucositis (er zijn fatale gevallen voorgekomen).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): palmair-plantaire erytrodysesthesie.

Niet bekend: hyperammoniëmie.

Er zijn sterfgevallen opgetreden door gastro-intestinale toxiciteit (vooral mucositis en diarree) en beenmergsuppressie. Bij patiënten met diarree kan snelle klinische verslechtering met overlijden tot gevolg optreden.

• Foliumzuurantagonisten (co-trimoxazol, pyrimethamine): het effect van de antagonist kan worden verminderd of volledig worden geneutraliseerd.
• Anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne, succinimiden, primidon): hoge doses folaten kunnen het anti-epileptische effect gedeeltelijk tegengaan en de aanvalsfrequentie verhogen; de plasmaspiegels van enzyminducerende anticonvulsiva kunnen dalen door een verhoogd levermetabolisme. Klinisch controleren tijdens en na levofolinezuur, waar mogelijk de plasmaspiegels controleren en de dosis van het anti-epilepticum zo nodig aanpassen.
• Chlooramfenicol: wanneer het samen met foliumzuur wordt gegeven aan patiënten met foliaatdeficiëntie, kan het de bloedvormende respons op foliumzuur antagoneren.
• Intrathecaal methotrexaat: bij gelijktijdig intrathecaal methotrexaat en d,l-folinezuur waren de methotrexaatspiegels in de cerebrospinale vloeistof 1 tot 3 keer lager dan gebruikelijk (voorlopige gegevens bij dieren en mensen), omdat kleine hoeveelheden 5-methyltetrahydrofolaat in de vloeistof terechtkomen. Hoge doses levofolinezuur kunnen daarom de werkzaamheid van intrathecaal methotrexaat verminderen.
• 5-Fluorouracil, tegafur en capecitabine: levofolinezuur verhoogt zowel de werkzaamheid als de toxiciteit van deze geneesmiddelen.
• Andere geneesmiddelen die interageren met methotrexaat (bijvoorbeeld die welke de eliminatie ervan verstoren of aan serumalbumine binden) moeten altijd in overweging worden genomen wanneer laboratoriumafwijkingen of klinische toxiciteit optreden.
• Farmaceutische incompatibiliteit: levofolinezuur niet mengen met 5-fluorouracil in dezelfde infusie of injectie, omdat er een neerslag kan ontstaan.

De twee producten worden verschillend gebruikt. De injectie (poeder voor oplossing) is uitsluitend voor intraveneus en intramusculair gebruik, nooit intrathecaal, en wordt met methotrexaat of 5-fluorouracil gebruikt onder rechtstreeks toezicht van een arts met ervaring in antineoplastische chemotherapie. De tabletten worden via de mond ingenomen.

Injectie: wijze van toediening

• Uitsluitend intraveneus of intramusculair gebruik; nooit intrathecaal.
• Bij intraveneuze injectie niet meer dan 160 mg calciumlevofolinaat per minuut geven vanwege het calciumgehalte van de oplossing.
• Voor intraveneuze infusie mag de gereconstitueerde oplossing vóór gebruik worden verdund; zie de rubrieken 6.3 en 6.6 van de SmPC voor reconstitutie en verdunning.

Injectie: methotrexaat-rescue

• Protocol: het rescueschema hangt grotendeels af van de dosis en de wijze van het methotrexaatprotocol met intermediaire of hoge dosis, dat daarom het levofolinezuurschema bepaalt.
• Wanneer: rescue is nodig wanneer methotrexaat meer dan 500 mg/m² lichaamsoppervlak bedraagt en moet worden overwogen bij 100–500 mg/m².
• Gebruikelijk schema (ter illustratie van schema’s die worden gebruikt bij volwassenen, ouderen en kinderen): een eerste dosis van 7,5 mg (3 tot 6 mg/m²) 12–24 uur (hoogstens 24 uur) na het begin van de methotrexaatinfusie, daarna dezelfde dosis elke 6 uur gedurende 72 uur. Na verscheidene parenterale doses kan de behandeling worden overgezet op de orale vorm.
• Parenterale weg: rescue moet parenteraal worden gegeven bij malabsorptiesyndromen of andere maag-darmaandoeningen wanneer enterale absorptie niet verzekerd is. Doses boven 12,5 tot 25 mg moeten parenteraal worden gegeven omdat de enterale absorptie verzadigbaar is.
• Ondersteunende maatregelen: snelle uitscheiding van methotrexaat (een hoge urineproductie en gealkaliseerde urine) is een integraal onderdeel van rescue; de nierfunctie wordt gecontroleerd met dagelijks serumcreatinine.
• Resterende methotrexaatspiegel: gemeten 48 uur na het begin van de methotrexaatinfusie. Als deze hoger is dan 0,5 µmol/l, wordt extra levofolinezuur gegeven elke 6 uur gedurende 48 uur of totdat de spiegels onder 0,05 µmol/l dalen: 7,5 mg/m² bij 0,5 µmol/l of meer, 50 mg/m² bij 1,0 µmol/l of meer en 100 mg/m² bij 2,0 µmol/l of meer.

Injectie: combinatie met 5-fluorouracil

Er worden verschillende schema’s en doses gebruikt en van geen enkel schema is aangetoond dat het optimaal is. De volgende werden gebruikt bij volwassenen en ouderen met gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker en worden als voorbeelden gegeven; er zijn geen gegevens bij kinderen.

• Tweewekelijks schema: levofolinezuur 100 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, daarna 5-fluorouracil 400 mg/m² als intraveneuze bolus en een infusie van 22 uur met 5-fluorouracil 600 mg/m², op dag 1 en 2 om de 2 weken.
• Wekelijks schema: 10 mg/m² als intraveneuze bolus, of 100 tot 250 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, plus 5-fluorouracil 500 mg/m² als intraveneuze bolus halverwege of aan het eind van de infusie.
• Maandelijks schema: 10 mg/m² als intraveneuze bolus, of 100 tot 250 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, onmiddellijk gevolgd door 5-fluorouracil 425 of 370 mg/m² als intraveneuze bolus gedurende 5 opeenvolgende dagen.

De dosis 5-fluorouracil en het behandelvrije interval moeten mogelijk worden aangepast aan de toestand van de patiënt, de klinische respons en de dosisbeperkende toxiciteit; de dosis levofolinezuur hoeft niet te worden verlaagd. Het aantal cycli wordt aan de arts overgelaten.

Injectie: andere foliumzuurantagonisten

• Trimethoprimtoxiciteit: na het stoppen van trimethoprim dagelijks 1,5 tot 5 mg levofolinezuur totdat het bloedbeeld normaal is.
• Pyrimethaminetoxiciteit: bij hoge doses of langdurige behandeling met lage doses tegelijkertijd 2,5 tot 25 mg levofolinezuur, afgestemd op het perifere bloedbeeld.
• Trimetrexaat: om toxiciteit te voorkomen levofolinezuur elke dag geven tijdens trimetrexaat en gedurende 72 uur na de laatste dosis, ofwel intraveneus met 10 mg/m² gedurende 5 tot 10 minuten elke 6 uur tot 40 mg/m² per dag, ofwel oraal in vier doses van 20 mg/m² met gelijke tussenpozen. De dagelijkse dosis aanpassen aan de hematologische toxiciteit van trimetrexaat. Na een overdosering (mogelijk met trimetrexaat boven 90 mg/m² zonder folinaat) 20 mg/m² elke 6 uur geven gedurende 3 dagen na het stoppen van trimetrexaat.

Tabletten (5 mg en 7,5 mg)

• Megaloblastaire anemie door foliaatdeficiëntie: 2,5 tot 5 mg elke 24 uur (in het algemeen één tablet per dag), gewoonlijk gedurende 10–15 dagen.
• Maximale orale enkelvoudige dosis: 22,5 mg, omdat de darmabsorptie verzadigbaar is.
• Methotrexaat-rescue: het methotrexaatprotocol bepaalt het schema, met dezelfde principes als bij de injectie (rescue nodig boven 500 mg/m² methotrexaat en te overwegen bij 100–500 mg/m²; gebruikelijke eerste dosis 7,5 mg (3 tot 6 mg/m²) 12–24 uur na het begin van de methotrexaatinfusie, herhaald elke 6 uur gedurende 72 uur; parenterale toediening bij malabsorptie of boven 12,5 tot 25 mg). De SmPC van de tabletten geeft meer details.

Speciale populaties

• Kinderen: de rescueschema’s illustreren het gebruik bij volwassenen, ouderen en kinderen; er zijn geen gegevens over de combinatie met 5-fluorouracil bij kinderen.
• Ouderen en verzwakte patiënten: zij lopen een bijzonder risico op toxiciteit van 5-fluorouracil; begin bij ouderen en bij patiënten die radiotherapie hebben gehad met een verlaagde dosis 5-fluorouracil.
• Nierfunctiestoornis: een bestaande of door methotrexaat veroorzaakte nierfunctiestoornis kan de uitscheiding van methotrexaat vertragen en de behoefte aan hogere doses of langduriger gebruik van levofolinezuur vergroten.

Nooit intrathecaal geven

Levofolinezuur (als calciumlevofolinaat) mag uitsluitend intramusculair of intraveneus worden gegeven en mag niet intrathecaal worden gegeven. Er zijn sterfgevallen geregistreerd wanneer calciumlevofolinaat intrathecaal werd gegeven na een intrathecale overdosering van methotrexaat.

Toezicht en vitamine B12-deficiëntie

De injectie mag alleen met methotrexaat of 5-fluorouracil worden gebruikt onder rechtstreeks toezicht van een arts met ervaring in antineoplastische chemotherapie. Levofolinezuur kan pernicieuze anemie en andere megaloblastaire anemieën veroorzaakt door vitamine B12-deficiëntie maskeren. Macrocytose veroorzaakt door cytotoxische middelen (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine) mag niet met folinezuur worden behandeld.

Methotrexaat-rescue

• Accidentele overdosering van foliaatantagonisten zoals methotrexaat moet onmiddellijk als medisch noodgeval worden behandeld. Hoe langer het interval tussen methotrexaat en levofolinezuur-rescue, hoe minder effectief de rescue is.
• Levofolinezuur beïnvloedt de niet-hematologische toxiciteit van methotrexaat niet, zoals nierbeschadiging door neerslag van methotrexaat of zijn metaboliet. Patiënten met vertraagde eliminatie van methotrexaat zijn gevoelig voor reversibel nierfalen en alle aan methotrexaat gerelateerde toxiciteiten.
• Overmatig levofolinezuur moet worden vermeden, omdat het de antitumoractiviteit van methotrexaat kan verzwakken, vooral bij tumoren van het centrale zenuwstelsel waar levofolinezuur zich na herhaalde behandeling ophoopt.
• Methotrexaatresistentie veroorzaakt door verminderd membraantransport betekent ook resistentie tegen folinezuur-rescue, omdat beide hetzelfde transportsysteem gebruiken.
• Controleer het serumcreatinine en de methotrexaatspiegels minstens één keer per dag. Bij overdosering van methotrexaat of vertraagde uitscheiding de pH van de urine bewaken om deze op 7,0 of hoger te houden.

Combinatie met 5-fluorouracil

• Levofolinezuur kan de toxiciteit van 5-fluorouracil verhogen, met name bij oudere of verzwakte patiënten. De meest voorkomende effecten zijn leukopenie, mucositis, stomatitis en/of diarree, die de dosis kunnen beperken. Wanneer de twee samen worden gegeven, moet de dosis 5-fluorouracil lager zijn dan wanneer het alleen wordt gebruikt.
• Start of continueer de combinatie niet bij een patiënt met enig symptoom van gastro-intestinale toxiciteit totdat al deze symptomen volledig zijn verdwenen. Diarree kan wijzen op gastro-intestinale toxiciteit en er kan snelle verslechtering met overlijden tot gevolg optreden, dus patiënten met diarree moeten zorgvuldig worden bewaakt. Als diarree en/of stomatitis optreedt, verlaag dan de dosis 5-fluorouracil.
• Controleer vóór elke cyclus een volledig bloedbeeld met bloedplaatjes, wekelijks tijdens de eerste twee cycli en daarna eenmaal per cyclus; controleer vóór elke cyclus de elektrolyten en de leverfunctie. Verlaag 5-fluorouracil met 20% bij matige diarree en/of stomatitis (leukocytennadir 1.000–1.900/mm³, trombocytennadir 25.000–75.000/mm³) en met 30% bij ernstige (leukocytennadir onder 1.000/mm³, trombocytennadir onder 25.000/mm³).
• Stel de volgende cyclus uit als de leukocyten onder 4.000/mm³ of de bloedplaatjes onder 130.000/mm³ liggen; begin pas wanneer beide op of boven deze waarden liggen en stop de behandeling als ze niet binnen twee weken worden bereikt. Als er geen toxiciteit is, kan de dosis 5-fluorouracil met 10% worden verhoogd.
• Bewaak de calciumspiegels; geef calciumsuppletie als deze laag zijn.

Anti-epileptische behandeling

Hoge doses folaten kunnen fenobarbital, fenytoïne, succinimiden en primidon gedeeltelijk antagoneren. Klinisch controleren tijdens en na levofolinezuur en de dosis van het anti-epilepticum zo nodig aanpassen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate, goed gecontroleerde klinische studies bij zwangere vrouwen en dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot reproductietoxiciteit; er is geen aanwijzing dat foliumzuur schadelijk is tijdens de zwangerschap. Methotrexaat mag tijdens de zwangerschap alleen onder strikte voorwaarden worden gegeven, waarbij het voordeel voor de moeder wordt afgewogen tegen het gevaar voor de foetus. 5-Fluorouracil en methotrexaat zijn over het algemeen gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding, evenals het gecombineerde gebruik van levofolinezuur met een van beide.
• Borstvoeding: het is niet bekend of calciumfolinaat in de moedermelk overgaat. Calciumlevofolinaat mag tijdens de borstvoeding worden gebruikt indien nodig voor de therapeutische indicaties.
• Vruchtbaarheid: folinezuur is een tussenproduct in het foliumzuurmetabolisme en komt van nature in het lichaam voor. Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren uitgevoerd met calciumfolinaat.

Natrium en lactose

De injectie bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat zij in wezen ‘natriumvrij’ is. De tabletten bevatten watervrije lactose (211,3 mg in de tablet van 5 mg en 316 mg in de tablet van 7,5 mg); patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen deze niet innemen.

Effect op de rijvaardigheid

De invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen is nihil of verwaarloosbaar.

• Poeder voor oplossing (Isovorin 175 mg): niet bewaren boven 30 °C. De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Geleverd in heldere injectieflacons van type I-glas met broombutylrubber stoppen en groene flip-off-doppen van aluminium/kunststof, één injectieflacon per verpakking.
• Tabletten (Isovorin 5 mg en 7,5 mg): bewaren beneden 25 °C en beschermen tegen licht.
• Voor de ongeopende producten is koeling niet nodig.

• Poeder voor oplossing: 2 jaar ongeopend.
• Na reconstitutie: met bacteriostatisch natriumchloride 0,9% met benzylalcohol, chemisch en fysisch stabiel gedurende één week bij kamertemperatuur of vier weken in de koelkast. Met natriumchloride 0,9%, glucose 5% of glucose-natriumchloride binnen 24 uur gebruiken, gekoeld bewaard, om redenen van steriliteit. Zie de rubrieken 6.3 en 6.6 van de SmPC voor meer informatie over verdunning.
• Tabletten: 2 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). De injectie wordt gebruikt met methotrexaat of 5-fluorouracil onder toezicht van een arts met ervaring in antineoplastische chemotherapie en wordt in een ziekenhuis of kliniek toegediend, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die deze toedient. De tabletten worden door de patiënt ingenomen en worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.