Acido levofolinico

L’acido levofolinico (L-5-formiltetraidrofolato, come calcio levofolinato) è l’isomero farmacologicamente attivo dell’acido folinico e un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica. Non ha bisogno di essere ridotto dalla diidrofolato reduttasi (DHFR) prima di partecipare alle reazioni che utilizzano i folati come fonte di unità a un solo atomo di carbonio.

Meccanismo d’azione

• Salvataggio dagli antagonisti dell’acido folico: il metotrexato e i medicinali simili bloccano la DHFR. L’acido levofolinico è una fonte già ridotta di tetraidrofolato, quindi aggira il blocco e fornisce le forme coenzimatiche del folato, «salvando» le cellule normali e prevenendo la tossicità.
• Competizione per il trasporto: la forma L dell’acido folinico e gli antagonisti dei folati condividono lo stesso sistema di trasporto di membrana e competono per l’ingresso nelle cellule, il che favorisce l’efflusso dell’antagonista. Protegge inoltre le cellule sostituendo il loro pool di folati esaurito.
• Modulazione del 5-fluorouracile: il 5-fluorouracile inibisce la timidilato sintasi, un enzima chiave nella sintesi delle pirimidine. L’acido levofolinico aumenta il pool intracellulare di folati, il che stabilizza il complesso del 5-fluorouracile con la timidilato sintasi e aumenta l’attività citotossica.
• Attivazione intracellulare: nell’organismo viene convertito in L-5-metiltetraidrofolato (5-metil-THF), il principale folato ridotto attivo circolante. Entrambe le forme vengono poliglutammate all’interno delle cellule dalla folilpoliglutammato sintetasi, e i folilpoliglutammati sono attivi nelle reazioni che richiedono folati ridotti.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione intramuscolare della soluzione acquosa, la disponibilità sistemica è paragonabile a quella dell’iniezione endovenosa, anche se le concentrazioni di picco sono più basse. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione endovenosa è del 100%; quella dopo iniezione intramuscolare non è stata stabilita. L’assorbimento enterale è saturabile.
• Distribuzione: il volume di distribuzione e il legame con le proteine plasmatiche non sono stati determinati nell’RCP; DrugBank non riporta alcun legame con l’albumina sierica. Dopo una dose endovenosa rapida di 15 mg in uomini sani, il picco del tetraidrofolato totale è stato di 1.722 ng/ml e il picco del L-5-metil-THF di 275 ng/ml, a circa 0,9 ore.
• Metabolismo: il metabolita principale è il L-5-metil-THF, formato principalmente nel fegato e nella mucosa intestinale.
• Eliminazione: l’emivita del levofolinato attivo è di 32–35 minuti, e l’emivita terminale dei metaboliti attivi di circa 6 ore (THF totale 5,1 ore, L-5-metil-THF 6,8 ore) dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare. L’80–90% viene escreto nelle urine, sotto forma di 5- e 10-formil-tetraidrofolati inattivi, e il 5–8% nelle feci.

Indicazioni dei due medicinali nazionali spagnoli trattati qui:

• Isovorin 175 mg polvere per soluzione iniettabile e per infusione:
  • per ridurre la tossicità e contrastare l’azione degli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato nella terapia citotossica, e in caso di sovradosaggio (nella terapia citotossica questo è comunemente noto come salvataggio con calcio folinato);
  • in associazione con il 5-fluorouracile nella terapia citotossica.
• Isovorin 5 mg e 7,5 mg compresse:
  • trattamento dell’anemia megaloblastica da carenza di folati;
  • per ridurre la tossicità e contrastare l’azione degli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato nella terapia citotossica, e in caso di sovradosaggio (salvataggio con calcio folinato).

• Ipersensibilità all’acido levofolinico o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anemia perniciosa e altre anemie megaloblastiche secondarie a carenza di vitamina B12.
• L’uso dell’acido levofolinico con metotrexato o 5-fluorouracile in gravidanza e durante l’allattamento è in generale controindicato (vedere Gravidanza, allattamento e fertilità, e gli RCP di tali medicinali).

Le reazioni all’acido levofolinico stesso sono da non comuni a molto rare. Quando viene somministrato con 5-fluorouracile, il profilo di sicurezza riflette principalmente la tossicità del 5-fluorouracile, che l’acido levofolinico potenzia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): piressia (così riportata nell’RCP dell’iniezione; l’RCP delle compresse la riporta con frequenza non nota).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): insonnia, agitazione e depressione (dopo dosi elevate), convulsioni e/o sincope e disturbi gastrointestinali (dopo dosi elevate).

Molto rari (<1/10.000): reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche e shock anafilattico, e orticaria.

Sono stati segnalati sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, alcune fatali, in pazienti trattati con calcio levofolinato insieme ad altri medicinali noti per essere associati a questi disturbi; non si può escludere un contributo del levofolinato.

Con 5-fluorouracile (reazioni aggiuntive)

Molto comuni (≥1/10): nausea, vomito, diarrea, stomatite e cheilite; insufficienza midollare (compresi casi fatali) con anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia; mucosite (si sono verificati casi fatali).

Comuni (≥1/100, <1/10): eritrodisestesia palmo-plantare.

Non nota: iperammoniemia.

Si sono verificati decessi per tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. Nei pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta al decesso.

• Antagonisti dell’acido folico (cotrimoxazolo, pirimetamina): l’effetto dell’antagonista può essere ridotto o completamente neutralizzato.
• Antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, succinimidi, primidone): dosi elevate di folati possono contrastare in parte l’effetto antiepilettico e aumentare la frequenza delle crisi; i livelli plasmatici degli anticonvulsivanti induttori enzimatici possono diminuire a causa dell’aumentato metabolismo epatico. Monitorare clinicamente durante e dopo la somministrazione di acido levofolinico, controllare i livelli plasmatici quando possibile e aggiustare la dose dell’antiepilettico se necessario.
• Cloramfenicolo: somministrato con acido folico in pazienti con carenza di folati, può antagonizzare la risposta ematopoietica all’acido folico.
• Metotrexato intratecale: con metotrexato intratecale e acido d,l-folinico insieme, i livelli di metotrexato nel liquido cerebrospinale erano da 1 a 3 volte inferiori al solito (dati preliminari nell’animale e nell’uomo), perché piccole quantità di 5-metiltetraidrofolato entrano nel liquido. Dosi elevate di acido levofolinico possono quindi ridurre l’efficacia del metotrexato intratecale.
• 5-Fluorouracile, tegafur e capecitabina: l’acido levofolinico aumenta sia l’efficacia sia la tossicità di questi medicinali.
• Altri medicinali che interagiscono con il metotrexato (per esempio quelli che ne compromettono l’eliminazione o si legano all’albumina sierica) devono sempre essere presi in considerazione quando compaiono anomalie di laboratorio o tossicità clinica.
• Incompatibilità farmaceutica: non miscelare l’acido levofolinico con il 5-fluorouracile nella stessa infusione o iniezione, poiché può formarsi un precipitato.

I due prodotti vengono utilizzati in modo diverso. L’iniezione (polvere per soluzione) è destinata esclusivamente all’uso endovenoso e intramuscolare, mai intratecale, e viene utilizzata con metotrexato o 5-fluorouracile sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antineoplastica. Le compresse vengono assunte per via orale.

Iniezione: modo di somministrazione

• Solo uso endovenoso o intramuscolare; mai intratecale.
• Nell’iniezione endovenosa, non somministrare più di 160 mg di calcio levofolinato al minuto a causa del contenuto di calcio della soluzione.
• Per l’infusione endovenosa la soluzione ricostituita può essere diluita prima dell’uso; per la ricostituzione e la diluizione vedere i paragrafi 6.3 e 6.6 dell’RCP.

Iniezione: salvataggio dopo metotrexato

• Protocollo: lo schema di salvataggio dipende in gran parte dalla dose e dalle modalità del protocollo di metotrexato a dose intermedia o alta, che quindi determina lo schema di acido levofolinico.
• Quando: il salvataggio è necessario quando il metotrexato supera 500 mg/m² di superficie corporea e deve essere preso in considerazione a 100–500 mg/m².
• Schema abituale (a titolo illustrativo degli schemi utilizzati in adulti, anziani e bambini): una prima dose di 7,5 mg (da 3 a 6 mg/m²) 12–24 ore (al massimo 24 ore) dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato, poi la stessa dose ogni 6 ore per 72 ore. Dopo diverse dosi parenterali, il trattamento può essere sostituito con la forma orale.
• Via parenterale: il salvataggio deve essere somministrato per via parenterale nelle sindromi da malassorbimento o in altri disturbi gastrointestinali quando l’assorbimento enterale non è assicurato. Le dosi superiori a 12,5–25 mg devono essere somministrate per via parenterale perché l’assorbimento enterale è saturabile.
• Misure di supporto: l’escrezione rapida del metotrexato (diuresi elevata e urine alcalinizzate) è parte integrante del salvataggio; la funzione renale viene monitorata con la creatinina sierica giornaliera.
• Livello residuo di metotrexato: misurato 48 ore dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato. Se è superiore a 0,5 µmol/l, viene somministrato acido levofolinico aggiuntivo ogni 6 ore per 48 ore o fino a quando i livelli scendono sotto 0,05 µmol/l: 7,5 mg/m² a 0,5 µmol/l o più, 50 mg/m² a 1,0 µmol/l o più e 100 mg/m² a 2,0 µmol/l o più.

Iniezione: associazione con il 5-fluorouracile

Vengono utilizzati diversi schemi e dosi e non è stato dimostrato che nessuno sia ottimale. I seguenti sono stati utilizzati in adulti e anziani con carcinoma colorettale avanzato o metastatico e sono riportati come esempi; non esistono dati nei bambini.

• Schema ogni due settimane: acido levofolinico 100 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore, poi 5-fluorouracile 400 mg/m² in bolo endovenoso e un’infusione di 22 ore di 5-fluorouracile 600 mg/m², nei giorni 1 e 2 ogni 2 settimane.
• Schema settimanale: 10 mg/m² in bolo endovenoso, oppure da 100 a 250 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore, più 5-fluorouracile 500 mg/m² in bolo endovenoso a metà o alla fine dell’infusione.
• Schema mensile: 10 mg/m² in bolo endovenoso, oppure da 100 a 250 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore, seguiti subito da 5-fluorouracile 425 o 370 mg/m² in bolo endovenoso per 5 giorni consecutivi.

La dose di 5-fluorouracile e l’intervallo senza trattamento possono dover essere modificati in base alle condizioni del paziente, alla risposta clinica e alla tossicità dose-limitante; la dose di acido levofolinico non deve essere ridotta. Il numero di cicli è lasciato al medico.

Iniezione: altri antagonisti dell’acido folico

• Tossicità da trimetoprim: dopo la sospensione del trimetoprim, da 1,5 a 5 mg di acido levofolinico al giorno fino alla normalizzazione dell’emocromo.
• Tossicità da pirimetamina: con dosi elevate o trattamento prolungato a basse dosi, da 2,5 a 25 mg di acido levofolinico contemporaneamente, in base agli emocromi periferici.
• Trimetrexato: per prevenire la tossicità, somministrare acido levofolinico ogni giorno durante il trimetrexato e per 72 ore dopo l’ultima dose, per via endovenosa a 10 mg/m² nell’arco di 5–10 minuti ogni 6 ore fino a 40 mg/m² al giorno, oppure per via orale in quattro dosi da 20 mg/m² a intervalli uguali. Regolare la dose giornaliera in base alla tossicità ematologica del trimetrexato. Dopo un sovradosaggio (possibilmente con trimetrexato oltre 90 mg/m² senza folinato), somministrare 20 mg/m² ogni 6 ore per 3 giorni dopo la sospensione del trimetrexato.

Compresse (5 mg e 7,5 mg)

• Anemia megaloblastica da carenza di folati: da 2,5 a 5 mg ogni 24 ore (in genere una compressa al giorno), di solito per 10–15 giorni.
• Dose orale singola massima: 22,5 mg, perché l’assorbimento intestinale è saturabile.
• Salvataggio dopo metotrexato: il protocollo di metotrexato stabilisce lo schema, con gli stessi principi dell’iniezione (salvataggio necessario con metotrexato oltre 500 mg/m² e da considerare a 100–500 mg/m²; prima dose abituale 7,5 mg (da 3 a 6 mg/m²) 12–24 ore dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato, ripetuta ogni 6 ore per 72 ore; somministrazione parenterale in caso di malassorbimento o oltre 12,5–25 mg). L’RCP delle compresse fornisce ulteriori dettagli.

Popolazioni speciali

• Bambini: gli schemi di salvataggio illustrano l’uso in adulti, anziani e bambini; non esistono dati sull’associazione con il 5-fluorouracile nei bambini.
• Anziani e pazienti debilitati: sono particolarmente a rischio di tossicità da 5-fluorouracile; iniziare con una dose ridotta di 5-fluorouracile negli anziani e in coloro che hanno ricevuto radioterapia.
• Compromissione renale: una compromissione renale preesistente o indotta dal metotrexato può ritardare l’escrezione del metotrexato e aumentare la necessità di dosi più elevate o di un uso più prolungato di acido levofolinico.

Non somministrare mai per via intratecale

L’acido levofolinico (come calcio levofolinato) deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare o endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Sono stati registrati decessi quando il calcio levofolinato è stato somministrato per via intratecale dopo un sovradosaggio intratecale di metotrexato.

Supervisione e carenza di vitamina B12

L’iniezione deve essere utilizzata con metotrexato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antineoplastica. L’acido levofolinico può mascherare l’anemia perniciosa e altre anemie megaloblastiche causate da carenza di vitamina B12. La macrocitosi causata da agenti citotossici (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) non deve essere trattata con acido folinico.

Salvataggio dopo metotrexato

• Il sovradosaggio accidentale di antagonisti dei folati come il metotrexato deve essere trattato tempestivamente come un’emergenza medica. Più lungo è l’intervallo tra il metotrexato e il salvataggio con acido levofolinico, meno efficace è il salvataggio.
• L’acido levofolinico non influisce sulla tossicità non ematologica del metotrexato, come il danno renale da precipitazione del metotrexato o del suo metabolita. I pazienti con eliminazione ritardata del metotrexato sono soggetti a insufficienza renale reversibile e a tutte le tossicità correlate al metotrexato.
• Un eccesso di acido levofolinico deve essere evitato, perché può indebolire l’attività antitumorale del metotrexato, soprattutto nei tumori del sistema nervoso centrale dove l’acido levofolinico si accumula dopo trattamento ripetuto.
• La resistenza al metotrexato causata da un ridotto trasporto di membrana comporta anche resistenza al salvataggio con acido folinico, perché entrambi utilizzano lo stesso sistema di trasporto.
• Controllare la creatinina sierica e i livelli di metotrexato almeno una volta al giorno. In caso di sovradosaggio di metotrexato o di escrezione ritardata, monitorare il pH urinario per mantenerlo a 7,0 o superiore.

Associazione con il 5-fluorouracile

• L’acido levofolinico può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile, in particolare nei pazienti anziani o debilitati. Gli effetti più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Quando i due vengono somministrati insieme, la dose di 5-fluorouracile deve essere inferiore a quella utilizzata da solo.
• Non iniziare né continuare l’associazione in un paziente con qualsiasi sintomo di tossicità gastrointestinale finché tutti tali sintomi non siano completamente risolti. La diarrea può segnalare tossicità gastrointestinale e può verificarsi un rapido deterioramento che porta al decesso, quindi i pazienti con diarrea necessitano di un attento monitoraggio. Se si verificano diarrea e/o stomatite, ridurre la dose di 5-fluorouracile.
• Controllare un emocromo completo con piastrine prima di ogni ciclo, settimanalmente durante i primi due cicli e poi una volta per ciclo; controllare gli elettroliti e la funzione epatica prima di ogni ciclo. Ridurre il 5-fluorouracile del 20% in caso di diarrea e/o stomatite moderate (nadir dei leucociti 1.000–1.900/mm³, nadir delle piastrine 25.000–75.000/mm³) e del 30% in caso di forme gravi (nadir dei leucociti inferiore a 1.000/mm³, nadir delle piastrine inferiore a 25.000/mm³).
• Rimandare il ciclo successivo se i leucociti sono inferiori a 4.000/mm³ o le piastrine inferiori a 130.000/mm³; iniziare solo quando entrambi sono pari o superiori a questi valori e interrompere il trattamento se non vengono raggiunti entro due settimane. In assenza di tossicità, la dose di 5-fluorouracile può essere aumentata del 10%.
• Monitorare i livelli di calcio; somministrare integratori di calcio se sono bassi.

Trattamento antiepilettico

Dosi elevate di folati possono antagonizzare in parte fenobarbital, fenitoina, succinimidi e primidone. Monitorare clinicamente durante e dopo la somministrazione di acido levofolinico e aggiustare la dose dell’antiepilettico se necessario.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono studi clinici adeguati e ben controllati in donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva; non vi è alcuna indicazione che l’acido folico sia dannoso in gravidanza. Il metotrexato deve essere somministrato in gravidanza solo in condizioni rigorose che valutino il beneficio per la madre rispetto al pericolo per il feto. Il 5-fluorouracile e il metotrexato sono in generale controindicati in gravidanza e durante l’allattamento, così come l’uso combinato di acido levofolinico con l’uno o l’altro.
• Allattamento: non è noto se il calcio folinato passi nel latte materno. Il calcio levofolinato può essere utilizzato durante l’allattamento se necessario per le sue indicazioni terapeutiche.
• Fertilità: l’acido folinico è un intermedio del metabolismo dell’acido folico ed è presente naturalmente nell’organismo. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con calcio folinato.

Sodio e lattosio

L’iniezione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ossia è essenzialmente priva di sodio. Le compresse contengono lattosio anidro (211,3 mg nella compressa da 5 mg e 316 mg nella compressa da 7,5 mg); i pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetti sulla guida

L’influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari è nulla o trascurabile.

• Polvere per soluzione (Isovorin 175 mg): non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Fornito in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappi di gomma bromobutilica e ghiere flip-off verdi in alluminio/plastica, un flaconcino per confezione.
• Compresse (Isovorin 5 mg e 7,5 mg): conservare a temperatura inferiore a 25 °C e proteggere dalla luce.
• Non è necessaria la refrigerazione per i prodotti non aperti.

• Polvere per soluzione: 2 anni non aperta.
• Dopo la ricostituzione: con soluzione fisiologica batteriostatica allo 0,9% contenente alcol benzilico, chimicamente e fisicamente stabile per una settimana a temperatura ambiente o per quattro settimane in frigorifero. Con soluzione fisiologica allo 0,9%, glucosio al 5% o soluzione glucosalina, usare entro 24 ore, tenuto in frigorifero, per motivi di sterilità. Vedere i paragrafi 6.3 e 6.6 dell’RCP per ulteriori dettagli sulla diluizione.
• Compresse: 2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’iniezione viene utilizzata con metotrexato o 5-fluorouracile sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antineoplastica e viene somministrata in un ospedale o in una clinica, per cui viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Le compresse vengono assunte dal paziente e vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.