Leuprorrelina

A leuprorrelina é um análogo nonapeptídico sintético da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH), mais potente do que a hormona natural. Os produtos depot libertam-na lentamente ao longo de um, três ou seis meses. Seja qual for a doença tratada, o mecanismo é o mesmo: após uma breve estimulação inicial, a leuprorrelina desliga o eixo hipófise-gónadas e reduz os níveis de esteroides sexuais, um efeito que é reversível quando o tratamento é interrompido. Esta página abrange três produtos da UE cujos RCM foram revistos: Camcevi (autorização centralizada, EMA; 21 mg e 42 mg), Eligard Trimestral e Lutrate Depot Mensual (autorização nacional, RCM espanhóis da AEMPS). As suas doses e intervalos não são permutáveis.

Mecanismo de ação

• Estimulação inicial: como agonista do recetor da GnRH, a leuprorrelina aumenta primeiro a libertação hipofisária de hormona luteinizante (LH) e de hormona estimulante dos folículos (FSH). Nos homens, isto causa uma subida transitória da testosterona e da di-hidrotestosterona, responsável por alguns efeitos indesejáveis iniciais (exacerbação tumoral).
• Regulação negativa: com exposição contínua durante 2 a 4 semanas, os recetores sofrem regulação negativa e a LH e a FSH diminuem, suprimindo a esteroidogénese testicular nos homens e a produção de estrogénios nas mulheres. Nos homens, a testosterona desce abaixo do limiar de castração (50 ng/dl ou menos) em 3 a 4 semanas e mantém-se aí enquanto o tratamento continua.
• Reversibilidade: o efeito reverte após a interrupção, mas o agonista é mais potente do que a hormona natural e o tempo que a testosterona demora a recuperar varia entre os doentes.
• Controlo a longo prazo: em estudos a longo prazo, a continuação da terapêutica manteve a testosterona abaixo do nível de castração até sete anos.
• Resposta no cancro da próstata: o tamanho do tumor não foi medido diretamente no programa do Camcevi; a resposta tumoral indireta foi uma descida de 96,7% no PSA médio.
• Outras doenças: a mesma supressão dos esteroides sexuais está na base da utilização na endometriose, nos fibromas uterinos, no cancro da mama sensível a hormonas em mulheres pré- e perimenopáusicas, na proteção ovárica e na puberdade precoce central. Nas mulheres, a subida inicial do estradiol pode agravar brevemente sintomas como dor e hemorragia.

Farmacocinética

• Absorção: com o Camcevi 21 mg, a leuprorrelina sérica aumentou rapidamente após a primeira e a segunda doses (média de 37,8 e 37,7 ng/ml cerca de 4 horas após a injeção), diminuiu rapidamente nos primeiros 3 dias e depois manteve-se num patamar (média de 0,30–1,59 ng/ml) durante o intervalo de 12 semanas. Não houve acumulação significativa com a administração repetida a cada 12 semanas. Para a leuprorrelina depot em geral, o DrugBank descreve níveis máximos 4 a 5 horas após a injeção e estado estacionário após cerca de quatro semanas.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de 27 l após um bólus intravenoso em homens saudáveis; ligação in vitro às proteínas plasmáticas de 43–49%.
• Metabolismo: não foi realizado qualquer estudo do metabolismo para o RCM do Camcevi. Sendo um péptido, a leuprorrelina é degradada por peptidases, e não por enzimas do citocromo P450, em penta-, tri- e dipéptidos inativos.
• Eliminação: após um bólus intravenoso de 1 mg em homens saudáveis, a depuração sistémica média foi de 8,34 l/h e a semivida terminal de cerca de 3 horas. Não foram realizados estudos de excreção; em três doentes a quem foi administrado um depot de 3,75 mg, menos de 5% da dose surgiu na urina como fármaco inalterado ou como metabolito pentapéptido.
• Populações especiais: sem estudos clínicos no compromisso renal ou hepático.

As indicações diferem consoante o produto. O Camcevi e o Eligard Trimestral destinam-se apenas a homens com cancro da próstata; o Lutrate Depot Mensual tem um leque mais amplo.

Camcevi (21 mg a cada 3 meses, 42 mg a cada 6 meses) e Eligard Trimestral (22,5 mg, a cada 3 meses)

• Cancro da próstata: cancro da próstata avançado hormonodependente.
• Cancro da próstata com radioterapia: cancro da próstata hormonodependente localizado de alto risco e localmente avançado, em associação com radioterapia.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, a cada mês)

• Cancro da próstata: cancro da próstata avançado hormonodependente; cancro da próstata hormonodependente localmente avançado em associação com radioterapia; cancro da próstata hormonodependente localizado de risco intermédio ou alto em associação com radioterapia.
• Fibromas uterinos (leiomioma): antes da cirurgia ou como complemento desta, ou como alternativa sintomática definitiva em mulheres perimenopáusicas que não desejam cirurgia.
• Endometriose: isolada ou como complemento da cirurgia.
• Cancro da mama: cancro da mama avançado em mulheres pré- e perimenopáusicas para as quais o tratamento hormonal é adequado; e, em associação com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase, tratamento adjuvante do cancro da mama hormonossensível em estádio precoce em mulheres pré- e perimenopáusicas com alto risco de recidiva (idade jovem, tumor de alto grau, envolvimento ganglionar). Em mulheres que fizeram quimioterapia, o estado pré-menopáusico tem de ser confirmado depois de terminada a quimioterapia.
• Proteção ovárica: preservar a função ovárica em mulheres pré-menopáusicas com cancro que recebem quimioterapia que pode causar falência ovárica prematura.
• Puberdade precoce central: em crianças, diagnosticada clinicamente pelo aparecimento de caracteres sexuais secundários antes dos 9 anos nas raparigas e antes dos 10 anos nos rapazes.

• Os três produtos: hipersensibilidade à leuprorrelina, a outros agonistas da GnRH (LHRH) ou a qualquer um dos excipientes. Foram descritas reações anafiláticas à LHRH sintética ou aos seus análogos agonistas.
• Camcevi e Eligard Trimestral: mulheres e doentes pediátricos; orquidectomia prévia (a leuprorrelina não reduz mais a testosterona após castração cirúrgica); utilização como único tratamento no cancro da próstata com compressão da medula espinhal ou evidência de metástases espinhais.
• Lutrate Depot Mensual, homens: orquidectomia prévia; não como único tratamento no cancro da próstata com sinais de compressão da medula espinhal ou de metástases espinhais.
• Lutrate Depot Mensual, mulheres: gravidez ou possível gravidez durante o tratamento; amamentação; hemorragia vaginal não diagnosticada; no cancro da mama, início de um inibidor da aromatase antes de ter sido alcançada uma supressão ovárica adequada com leuprorrelina.
• Lutrate Depot Mensual, raparigas com puberdade precoce central: gravidez ou possível gravidez durante o tratamento, amamentação e hemorragia vaginal não diagnosticada.

A maioria das reações decorre da ação hormonal da leuprorrelina, ou seja, de subidas e descidas de certos níveis hormonais. Nos homens com cancro da próstata avançado, os mais comuns são os afrontamentos (ligeiros ou moderados em cerca de 58% dos doentes), náuseas, mal-estar, fadiga e irritação local transitória no local de injeção. As frequências diferem entre produtos e populações, pelo que cada uma é indicada em separado em seguida.

Homens com cancro da próstata (Camcevi e Eligard Trimestral)

Os grupos seguem a tabela do RCM do Camcevi para os produtos injetáveis de leuprorrelina no cancro da próstata avançado. O RCM do Eligard Trimestral apresenta uma tabela muito semelhante; por exemplo, lista o prolongamento do intervalo QT com frequência desconhecida.

Muito frequentes (≥1/10): afrontamentos, equimoses, eritema, fadiga, ardor no local de injeção, parestesia no local de injeção.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): nasofaringite, alterações hematológicas, anemia, náuseas, diarreia, gastroenterite ou colite, prurido, suores noturnos, artralgia, dor nas extremidades, mialgia, rigidez, fraqueza, diminuição da frequência urinária, dificuldade em urinar, disúria, noctúria, oligúria, sensibilidade mamária, atrofia testicular, dor testicular, infertilidade, aumento do volume mamário, disfunção erétil, redução do tamanho do pénis, mal-estar, dor, hematoma e picada no local de injeção, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, tempo de coagulação prolongado.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção do trato urinário, infeção cutânea local, agravamento da diabetes mellitus, sonhos anormais, depressão, diminuição da libido, tonturas, cefaleia, hipostesia, insónia, alteração do paladar e do olfato, vertigens, prolongamento do intervalo QT, enfarte do miocárdio, hipertensão, hipotensão, rinorreia, dispneia, obstipação, boca seca, dispepsia, vómitos, pele fria e húmida, aumento da sudação, dor nas costas, cãibras musculares, espasmo da bexiga, hematúria, aumento da frequência urinária, retenção urinária, ginecomastia, impotência, doença testicular, prurido e endurecimento no local de injeção, letargia, dor, pirexia, aumento da alanina aminotransferase, aumento dos triglicéridos no sangue, tempo de protrombina prolongado, aumento de peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): movimentos involuntários anormais, síncope, colapso, flatulência, eructação, alopecia, erupção cutânea, dor mamária, ulceração no local de injeção.

Muito raros (<1/10 000): necrose no local de injeção.

Desconhecido: hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral), doença pulmonar intersticial, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme.

Homens com cancro da próstata (Lutrate Depot Mensual)

Este produto intramuscular mensal tem a sua própria tabela, proveniente de um ensaio com seis doses mensais seguidas durante 26 semanas.

• Muito frequentes: afrontamentos.
• Frequentes: aumento do apetite, cefaleia, hiperidrose, suores noturnos, suor frio, dor nas costas, disfunção erétil, fadiga, astenia, pirexia e reações locais no local de injeção. As reações locais afetaram 18,1% dos doentes: dor no local de injeção 8,1%, irritação 4,4%, desconforto 1,9%, eritema 1,3% e nódoas negras 1,3%.
• Pouco frequentes: anorexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, perturbações do sono, insónia, diminuição da libido, alteração do humor e depressão, sonolência, vertigens, dor abdominal inferior, diarreia, náuseas, vómitos, hiperbilirrubinemia, edema periorbitário, urticária, prurido, artralgia, espasmos musculares, dor num membro, retenção urinária, incontinência urinária, polaquiúria, edema e sensibilidade mamários, falha da ejaculação, fraqueza, aumento da AST, da ALT, da bilirrubina e da gama-glutamiltransferase.
• Desconhecido: hipertensão intracraniana idiopática, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, doença pulmonar intersticial, prolongamento do intervalo QT.
• Gravidade: 98% dos acontecimentos relacionados com o tratamento foram ligeiros ou moderados; 89% dos afrontamentos foram ligeiros, 9% moderados e 0,2% graves. As alterações do humor e a depressão foram frequentes num estudo pós-comercialização do tratamento crónico.
• Outros acontecimentos descritos com acetato de leuprorrelina: impotência e perda da libido (consequências da privação de testosterona), edema periférico, embolia pulmonar, palpitações, mialgia, fraqueza muscular, arrepios, dispneia, amnésia, perturbação visual e alteração da sensibilidade cutânea. O enfarte de um adenoma da hipófise pré-existente foi descrito em casos isolados após agonistas da LHRH, foram notificados casos raros de trombocitopenia e leucopenia e foram observadas alterações da tolerância à glucose.

Mulheres (Lutrate Depot Mensual)

Os efeitos refletem sobretudo o baixo nível de estrogénios: afrontamentos, alterações do humor, incluindo depressão (ocasionalmente grave), e secura vaginal. Os níveis de estrogénios voltam ao normal após o tratamento. O estado de baixos estrogénios causa uma pequena perda de densidade óssea, parte da qual pode não ser reversível. Após 6 meses de tratamento da endometriose, a densidade óssea vertebral média diminuiu 3,9%, regressando a valores dentro de 2% do valor inicial 6 ou 12 meses após a interrupção. Após 3 meses nos fibromas, a densidade óssea vertebral trabecular diminuiu em média 2,7%, com tendência para a recuperação 6 meses após a interrupção. Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais graves (trombose venosa profunda, embolia pulmonar, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório); a maioria dos casos tinha outros fatores de risco ou medicamentos concomitantes, e não se conhece uma relação causal com os agonistas da GnRH.

Muito frequentes (≥1/10): insónia, cefaleia (ocasionalmente grave), afrontamentos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): flutuação do peso, alteração do humor, depressão, parestesia, tonturas, náuseas, artralgia, fraqueza muscular, sensibilidade mamária, atrofia mamária, secura vulvovaginal, edema periférico, reações locais no local de injeção.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): diminuição do apetite, lípidos anormais, perturbação visual, palpitações, diarreia, vómitos, testes da função hepática anormais (geralmente transitórios), queda de cabelo, mialgia, pirexia, fadiga.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hemorragia hipofisária após a primeira dose em doentes com um adenoma da hipófise.

Desconhecido: anemia (notificada para esta classe), trombocitopenia, leucopenia, reações de hipersensibilidade (erupção cutânea, prurido, urticária e, raramente, pieira, pneumonite intersticial e anafilaxia), tolerância anormal à glucose que pode afetar o controlo da diabetes, paralisia, convulsões, hipertensão intracraniana idiopática, embolia pulmonar, hipertensão, hipotensão, função hepática anormal, icterícia, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, fratura vertebral, massa óssea reduzida, doença pulmonar intersticial, hemorragia vaginal.

No cancro da mama em estádio precoce tratado com um agonista da GnRH mais tamoxifeno ou um inibidor da aromatase, as reações mais frequentes foram afrontamentos, afeções musculosqueléticas, fadiga, insónia, hiperidrose, secura vulvovaginal e depressão.

Crianças com puberdade precoce central (Lutrate Depot Mensual)

No início do tratamento, as hormonas sexuais aumentam brevemente antes de descerem para o intervalo pré-pubertário, pelo que as reações podem ocorrer sobretudo no início.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): labilidade emocional, cefaleia, dor ou cólicas abdominais, náuseas e vómitos, acne, hemorragia vaginal, spotting ou corrimento, reações no local de injeção.

Muito raros (<1/10 000): apoplexia hipofisária após a administração em doentes com um adenoma da hipófise; reações alérgicas gerais (febre, erupção cutânea com comichão, reações anafiláticas).

Desconhecido: convulsões, hipertensão intracraniana idiopática, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, doença pulmonar intersticial.

O spotting durante o tratamento continuado, após uma possível hemorragia de privação no primeiro mês, pode indicar subdosagem; a supressão hipofisária é então verificada com um teste de LHRH.

As reações graves importantes comuns aos produtos incluem a exacerbação tumoral nas primeiras semanas do tratamento do cancro da próstata, o prolongamento do intervalo QT, o enfarte do miocárdio e o acidente vascular cerebral, a apoplexia hipofisária, as convulsões, a depressão grave, a anafilaxia, a hipertensão intracraniana idiopática e as reações cutâneas graves.

• Interações farmacocinéticas: não foram realizados estudos de interação com o Camcevi ou o Eligard Trimestral, e não foi notificada nenhuma. A leuprorrelina é um péptido degradado por peptidases e não por enzimas do citocromo P450 e está ligada às proteínas apenas em 43–49%, pelo que não são esperadas interações farmacocinéticas.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: a privação de androgénios pode prolongar o intervalo QT. A utilização com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou causar torsades de pointes requer uma avaliação cuidadosa. Estes incluem os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo: foram notificadas convulsões com a leuprorrelina em doentes que também tomavam medicamentos associados a convulsões, como o bupropiom ou os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (RCM do Lutrate Depot Mensual).

Todos os depots de leuprorrelina são preparados e injetados por um profissional de saúde; não são autoinjetados. O tratamento do cancro da próstata é orientado por um profissional de saúde com a experiência necessária para monitorizar a resposta. A injeção intravenosa ou intra-arterial tem de ser estritamente evitada, e o local de injeção deve ser variado de vez em quando. Os produtos abaixo diferem na dosagem, na via e no intervalo e não devem ser substituídos uns pelos outros. Existem nos registos nacionais depots com outros intervalos, incluindo outros produtos mensais e semestrais; apenas estes três produtos são aqui descritos (Camcevi nas duas dosagens, 21 mg e 42 mg).

Cancro da próstata: Camcevi e Eligard Trimestral (a cada três ou seis meses)

• Camcevi 21 mg: uma injeção subcutânea a cada três meses, a partir de uma seringa pré-cheia de suspensão de libertação prolongada fornecida com uma agulha de segurança. A suspensão injetada forma um depot sólido que liberta leuprorrelina de forma contínua durante três meses.
• Camcevi 42 mg: uma injeção subcutânea a cada seis meses, a partir de uma seringa pré-cheia de suspensão de libertação prolongada fornecida com uma agulha de segurança. A suspensão injetada forma um depot sólido que liberta leuprorrelina de forma contínua durante um período de seis meses.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: uma injeção subcutânea a cada três meses. O conteúdo das duas seringas pré-cheias estéreis (pó e solvente) é misturado imediatamente antes da injeção. Apenas os profissionais de saúde familiarizados com o procedimento devem prepará-lo, reconstituí-lo e injetá-lo, as instruções têm de ser seguidas rigorosamente, e um produto que não tenha sido preparado corretamente não deve ser administrado. Deve estar à temperatura ambiente antes da injeção (retirá-lo do frigorífico cerca de 30 minutos antes).
• Duração: geralmente a longo prazo, e o tratamento não é interrompido quando ocorre remissão ou melhoria. Pode ser utilizado como terapêutica neoadjuvante ou adjuvante com radioterapia no cancro da próstata localizado de alto risco e localmente avançado.
• Monitorização: a resposta é acompanhada pelos sinais clínicos e pelo PSA sérico. Nos ensaios, a testosterona aumentou durante os primeiros 3 dias na maioria dos homens que não tinham sido submetidos a orquidectomia, descendo depois abaixo dos níveis de castração médica em 3 a 4 semanas e mantendo-se aí (escapes em menos de 1%). Se a resposta parecer fraca, confirmar que a testosterona atingiu e se mantém nos níveis de castração. No caso do Eligard Trimestral, a testosterona deve ser verificada quando se suspeita ou se sabe que a preparação ou a administração foram incorretas, porque a eficácia pode perder-se.
• Cancro da próstata metastático resistente à castração: em homens que não foram castrados cirurgicamente e que são elegíveis para inibidores da biossíntese de androgénios ou inibidores do recetor de androgénios, o tratamento com um agonista da GnRH pode ser continuado.

Lutrate Depot Mensual (a cada mês, intramuscular)

• Preparação e via: o pó liofilizado de microesferas é reconstituído imediatamente antes da utilização e injetado num músculo uma vez por mês. Não pode ser utilizada nenhuma outra via; se for administrado por via subcutânea por engano, o doente deve ser vigiado de perto porque não há dados para outras vias. Apenas os profissionais de saúde familiarizados com o procedimento devem prepará-lo e injetá-lo.
• Cancro da próstata: 3,75 mg uma vez por mês. A testosterona aumentou durante os primeiros 4 dias na maioria dos homens sem orquidectomia, descendo depois para o nível de castração (abaixo de 0,5 ng/ml) em 3 a 4 semanas e mantendo-se aí. A testosterona sérica e o PSA são verificados periodicamente; as subidas breves da fosfatase ácida normalmente resolvem-se à semana 4. O tratamento da doença avançada é a longo prazo. Com radioterapia, os ensaios mostraram que 3 anos de privação de androgénios após a radioterapia são preferíveis a 6 meses, e as normas de orientação recomendam 2 a 3 anos na doença localmente avançada ou localizada de alto risco. Na doença localizada de risco intermédio, a radioterapia é combinada com 4 a 6 meses de terapêutica com um agonista da LHRH.
• Fibromas uterinos e endometriose: 3,75 mg uma vez por mês durante um máximo de seis meses.
• Cancro da mama: 3,75 mg uma vez por mês com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase. Nas mulheres que fazem quimioterapia, iniciar a leuprorrelina depois de terminada a quimioterapia, uma vez confirmado o estado pré-menopáusico. O tratamento adjuvante com outra terapêutica hormonal dura até 5 anos. Com um inibidor da aromatase, iniciar a leuprorrelina pelo menos 6 a 8 semanas antes, com pelo menos duas injeções com um mês de intervalo antes de o inibidor começar. Confirmar a supressão ovárica por FSH e estradiol baixos no sangue antes de iniciar o inibidor e repetir a cada três meses durante a associação. Não interromper a leuprorrelina durante o tratamento com um inibidor da aromatase, para evitar uma subida de rebound dos estrogénios nas mulheres pré-menopáusicas.
• Proteção ovárica: 3,75 mg uma vez por mês, com a primeira dose duas semanas antes da quimioterapia para que as hormonas sexuais estejam suprimidas a tempo, e depois mensalmente enquanto durar a quimioterapia.
• Puberdade precoce central: sob a supervisão geral de um endocrinologista pediátrico, com o esquema adaptado à criança. As crianças com 20 kg ou mais recebem 3,75 mg uma vez por mês (2 ml do produto reconstituído, a dose completa). As crianças com menos de 20 kg (raro) recebem 1,88 mg uma vez por mês (1 ml do produto reconstituído, rejeitando o restante), com monitorização do aumento de peso. Pode ser necessário aumentar a dose se a supressão for inadequada (por exemplo, spotting ou supressão inadequada das gonadotrofinas num teste de LHRH); a dose mensal eficaz mais baixa é encontrada com esse teste. É utilizado o menor volume de injeção possível. Doses superiores às recomendadas causaram frequentemente abcessos estéreis no local de injeção, e a absorção a partir do depot pode diminuir. O intervalo deve ser de 30 ± 2 dias para evitar o reaparecimento dos sintomas.
• Duração nas crianças: depende do prognóstico da altura final, da velocidade de crescimento, da idade óssea e da sua aceleração, e é decidida em conjunto pelo pediatra, pelo representante legal e, quando apropriado, pela criança. A idade óssea é verificada a cada 6 a 12 meses. Deve ser considerada a interrupção nas raparigas com maturação óssea acima dos 12 anos e nos rapazes acima dos 13 anos. Nas raparigas, a gravidez tem de ser excluída antes do tratamento; geralmente não pode ser excluída durante o tratamento, caso em que deve seguir-se o aconselhamento médico.

Populações especiais

• Compromisso renal e hepático: sem estudos clínicos com o Camcevi ou o Eligard Trimestral; a farmacocinética do Lutrate Depot Mensual não foi determinada no compromisso hepático ou renal.
• Idosos: a dose do Lutrate Depot Mensual é a mesma que nos adultos.
• Mulheres e crianças: o Camcevi e o Eligard Trimestral estão contraindicados, e a segurança e a eficácia em crianças dos 0 aos 18 anos não estão estabelecidas. A única utilização pediátrica é o Lutrate Depot Mensual na puberdade precoce central.

Preparação correta (Eligard Trimestral)

Foram notificados erros de manipulação em qualquer passo da preparação, que podem causar perda de eficácia. As instruções de reconstituição e administração têm de ser seguidas rigorosamente e, quando é conhecida ou suspeita uma manipulação incorreta, o doente deve ser monitorizado de forma adequada, incluindo os níveis de testosterona.

Exacerbação transitória da testosterona

A leuprorrelina, tal como outros agonistas da GnRH, causa uma subida breve da testosterona sérica, da di-hidrotestosterona e da fosfatase ácida durante a primeira semana. Os sintomas podem agravar-se ou surgir novos, incluindo dor óssea, neuropatia, hematúria e obstrução ureteral ou da saída da bexiga; normalmente resolvem-se com a continuação do tratamento. Deve ser considerada a adição de um antiandrogénio adequado desde 3 dias antes da primeira dose e durante as primeiras duas a três semanas, uma vez que foi notificado que previne os efeitos da subida inicial da testosterona. A leuprorrelina isolada está contraindicada em doentes com compressão da medula espinhal ou metástases espinhais.

Prolongamento do intervalo QT e doença cardiovascular

A privação de androgénios pode prolongar o intervalo QT. Em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para o mesmo, ou que tomam medicamentos que o possam prolongar, deve avaliar-se antes de iniciar o equilíbrio entre benefício e risco, incluindo a possibilidade de torsades de pointes; deve ser considerada a monitorização periódica do ECG e dos eletrólitos. Foi notificado um risco aumentado de enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral com agonistas da GnRH em homens. O risco parece baixo e tem de ser ponderado face aos fatores de risco cardiovascular, e os doentes devem ser observados quanto a sinais de doença cardiovascular.

Densidade óssea

Foi notificada diminuição da densidade óssea em homens após orquidectomia ou tratamento com agonistas da GnRH. A terapêutica de privação de androgénios aumenta significativamente o risco de fraturas por osteoporose; nos dados limitados, essas fraturas ocorreram em 5% dos doentes após 22 meses e em 4% após 5 a 10 anos de tratamento. A deficiência de testosterona de longa duração, a idade avançada, o tabagismo, o álcool, a obesidade e o exercício insuficiente aumentam o risco. Nas mulheres, o estado de baixos estrogénios causa uma pequena perda de densidade óssea durante o tratamento (ver Efeitos indesejáveis).

Apoplexia hipofisária

Casos raros pós-comercialização de apoplexia hipofisária, uma síndrome causada pelo enfarte da glândula hipófise, seguiram-se a agonistas da GnRH, a maioria nas 2 semanas seguintes à primeira dose e alguns na primeira hora. Apresenta-se com cefaleia súbita, vómitos, alterações visuais, oftalmoplegia, alteração do estado mental e por vezes colapso cardiovascular, e necessita de atenção médica imediata.

Alterações metabólicas

Foram notificadas hiperglicemia e um risco aumentado de diabetes em homens sob agonistas da GnRH. Pode significar uma nova diabetes ou um controlo pior em pessoas que já a têm.

Convulsões, depressão, anafilaxia e efeitos hepáticos

• Convulsões foram notificadas com acetato de leuprorrelina em doentes com antecedentes de crises convulsivas, epilepsia, doenças cerebrovasculares ou anomalias ou tumores do sistema nervoso central, em doentes que tomam medicamentos associados a convulsões e também em pessoas sem estes fatores (RCM do Lutrate Depot Mensual).
• Depressão, que pode ser grave, é um risco elevado com os agonistas da GnRH. Os doentes devem ser informados e tratados de forma adequada se surgirem sintomas.
• Anafilaxia: o tratamento tem de ser interrompido de imediato se surgirem sinais (falta de ar, asma, rinite, edema angioneurótico ou da glote, tensão arterial baixa, urticária, erupção cutânea, prurido ou pneumonite intersticial). Os doentes devem ser avisados previamente para parar e consultar um médico. Quem tenha tido uma reação de hipersensibilidade à leuprorrelina tem de ser vigiado de perto e não deve voltar a receber o Lutrate Depot Mensual.
• Fígado: foram descritas disfunção hepática e icterícia com enzimas hepáticas elevadas, que exigem observação atenta.
• Hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral) foi notificada com a leuprorrelina. Os doentes com cefaleia intensa ou recorrente, problemas visuais ou zumbido nos ouvidos devem procurar aconselhamento médico.

Mulheres tratadas por afeções ginecológicas

A gravidez tem de ser excluída antes do tratamento; o Lutrate Depot Mensual está contraindicado na gravidez. A subida precoce do estradiol pode agravar durante pouco tempo a dor e a hemorragia na endometriose e nos fibromas, e a utilização a longo prazo causa perda de densidade óssea.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Camcevi e Eligard Trimestral: contraindicados nas mulheres. Com base em dados em animais e no mecanismo de ação, a leuprorrelina pode afetar a fertilidade em homens com potencial reprodutivo.
• Lutrate Depot Mensual: contraindicado em mulheres que estão grávidas ou possam engravidar e durante a amamentação.

Sódio

O Lutrate Depot Mensual contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

Os produtos de leuprorrelina têm uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer fadiga, tonturas e perturbações visuais, e os doentes que as tenham não devem conduzir nem utilizar máquinas.

• Camcevi (21 mg e 42 mg): conservar no frigorífico (2–8 °C) na embalagem de origem para proteger da luz. Depois de retirado do frigorífico, pode ser mantido na embalagem de origem à temperatura ambiente (abaixo de 25 °C) durante até oito semanas e tem de ser rejeitado se não for utilizado no prazo de oito semanas. Cada embalagem contém uma seringa pré-cheia e uma agulha de segurança estéril (calibre 18, 5/8 de polegada).
• Eligard Trimestral: conservar no frigorífico (2–8 °C) na embalagem de origem para proteger da humidade. Tem de estar à temperatura ambiente antes da injeção, pelo que deve ser retirado cerca de 30 minutos antes da utilização. Depois de retirado do frigorífico, pode ser mantido na embalagem de origem abaixo de 25 °C durante até quatro semanas.
• Lutrate Depot Mensual: não conservar acima de 25 °C. Não congelar.
• Cadeia de frio: o Camcevi e o Eligard Trimestral são mantidos e transportados a 2–8 °C até pouco antes da utilização.

• Camcevi 21 mg: 30 meses.
• Camcevi 42 mg: 2 anos.
• Eligard Trimestral: 2 anos. Depois de retirado do frigorífico, até 4 semanas abaixo de 25 °C. Depois de aberto o tabuleiro, o pó e o solvente têm de ser reconstituídos imediatamente e administrados ao doente. Após a reconstituição, utilizar de imediato, porque a viscosidade da solução aumenta com o tempo.
• Lutrate Depot Mensual: 3 anos por abrir. Uma vez reconstituída com o solvente, a suspensão tem de ser administrada imediatamente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), mediante prescrição médica (Anexo II B da autorização do Camcevi), com o tratamento orientado por um profissional de saúde com a experiência necessária para monitorizar a resposta. O depot é injetado por um profissional de saúde, pelo que é fornecido ao hospital, clínica ou consultório que o administra. O Camcevi e o Eligard Trimestral são fornecidos em cadeia de frio a 2–8 °C; o Lutrate Depot Mensual é conservado abaixo de 25 °C.