Leuproréline

La leuproréline est un analogue nonapeptidique synthétique de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), plus puissant que l’hormone naturelle. Les produits à dépôt la libèrent lentement sur un, trois ou six mois. Quelle que soit l’affection traitée, le mécanisme est le même : après une courte stimulation initiale, la leuproréline met au repos l’axe hypophyso-gonadique et abaisse les taux de stéroïdes sexuels, un effet réversible à l’arrêt du traitement. Cette page couvre trois produits de l’UE dont les RCP ont été examinés : Camcevi (autorisé au niveau centralisé, EMA ; 21 mg et 42 mg), Eligard Trimestral et Lutrate Depot Mensual (autorisés au niveau national, RCP espagnols de l’AEMPS). Leurs doses et leurs intervalles ne sont pas interchangeables.

Mécanisme d’action

• Stimulation initiale : en tant qu’agoniste du récepteur de la GnRH, la leuproréline augmente d’abord la libération hypophysaire d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculostimulante (FSH). Chez l’homme, cela provoque une élévation transitoire de la testostérone et de la dihydrotestostérone, responsable de certains effets indésirables précoces (poussée tumorale).
• Régulation à la baisse : sous exposition continue pendant 2 à 4 semaines, les récepteurs sont régulés à la baisse et la LH et la FSH diminuent, ce qui supprime la stéroïdogenèse testiculaire chez l’homme et la production d’œstrogènes chez la femme. Chez l’homme, la testostérone passe sous le seuil de castration (50 ng/dl ou moins) en 3 à 4 semaines et y reste tant que le traitement se poursuit.
• Réversibilité : l’effet disparaît à l’arrêt, mais l’agoniste est plus puissant que l’hormone naturelle et le délai de récupération de la testostérone varie selon les patients.
• Contrôle à long terme : dans les études à long terme, la poursuite du traitement a maintenu la testostérone sous le taux de castration pendant jusqu’à sept ans.
• Réponse dans le cancer de la prostate : la taille de la tumeur n’a pas été mesurée directement dans le programme Camcevi ; la réponse tumorale indirecte a été une baisse de 96,7 % du PSA moyen.
• Autres affections : la même suppression des stéroïdes sexuels sous-tend l’utilisation dans l’endométriose, les fibromes utérins, le cancer du sein hormonosensible chez les femmes pré- et périménopausées, la protection ovarienne et la puberté précoce centrale. Chez la femme, l’élévation initiale de l’estradiol peut aggraver brièvement des symptômes tels que la douleur et les saignements.

Pharmacocinétique

• Absorption : avec Camcevi 21 mg, la leuproréline sérique a augmenté rapidement après les première et deuxième doses (moyenne de 37,8 et 37,7 ng/ml environ 4 heures après l’injection), a diminué rapidement au cours des 3 premiers jours, puis est restée sur un plateau (moyenne de 0,30–1,59 ng/ml) pendant l’intervalle de 12 semaines. Il n’y a pas eu d’accumulation significative avec des administrations répétées toutes les 12 semaines. Pour la leuproréline à dépôt en général, DrugBank décrit des pics 4 à 5 heures après l’injection et un état d’équilibre après environ quatre semaines.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre de 27 l après un bolus intraveineux chez des hommes sains ; liaison in vitro aux protéines plasmatiques de 43–49 %.
• Métabolisme : aucune étude du métabolisme n’a été réalisée pour le RCP de Camcevi. En tant que peptide, la leuproréline est dégradée par des peptidases, et non par les enzymes du cytochrome P450, en penta-, tri- et dipeptides inactifs.
• Élimination : après un bolus intraveineux de 1 mg chez des hommes sains, la clairance systémique moyenne était de 8,34 l/h et la demi-vie terminale d’environ 3 heures. Aucune étude d’excrétion n’a été menée ; chez trois patients ayant reçu un dépôt de 3,75 mg, moins de 5 % de la dose est apparue dans l’urine sous forme de médicament inchangé ou de métabolite pentapeptidique.
• Populations particulières : aucune étude clinique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les indications diffèrent selon le produit. Camcevi et Eligard Trimestral sont réservés aux hommes atteints d’un cancer de la prostate ; Lutrate Depot Mensual a un éventail plus large.

Camcevi (21 mg tous les 3 mois, 42 mg tous les 6 mois) et Eligard Trimestral (22,5 mg, tous les 3 mois)

• Cancer de la prostate : cancer de la prostate avancé hormonodépendant.
• Cancer de la prostate avec radiothérapie : cancer de la prostate hormonodépendant localisé à haut risque et localement avancé, en association avec la radiothérapie.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, tous les mois)

• Cancer de la prostate : cancer de la prostate avancé hormonodépendant ; cancer de la prostate hormonodépendant localement avancé en association avec la radiothérapie ; cancer de la prostate hormonodépendant localisé à risque intermédiaire ou élevé en association avec la radiothérapie.
• Fibromes utérins (léiomyome) : avant la chirurgie ou en complément de celle-ci, ou comme traitement symptomatique alternatif définitif chez les femmes périménopausées qui ne souhaitent pas être opérées.
• Endométriose : seule ou en complément de la chirurgie.
• Cancer du sein : cancer du sein avancé chez les femmes pré- et périménopausées pour lesquelles un traitement hormonal est approprié ; et, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase, traitement adjuvant du cancer du sein hormonosensible de stade précoce chez les femmes pré- et périménopausées à haut risque de récidive (jeune âge, tumeur de haut grade, atteinte ganglionnaire). Chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie, le statut préménopausique doit être confirmé une fois la chimiothérapie terminée.
• Protection ovarienne : préserver la fonction ovarienne chez les femmes préménopausées atteintes d’un cancer qui reçoivent une chimiothérapie pouvant provoquer une insuffisance ovarienne prématurée.
• Puberté précoce centrale : chez l’enfant, diagnostiquée cliniquement par l’apparition de caractères sexuels secondaires avant l’âge de 9 ans chez les filles et avant l’âge de 10 ans chez les garçons.

• Les trois produits : hypersensibilité à la leuproréline, à d’autres agonistes de la GnRH (LHRH) ou à l’un des excipients. Des réactions anaphylactiques à la LHRH synthétique ou à ses analogues agonistes ont été décrites.
• Camcevi et Eligard Trimestral : femmes et patients pédiatriques ; orchidectomie antérieure (la leuproréline n’abaisse pas davantage la testostérone après une castration chirurgicale) ; utilisation en traitement unique dans le cancer de la prostate avec compression de la moelle épinière ou signes de métastases rachidiennes.
• Lutrate Depot Mensual, hommes : orchidectomie antérieure ; pas en traitement unique dans le cancer de la prostate avec signes de compression de la moelle épinière ou de métastases rachidiennes.
• Lutrate Depot Mensual, femmes : grossesse ou grossesse possible pendant le traitement ; allaitement ; saignements vaginaux non diagnostiqués ; dans le cancer du sein, début d’un inhibiteur de l’aromatase avant l’obtention d’une suppression ovarienne adéquate par la leuproréline.
• Lutrate Depot Mensual, filles atteintes de puberté précoce centrale : grossesse ou grossesse possible pendant le traitement, allaitement et saignements vaginaux non diagnostiqués.

La plupart des réactions découlent de l’action hormonale de la leuproréline, c’est-à-dire des hausses et des baisses de certains taux hormonaux. Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé, les plus fréquentes sont les bouffées de chaleur (légères ou modérées chez environ 58 % des patients), les nausées, le malaise, la fatigue et une irritation locale transitoire au site d’injection. Les fréquences diffèrent selon les produits et les populations ; elles sont donc indiquées séparément ci-dessous.

Hommes atteints d’un cancer de la prostate (Camcevi et Eligard Trimestral)

Les groupes suivent le tableau du RCP de Camcevi pour les produits injectables de leuproréline dans le cancer de la prostate avancé. Le RCP d’Eligard Trimestral donne un tableau très similaire ; par exemple, il mentionne l’allongement de l’intervalle QT avec une fréquence indéterminée.

Très fréquents (≥1/10) : bouffées de chaleur, ecchymoses, érythème, fatigue, sensation de brûlure au site d’injection, paresthésie au site d’injection.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : rhinopharyngite, modifications hématologiques, anémie, nausées, diarrhée, gastro-entérite ou colite, prurit, sueurs nocturnes, arthralgie, douleur dans les extrémités, myalgie, raideur, faiblesse, diminution de la fréquence des mictions, difficulté à uriner, dysurie, nycturie, oligurie, sensibilité mammaire, atrophie testiculaire, douleur testiculaire, infertilité, augmentation du volume des seins, dysfonction érectile, diminution de la taille du pénis, malaise, douleur, hématome et picotements au site d’injection, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, allongement du temps de coagulation.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection urinaire, infection cutanée locale, aggravation d’un diabète sucré, rêves anormaux, dépression, diminution de la libido, sensations vertigineuses, céphalées, hypoesthésie, insomnie, troubles du goût et de l’odorat, vertiges, allongement de l’intervalle QT, infarctus du myocarde, hypertension, hypotension, rhinorrhée, dyspnée, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, vomissements, peau moite et froide, hypersudation, dorsalgie, crampes musculaires, spasme vésical, hématurie, augmentation de la fréquence des mictions, rétention urinaire, gynécomastie, impuissance, trouble testiculaire, prurit et induration au site d’injection, léthargie, douleur, pyrexie, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation des triglycérides sanguins, allongement du temps de prothrombine, prise de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : mouvements involontaires anormaux, syncope, collapsus, flatulences, éructation, alopécie, éruption cutanée, douleur mammaire, ulcération au site d’injection.

Très rares (<1/10 000) : nécrose au site d’injection.

Fréquence indéterminée : hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale), pneumopathie interstitielle, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe.

Hommes atteints d’un cancer de la prostate (Lutrate Depot Mensual)

Ce produit mensuel intramusculaire a son propre tableau, issu d’un essai comportant six doses mensuelles suivies pendant 26 semaines.

• Très fréquents : bouffées de chaleur.
• Fréquents : augmentation de l’appétit, céphalées, hyperhidrose, sueurs nocturnes, sueurs froides, dorsalgie, dysfonction érectile, fatigue, asthénie, pyrexie et réactions locales au site d’injection. Les réactions locales ont touché 18,1 % des patients : douleur au site d’injection 8,1 %, irritation 4,4 %, gêne 1,9 %, érythème 1,3 % et ecchymose 1,3 %.
• Peu fréquents : anorexie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, troubles du sommeil, insomnie, diminution de la libido, modification de l’humeur et dépression, somnolence, vertiges, douleur abdominale basse, diarrhée, nausées, vomissements, hyperbilirubinémie, œdème périorbitaire, urticaire, prurit, arthralgie, spasmes musculaires, douleur dans un membre, rétention urinaire, incontinence urinaire, pollakiurie, gonflement et sensibilité des seins, absence d’éjaculation, faiblesse, augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine et de la gamma-glutamyltransférase.
• Fréquence indéterminée : hypertension intracrânienne idiopathique, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe, pneumopathie interstitielle, allongement de l’intervalle QT.
• Sévérité : 98 % des événements liés au traitement étaient légers ou modérés ; 89 % des bouffées de chaleur étaient légères, 9 % modérées et 0,2 % sévères. Les changements d’humeur et la dépression étaient fréquents dans une étude postcommercialisation du traitement chronique.
• Autres événements décrits avec l’acétate de leuproréline : impuissance et perte de la libido (conséquences de la privation de testostérone), œdème périphérique, embolie pulmonaire, palpitations, myalgie, faiblesse musculaire, frissons, dyspnée, amnésie, trouble visuel et modification de la sensibilité cutanée. Un infarctus d’un adénome hypophysaire préexistant a été décrit dans des cas isolés après des agonistes de la LHRH, de rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés, et des modifications de la tolérance au glucose ont été notées.

Femmes (Lutrate Depot Mensual)

Les effets reflètent surtout le faible taux d’œstrogènes : bouffées de chaleur, changements d’humeur y compris dépression (parfois sévère) et sécheresse vaginale. Les taux d’œstrogènes reviennent à la normale après le traitement. L’état de faible taux d’œstrogènes entraîne une petite perte de densité osseuse, dont une partie peut ne pas être réversible. Après 6 mois de traitement de l’endométriose, la densité osseuse vertébrale moyenne a diminué de 3,9 %, pour revenir à moins de 2 % de la valeur initiale 6 ou 12 mois après l’arrêt. Après 3 mois pour des fibromes, la densité osseuse vertébrale trabéculaire a diminué en moyenne de 2,7 %, avec une tendance à la récupération 6 mois après l’arrêt. Des événements thromboemboliques veineux et artériels graves (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) ont été rapportés ; la plupart des cas présentaient d’autres facteurs de risque ou des médicaments concomitants, et un lien de causalité avec les agonistes de la GnRH n’est pas connu.

Très fréquents (≥1/10) : insomnie, céphalées (parfois sévères), bouffées de chaleur.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : fluctuation du poids, modification de l’humeur, dépression, paresthésie, sensations vertigineuses, nausées, arthralgie, faiblesse musculaire, sensibilité mammaire, atrophie mammaire, sécheresse vulvo-vaginale, œdème périphérique, réactions locales au site d’injection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : diminution de l’appétit, anomalies lipidiques, trouble visuel, palpitations, diarrhée, vomissements, anomalies des tests de la fonction hépatique (généralement transitoires), chute des cheveux, myalgie, pyrexie, fatigue.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hémorragie hypophysaire après la première dose chez les patientes présentant un adénome hypophysaire.

Fréquence indéterminée : anémie (rapportée pour cette classe), thrombopénie, leucopénie, réactions d’hypersensibilité (éruption, prurit, urticaire et, rarement, respiration sifflante, pneumopathie interstitielle et anaphylaxie), tolérance anormale au glucose pouvant affecter le contrôle du diabète, paralysie, convulsions, hypertension intracrânienne idiopathique, embolie pulmonaire, hypertension, hypotension, fonction hépatique anormale, ictère, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe, fracture vertébrale, diminution de la masse osseuse, pneumopathie interstitielle, saignements vaginaux.

Dans le cancer du sein de stade précoce traité par un agoniste de la GnRH associé au tamoxifène ou à un inhibiteur de l’aromatase, les réactions les plus fréquentes étaient les bouffées de chaleur, les troubles musculosquelettiques, la fatigue, l’insomnie, l’hyperhidrose, la sécheresse vulvo-vaginale et la dépression.

Enfants atteints de puberté précoce centrale (Lutrate Depot Mensual)

Au début du traitement, les hormones sexuelles augmentent brièvement avant de redescendre dans la fourchette prépubertaire ; des réactions peuvent donc survenir surtout au début.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : labilité émotionnelle, céphalées, douleurs ou crampes abdominales, nausées et vomissements, acné, saignements vaginaux, spotting ou pertes, réactions au site d’injection.

Très rares (<1/10 000) : apoplexie hypophysaire après l’administration chez les patients présentant un adénome hypophysaire ; réactions allergiques générales (fièvre, éruption avec démangeaisons, réactions anaphylactiques).

Fréquence indéterminée : convulsions, hypertension intracrânienne idiopathique, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe, pneumopathie interstitielle.

Un spotting au cours du traitement poursuivi, après un éventuel saignement de privation le premier mois, peut signaler un sous-dosage ; la suppression hypophysaire est alors vérifiée par un test à la LHRH.

Parmi les réactions graves importantes communes aux produits figurent la poussée tumorale lors des premières semaines du traitement du cancer de la prostate, l’allongement de l’intervalle QT, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral, l’apoplexie hypophysaire, les convulsions, la dépression sévère, l’anaphylaxie, l’hypertension intracrânienne idiopathique et les réactions cutanées sévères.

• Interactions pharmacocinétiques : aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Camcevi ou Eligard Trimestral, et aucune n’a été rapportée. La leuproréline est un peptide dégradé par des peptidases et non par les enzymes du cytochrome P450, et elle n’est liée aux protéines qu’à 43–49 % ; des interactions pharmacocinétiques ne sont donc pas attendues.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : la privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. L’utilisation avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou provoquer des torsades de pointes nécessite une évaluation attentive. Il s’agit notamment des antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide), des antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), de la méthadone, de la moxifloxacine et des antipsychotiques.
• Médicaments abaissant le seuil épileptogène : des convulsions ont été rapportées sous leuproréline chez des patients prenant aussi des médicaments associés à des convulsions, tels que le bupropion ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (RCP de Lutrate Depot Mensual).

Tous les dépôts de leuproréline sont préparés et injectés par un professionnel de santé ; ils ne sont pas auto-injectés. Le traitement du cancer de la prostate est dirigé par un professionnel de santé ayant l’expertise nécessaire pour surveiller la réponse. L’injection intraveineuse ou intra-artérielle doit être strictement évitée, et le site d’injection doit être changé de temps à autre. Les produits ci-dessous diffèrent par le dosage, la voie et l’intervalle et ne doivent pas être substitués les uns aux autres. Des dépôts à d’autres intervalles, y compris d’autres produits mensuels et semestriels, existent dans les registres nationaux ; seuls ces trois produits sont décrits ici (Camcevi dans ses deux dosages, 21 mg et 42 mg).

Cancer de la prostate : Camcevi et Eligard Trimestral (tous les trois ou six mois)

• Camcevi 21 mg : une injection sous-cutanée tous les trois mois, à partir d’une seringue préremplie de suspension à libération prolongée fournie avec une aiguille de sécurité. La suspension injectée forme un dépôt solide qui libère la leuproréline en continu pendant trois mois.
• Camcevi 42 mg : une injection sous-cutanée tous les six mois, à partir d’une seringue préremplie de suspension à libération prolongée fournie avec une aiguille de sécurité. La suspension injectée forme un dépôt solide qui libère la leuproréline en continu sur une période de six mois.
• Eligard Trimestral 22,5 mg : une injection sous-cutanée tous les trois mois. Le contenu des deux seringues préremplies stériles (poudre et solvant) est mélangé immédiatement avant l’injection. Seuls les professionnels de santé familiarisés avec la procédure doivent le préparer, le reconstituer et l’injecter, les instructions doivent être suivies strictement, et un produit qui n’a pas été préparé correctement ne doit pas être administré. Il doit être à température ambiante avant l’injection (le sortir du réfrigérateur environ 30 minutes avant).
• Durée : généralement au long cours, et le traitement n’est pas arrêté lorsqu’une rémission ou une amélioration survient. Il peut être utilisé en traitement néoadjuvant ou adjuvant avec la radiothérapie dans le cancer de la prostate localisé à haut risque et localement avancé.
• Surveillance : la réponse est suivie par les signes cliniques et le PSA sérique. Dans les essais, la testostérone a augmenté pendant les 3 premiers jours chez la plupart des hommes n’ayant pas subi d’orchidectomie, puis est tombée sous les taux de castration médicale en 3 à 4 semaines et y est restée (échappements chez moins de 1 %). Si la réponse semble insuffisante, il faut confirmer que la testostérone a atteint les taux de castration et s’y maintient. Pour Eligard Trimestral, la testostérone doit être contrôlée lorsqu’une préparation ou une administration incorrecte est suspectée ou connue, car l’efficacité peut être perdue.
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : chez les hommes qui ne sont pas castrés chirurgicalement et qui sont éligibles aux inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes ou aux inhibiteurs des récepteurs des androgènes, le traitement par un agoniste de la GnRH peut être poursuivi.

Lutrate Depot Mensual (tous les mois, voie intramusculaire)

• Préparation et voie : la poudre lyophilisée de microsphères est reconstituée immédiatement avant l’emploi et injectée dans un muscle une fois par mois. Aucune autre voie ne doit être utilisée ; en cas d’administration sous-cutanée par erreur, le patient doit être surveillé étroitement, car il n’existe pas de données pour les autres voies. Seuls les professionnels de santé familiarisés avec la procédure doivent le préparer et l’injecter.
• Cancer de la prostate : 3,75 mg une fois par mois. La testostérone a augmenté pendant les 4 premiers jours chez la plupart des hommes sans orchidectomie, puis est tombée au taux de castration (moins de 0,5 ng/ml) en 3 à 4 semaines et y est restée. La testostérone sérique et le PSA sont contrôlés périodiquement ; les élévations brèves de la phosphatase acide se résorbent généralement vers la semaine 4. Le traitement de la maladie avancée est au long cours. Avec la radiothérapie, les essais ont montré que 3 ans de privation androgénique après la radiothérapie sont préférables à 6 mois, et les recommandations préconisent 2 à 3 ans dans la maladie localement avancée ou localisée à haut risque. Dans la maladie localisée à risque intermédiaire, la radiothérapie est associée à 4 à 6 mois de traitement par un agoniste de la LHRH.
• Fibromes utérins et endométriose : 3,75 mg une fois par mois pendant six mois au maximum.
• Cancer du sein : 3,75 mg une fois par mois avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase. Chez les femmes recevant une chimiothérapie, commencer la leuproréline après la fin de la chimiothérapie, une fois le statut préménopausique confirmé. Le traitement adjuvant avec une autre hormonothérapie dure jusqu’à 5 ans. Avec un inhibiteur de l’aromatase, commencer la leuproréline au moins 6 à 8 semaines plus tôt, avec au moins deux injections espacées d’un mois avant le début de l’inhibiteur. Confirmer la suppression ovarienne par une FSH et un estradiol sanguins bas avant de commencer l’inhibiteur et la répéter tous les trois mois pendant l’association. Ne pas interrompre la leuproréline pendant le traitement par un inhibiteur de l’aromatase, afin d’éviter une élévation de rebond des œstrogènes chez les femmes préménopausées.
• Protection ovarienne : 3,75 mg une fois par mois, la première dose étant administrée deux semaines avant la chimiothérapie afin que les hormones sexuelles soient supprimées à temps, puis tous les mois aussi longtemps que dure la chimiothérapie.
• Puberté précoce centrale : sous la supervision générale d’un endocrinologue pédiatre, avec un schéma adapté à l’enfant. Les enfants de 20 kg ou plus reçoivent 3,75 mg une fois par mois (2 ml du produit reconstitué, la dose entière). Les enfants de moins de 20 kg (rare) reçoivent 1,88 mg une fois par mois (1 ml du produit reconstitué, le reste étant jeté), avec une surveillance de la prise de poids. La dose peut devoir être augmentée si la suppression est insuffisante (par exemple en cas de spotting ou de suppression insuffisante des gonadotrophines lors d’un test à la LHRH) ; la dose mensuelle efficace la plus faible est déterminée avec ce test. Le plus petit volume d’injection possible est utilisé. Des doses supérieures à celles recommandées ont souvent provoqué des abcès stériles au site d’injection, et l’absorption à partir du dépôt peut diminuer. L’intervalle doit être de 30 ± 2 jours pour éviter la réapparition des symptômes.
• Durée chez l’enfant : dépend du pronostic de la taille finale, de la vitesse de croissance, de l’âge osseux et de son accélération, et est décidée conjointement par le pédiatre, le représentant légal et, le cas échéant, l’enfant. L’âge osseux est contrôlé tous les 6 à 12 mois. L’arrêt doit être envisagé chez les filles dont la maturation osseuse dépasse 12 ans et chez les garçons au-delà de 13 ans. Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le traitement ; elle ne peut généralement pas être exclue pendant le traitement, auquel cas l’avis médical doit être suivi.

Populations particulières

• Insuffisance rénale et hépatique : aucune étude clinique avec Camcevi ou Eligard Trimestral ; la pharmacocinétique de Lutrate Depot Mensual n’a pas été déterminée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
• Sujets âgés : la dose de Lutrate Depot Mensual est la même que chez l’adulte.
• Femmes et enfants : Camcevi et Eligard Trimestral sont contre-indiqués, et la sécurité et l’efficacité chez les enfants de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. La seule utilisation pédiatrique est Lutrate Depot Mensual dans la puberté précoce centrale.

Préparation correcte (Eligard Trimestral)

Des erreurs de manipulation à chaque étape de la préparation ont été rapportées et peuvent entraîner une perte d’efficacité. Les instructions de reconstitution et d’administration doivent être suivies strictement et, lorsqu’une manipulation incorrecte est connue ou suspectée, le patient doit être surveillé de manière appropriée, y compris par un dosage de la testostérone.

Poussée transitoire de testostérone

La leuproréline, comme les autres agonistes de la GnRH, provoque une brève élévation de la testostérone sérique, de la dihydrotestostérone et de la phosphatase acide au cours de la première semaine. Les symptômes peuvent s’aggraver ou de nouveaux symptômes apparaître, notamment des douleurs osseuses, une neuropathie, une hématurie et une obstruction urétérale ou du col vésical ; ils disparaissent généralement avec la poursuite du traitement. L’ajout d’un antiandrogène approprié à partir de 3 jours avant la première dose et pendant les deux à trois premières semaines doit être envisagé, car il aurait permis de prévenir les effets de l’élévation initiale de la testostérone. La leuproréline seule est contre-indiquée chez les patients présentant une compression de la moelle épinière ou des métastases rachidiennes.

Allongement de l’intervalle QT et maladie cardiovasculaire

La privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’allongement, ou prenant des médicaments susceptibles de l’allonger, le rapport bénéfice-risque, y compris le risque de torsades de pointes, doit être évalué avant le début du traitement ; une surveillance périodique de l’ECG et des électrolytes doit être envisagée. Une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, de mort subite d’origine cardiaque et d’accident vasculaire cérébral a été rapportée avec les agonistes de la GnRH chez l’homme. Le risque semble faible et doit être mis en balance avec les facteurs de risque cardiovasculaire, et les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de maladie cardiovasculaire.

Densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée chez l’homme après orchidectomie ou traitement par un agoniste de la GnRH. Le traitement par privation androgénique augmente significativement le risque de fractures ostéoporotiques ; dans les données limitées, ces fractures sont survenues chez 5 % des patients après 22 mois et chez 4 % après 5 à 10 ans de traitement. Un déficit en testostérone de longue date, l’âge avancé, le tabagisme, l’alcool, l’obésité et le manque d’exercice s’ajoutent au risque. Chez la femme, l’état de faible taux d’œstrogènes entraîne une petite perte de densité osseuse pendant le traitement (voir Effets indésirables).

Apoplexie hypophysaire

De rares cas postcommercialisation d’apoplexie hypophysaire, syndrome causé par l’infarctus de l’hypophyse, ont fait suite à des agonistes de la GnRH, la plupart dans les 2 semaines suivant la première dose et certains dans la première heure. Elle se manifeste par des céphalées soudaines, des vomissements, des troubles visuels, une ophtalmoplégie, une altération de l’état mental et parfois un collapsus cardiovasculaire, et nécessite une prise en charge médicale immédiate.

Modifications métaboliques

Une hyperglycémie et une augmentation du risque de diabète ont été rapportées chez des hommes sous agonistes de la GnRH. Cela peut correspondre à un nouveau diabète ou à un moins bon contrôle chez des personnes qui en sont déjà atteintes.

Convulsions, dépression, anaphylaxie et effets hépatiques

• Des convulsions ont été rapportées avec l’acétate de leuproréline chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires ou d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central, chez des patients prenant des médicaments associés à des convulsions, et aussi chez des personnes sans ces facteurs (RCP de Lutrate Depot Mensual).
• La dépression, qui peut être sévère, est un risque élevé avec les agonistes de la GnRH. Les patients doivent en être informés et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.
• Anaphylaxie : le traitement doit être arrêté immédiatement si des signes apparaissent (essoufflement, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou glottique, hypotension, urticaire, éruption, prurit ou pneumopathie interstitielle). Les patients doivent être informés au préalable d’arrêter et de consulter un médecin. Toute personne ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la leuproréline doit être étroitement surveillée et ne doit plus recevoir Lutrate Depot Mensual.
• Foie : un dysfonctionnement hépatique et un ictère avec élévation des enzymes hépatiques ont été décrits et nécessitent une observation attentive.
• Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) a été rapportée avec la leuproréline. Les patients présentant des céphalées sévères ou récurrentes, des troubles visuels ou des acouphènes doivent consulter un médecin.

Femmes traitées pour des affections gynécologiques

Une grossesse doit être exclue avant le traitement ; Lutrate Depot Mensual est contre-indiqué pendant la grossesse. L’élévation précoce de l’estradiol peut aggraver pendant une courte période la douleur et les saignements dans l’endométriose et les fibromes, et l’utilisation prolongée entraîne une perte de densité osseuse.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Camcevi et Eligard Trimestral : contre-indiqués chez la femme. D’après les observations chez l’animal et le mécanisme d’action, la leuproréline peut altérer la fertilité chez les hommes en âge de procréer.
• Lutrate Depot Mensual : contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou peuvent le devenir et pendant l’allaitement.

Sodium

Lutrate Depot Mensual contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Les produits de leuproréline ont une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des sensations vertigineuses et des troubles visuels peuvent survenir, et les patients qui en présentent ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

• Camcevi (21 mg et 42 mg) : conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Une fois sorti du réfrigérateur, il peut être conservé dans son emballage d’origine à température ambiante (inférieure à 25 °C) pendant huit semaines au maximum et doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les huit semaines. Chaque boîte contient une seringue préremplie et une aiguille de sécurité stérile (calibre 18, 5/8 de pouce).
• Eligard Trimestral : conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Il doit être à température ambiante avant l’injection ; il faut donc le sortir environ 30 minutes avant l’utilisation. Une fois sorti du réfrigérateur, il peut être conservé dans son emballage d’origine à une température inférieure à 25 °C pendant quatre semaines au maximum.
• Lutrate Depot Mensual : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Ne pas congeler.
• Chaîne du froid : Camcevi et Eligard Trimestral sont conservés et transportés à 2–8 °C jusqu’à peu de temps avant l’utilisation.

• Camcevi 21 mg : 30 mois.
• Camcevi 42 mg : 2 ans.
• Eligard Trimestral : 2 ans. Après sortie du réfrigérateur, jusqu’à 4 semaines à une température inférieure à 25 °C. Une fois le plateau ouvert, la poudre et le solvant doivent être reconstitués immédiatement et administrés au patient. Après reconstitution, utiliser immédiatement, car la viscosité de la solution augmente avec le temps.
• Lutrate Depot Mensual : 3 ans non ouvert. Une fois reconstituée avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale (annexe II B de l’autorisation de Camcevi), avec un traitement dirigé par un professionnel de santé ayant l’expertise nécessaire pour surveiller la réponse. Le dépôt est injecté par un professionnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital, à la clinique ou au cabinet qui l’administre. Camcevi et Eligard Trimestral sont fournis dans la chaîne du froid à 2–8 °C ; Lutrate Depot Mensual est conservé à une température inférieure à 25 °C.