Лейпрорелін

Лейпрорелін — синтетичний нонапептидний аналог гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ), потужніший за природний гормон. Депо-препарати вивільняють його повільно протягом одного, трьох або шести місяців. Незалежно від того, яке захворювання лікують, механізм однаковий: після короткої початкової стимуляції лейпрорелін вимикає гіпофізарно-гонадну вісь і знижує рівні статевих стероїдів; цей ефект оборотний після припинення лікування. Ця сторінка охоплює три препарати, дозволені в ЄС, SmPC яких було вивчено: Camcevi (дозволений централізовано, EMA; 21 мг і 42 мг), Eligard Trimestral і Lutrate Depot Mensual (дозволені на національному рівні, іспанські SmPC AEMPS). Їхні дози та інтервали не є взаємозамінними.

Механізм дії

• Початкова стимуляція: як агоніст рецепторів ГнРГ, лейпрорелін спочатку посилює вивільнення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). У чоловіків це спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону та дигідротестостерону, що зумовлює деякі ранні побічні реакції («спалах» пухлини).
• Даун-регуляція: за безперервного впливу протягом 2–4 тижнів рецептори зазнають даун-регуляції, рівні ЛГ і ФСГ знижуються, що пригнічує стероїдогенез у яєчках у чоловіків і вироблення естрогенів у жінок. У чоловіків рівень тестостерону знижується нижче кастраційного порогу (50 нг/дл або менше) протягом 3–4 тижнів і залишається таким, поки триває лікування.
• Оборотність: після припинення лікування ефект минає, але агоніст потужніший за природний гормон, а час відновлення рівня тестостерону в різних пацієнтів різний.
• Тривалий контроль: у довготривалих дослідженнях продовження терапії утримувало рівень тестостерону нижче кастраційного до семи років.
• Відповідь при раку передміхурової залози: розмір пухлини в програмі Camcevi безпосередньо не вимірювали; опосередкованою відповіддю пухлини стало зниження середнього рівня ПСА на 96,7 %.
• Інші стани: те саме пригнічення статевих стероїдів лежить в основі застосування при ендометріозі, міомі матки, гормончутливому раку молочної залози в жінок у пре- та перименопаузі, для захисту яєчників і при центральному передчасному статевому дозріванні. У жінок початкове підвищення рівня естрадіолу може ненадовго посилити такі симптоми, як біль і кровотеча.

Фармакокінетика

• Всмоктування: при застосуванні Camcevi 21 мг концентрація лейпрореліну в сироватці швидко зростала після першої та другої доз (у середньому 37,8 і 37,7 нг/мл приблизно через 4 години після ін’єкції), швидко знижувалася протягом перших 3 днів, а потім трималася на плато (у середньому 0,30–1,59 нг/мл) упродовж 12-тижневого інтервалу. Значного накопичення при повторному введенні кожні 12 тижнів не було. Для депо-форм лейпрореліну загалом DrugBank описує піки через 4–5 годин після ін’єкції та рівноважний стан приблизно через чотири тижні.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані 27 л після внутрішньовенного болюса в здорових чоловіків; зв’язування з білками плазми in vitro 43–49 %.
• Метаболізм: дослідження метаболізму для SmPC Camcevi не проводили. Як пептид, лейпрорелін розщеплюється пептидазами, а не ферментами цитохрому P450, до неактивних пента-, три- та дипептидів.
• Виведення: після внутрішньовенного болюса 1 мг у здорових чоловіків середній системний кліренс становив 8,34 л/год, а кінцевий період напіввиведення — близько 3 годин. Досліджень виведення не проводили; у трьох пацієнтів, які отримали депо 3,75 мг, менше ніж 5 % дози з’явилося в сечі у вигляді незміненого препарату або пентапептидного метаболіту.
• Особливі групи пацієнтів: клінічних досліджень при нирковій або печінковій недостатності не проводили.

Показання різняться залежно від препарату. Camcevi та Eligard Trimestral призначені лише для чоловіків із раком передміхурової залози; у Lutrate Depot Mensual коло показань ширше.

Camcevi (21 мг кожні 3 місяці, 42 мг кожні 6 місяців) та Eligard Trimestral (22,5 мг, кожні 3 місяці)

• Рак передміхурової залози: гормонозалежний поширений рак передміхурової залози.
• Рак передміхурової залози з променевою терапією: гормонозалежний локалізований рак передміхурової залози високого ризику та місцево-поширений гормонозалежний рак передміхурової залози в поєднанні з променевою терапією.

Lutrate Depot Mensual (3,75 мг, щомісяця)

• Рак передміхурової залози: гормонозалежний поширений рак передміхурової залози; місцево-поширений гормонозалежний рак передміхурової залози в поєднанні з променевою терапією; локалізований гормонозалежний рак передміхурової залози проміжного або високого ризику в поєднанні з променевою терапією.
• Міома матки (лейоміома): перед операцією або як доповнення до неї, або як остаточна альтернативна симптоматична терапія в жінок у перименопаузі, які не бажають операції.
• Ендометріоз: окремо або як доповнення до операції.
• Рак молочної залози: поширений рак молочної залози в жінок у пре- та перименопаузі, яким підходить гормональне лікування; а також, у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази, ад’ювантне лікування раннього гормончутливого раку молочної залози в жінок у пре- та перименопаузі з високим ризиком рецидиву (молодий вік, пухлина високого ступеня злоякісності, ураження лімфатичних вузлів). У жінок, які отримували хіміотерапію, статус пременопаузи необхідно підтвердити після її завершення.
• Захист яєчників: збереження функції яєчників у жінок у пременопаузі зі злоякісними пухлинами, які отримують хіміотерапію, що може спричинити передчасну недостатність яєчників.
• Центральне передчасне статеве дозрівання: у дітей; діагностується клінічно за появою вторинних статевих ознак до 9 років у дівчаток і до 10 років у хлопчиків.

• Усі три препарати: гіперчутливість до лейпрореліну, інших агоністів ГнРГ (ЛГРГ) або будь-якої з допоміжних речовин. Описано анафілактичні реакції на синтетичний ЛГРГ або його аналоги-агоністи.
• Camcevi та Eligard Trimestral: жінки та пацієнти дитячого віку; попередня орхіектомія (після хірургічної кастрації лейпрорелін не знижує тестостерон додатково); застосування як єдиного лікування при раку передміхурової залози зі здавленням спинного мозку або ознаками метастазів у хребет.
• Lutrate Depot Mensual, чоловіки: попередня орхіектомія; не як єдине лікування при раку передміхурової залози з ознаками здавлення спинного мозку або метастазів у хребет.
• Lutrate Depot Mensual, жінки: вагітність або можлива вагітність під час лікування; грудне вигодовування; вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології; при раку молочної залози — початок прийому інгібітора ароматази до досягнення адекватного пригнічення функції яєчників за допомогою лейпрореліну.
• Lutrate Depot Mensual, дівчатка з центральним передчасним статевим дозріванням: вагітність або можлива вагітність під час лікування, грудне вигодовування та вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Більшість реакцій пов’язана з гормональною дією лейпрореліну, тобто з підвищенням і зниженням рівнів деяких гормонів. У чоловіків із поширеним раком передміхурової залози найпоширенішими є припливи (легкі або помірні приблизно у 58 % пацієнтів), нудота, нездужання, втома та минуще місцеве подразнення в місці ін’єкції. Частота різниться між препаратами та групами пацієнтів, тому нижче її наведено для кожного окремо.

Чоловіки з раком передміхурової залози (Camcevi та Eligard Trimestral)

Групи наведено за таблицею з SmPC Camcevi для ін’єкційних препаратів лейпрореліну при поширеному раку передміхурової залози. SmPC Eligard Trimestral містить дуже схожу таблицю; наприклад, у ній подовження інтервалу QT зазначено з невідомою частотою.

Дуже часті (≥1/10): припливи, екхімози, еритема, втома, печіння в місці ін’єкції, парестезія в місці ін’єкції.

Часті (≥1/100 до <1/10): назофарингіт, зміни гематологічних показників, анемія, нудота, діарея, гастроентерит або коліт, свербіж, нічна пітливість, артралгія, біль у кінцівках, міалгія, скутість, слабкість, зниження частоти сечовипускання, утруднене сечовипускання, дизурія, ніктурія, олігурія, болючість молочних залоз, атрофія яєчок, біль у яєчках, безпліддя, збільшення молочних залоз, еректильна дисфункція, зменшення розміру статевого члена, нездужання, біль, гематома та поколювання в місці ін’єкції, підвищення креатинфосфокінази в крові, подовження часу згортання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекція сечовивідних шляхів, місцева інфекція шкіри, погіршення перебігу цукрового діабету, незвичні сновидіння, депресія, зниження лібідо, запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, порушення смаку та нюху, вертиго, подовження інтервалу QT, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, риноррея, задишка, закреп, сухість у роті, диспепсія, блювання, холодна волога шкіра, підвищене потовиділення, біль у спині, м’язові судоми, спазм сечового міхура, гематурія, почастішання сечовипускання, затримка сечі, гінекомастія, імпотенція, порушення з боку яєчок, свербіж та ущільнення в місці ін’єкції, летаргія, біль, гарячка, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення тригліцеридів у крові, подовження протромбінового часу, збільшення маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): патологічні мимовільні рухи, синкопе, колапс, метеоризм, відрижка, алопеція, шкірний висип, біль у молочних залозах, виразка в місці ін’єкції.

Дуже рідкісні (<1/10 000): некроз у місці ін’єкції.

Частота невідома: ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (псевдопухлина мозку), інтерстиціальне захворювання легень, синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, токсичний шкірний висип, мультиформна еритема.

Чоловіки з раком передміхурової залози (Lutrate Depot Mensual)

Для цього щомісячного внутрішньом’язового препарату наведено окрему таблицю — за даними дослідження із шістьма щомісячними дозами та спостереженням протягом 26 тижнів.

• Дуже часті: припливи.
• Часті: підвищення апетиту, головний біль, гіпергідроз, нічна пітливість, холодний піт, біль у спині, еректильна дисфункція, втома, астенія, гарячка та місцеві реакції в місці ін’єкції. Місцеві реакції відзначено в 18,1 % пацієнтів: біль у місці ін’єкції — 8,1 %, подразнення — 4,4 %, дискомфорт — 1,9 %, еритема — 1,3 % і синці — 1,3 %.
• Нечасті: анорексія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, порушення сну, безсоння, зниження лібідо, зміни настрою та депресія, сонливість, вертиго, біль у нижній частині живота, діарея, нудота, блювання, гіпербілірубінемія, періорбітальний набряк, кропив’янка, свербіж, артралгія, м’язові спазми, біль у кінцівці, затримка сечі, нетримання сечі, полакіурія, набряк і болючість молочних залоз, відсутність еякуляції, слабкість, підвищення АСТ, АЛТ, білірубіну та гамма-глутамілтрансферази.
• Частота невідома: ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія, синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, токсичний шкірний висип, мультиформна еритема, інтерстиціальне захворювання легень, подовження інтервалу QT.
• Тяжкість: 98 % пов’язаних із лікуванням подій були легкими або помірними; 89 % припливів були легкими, 9 % — помірними та 0,2 % — тяжкими. Зміни настрою та депресія часто відзначалися в постмаркетинговому дослідженні тривалого лікування.
• Інші події, описані при застосуванні лейпрореліну ацетату: імпотенція та втрата лібідо (наслідки дефіциту тестостерону), периферичні набряки, тромбоемболія легеневої артерії, серцебиття, міалгія, м’язова слабкість, озноб, задишка, амнезія, порушення зору та зміна шкірної чутливості. У поодиноких випадках після застосування агоністів ЛГРГ описано інфаркт наявної раніше аденоми гіпофіза, повідомлялося про рідкісні випадки тромбоцитопенії та лейкопенії, відзначено зміни толерантності до глюкози.

Жінки (Lutrate Depot Mensual)

Ефекти здебільшого відображають низький рівень естрогенів: припливи, зміни настрою, зокрема депресія (іноді тяжка), і сухість піхви. Після лікування рівні естрогенів повертаються до норми. Стан низького рівня естрогенів спричиняє невелику втрату щільності кісткової тканини, частина якої може бути незворотною. Після 6 місяців лікування ендометріозу середня щільність кісткової тканини хребців знизилася на 3,9 % і повернулася до значень у межах 2 % від вихідних через 6 або 12 місяців після припинення лікування. Після 3 місяців лікування міоми щільність трабекулярної кісткової тканини хребців знизилася в середньому на 2,7 % із тенденцією до відновлення через 6 місяців після припинення лікування. Повідомлялося про серйозні венозні та артеріальні тромбоемболічні події (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, інсульт, транзиторна ішемічна атака); у більшості випадків були інші чинники ризику або супутні препарати, а причинно-наслідковий зв’язок з агоністами ГнРГ невідомий.

Дуже часті (≥1/10): безсоння, головний біль (іноді тяжкий), припливи.

Часті (≥1/100 до <1/10): коливання маси тіла, зміни настрою, депресія, парестезія, запаморочення, нудота, артралгія, м’язова слабкість, болючість молочних залоз, атрофія молочних залоз, сухість вульви та піхви, периферичні набряки, місцеві реакції в місці ін’єкції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): зниження апетиту, відхилення ліпідних показників, порушення зору, серцебиття, діарея, блювання, відхилення печінкових проб (зазвичай минущі), випадіння волосся, міалгія, гарячка, втома.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): крововилив у гіпофіз після першої дози в пацієнток з аденомою гіпофіза.

Частота невідома: анемія (описана для цього класу), тромбоцитопенія, лейкопенія, реакції гіперчутливості (висип, свербіж, кропив’янка та, рідко, свистяче дихання, інтерстиціальний пневмоніт і анафілаксія), порушення толерантності до глюкози, яке може впливати на контроль діабету, параліч, судоми, ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія, тромбоемболія легеневої артерії, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, порушення функції печінки, жовтяниця, синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, токсичний шкірний висип, мультиформна еритема, перелом хребта, зниження кісткової маси, інтерстиціальне захворювання легень, вагінальна кровотеча.

При ранньому раку молочної залози, який лікували агоністом ГнРГ у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази, найчастішими реакціями були припливи, порушення з боку опорно-рухового апарату, втома, безсоння, гіпергідроз, сухість вульви та піхви і депресія.

Діти з центральним передчасним статевим дозріванням (Lutrate Depot Mensual)

На початку лікування рівень статевих гормонів ненадовго підвищується, а потім знижується до препубертатного діапазону, тому реакції можуть виникати особливо на початку лікування.

Часті (≥1/100 до <1/10): емоційна лабільність, головний біль, біль у животі або спазми, нудота та блювання, акне, вагінальна кровотеча, мажучі виділення або виділення, реакції в місці ін’єкції.

Дуже рідкісні (<1/10 000): апоплексія гіпофіза після введення в пацієнтів з аденомою гіпофіза; загальні алергічні реакції (гарячка, висип, наприклад зі свербежем, анафілактичні реакції).

Частота невідома: судоми, ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія, синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, токсичний шкірний висип, мультиформна еритема, інтерстиціальне захворювання легень.

Мажучі виділення на тлі тривалого лікування після можливої кровотечі відміни в перший місяць можуть свідчити про недостатнє дозування; у такому разі пригнічення функції гіпофіза перевіряють за допомогою ЛГРГ-тесту.

До важливих серйозних реакцій, спільних для препаратів, належать «спалах» пухлини в перші тижні лікування раку передміхурової залози, подовження інтервалу QT, інфаркт міокарда та інсульт, апоплексія гіпофіза, судоми, тяжка депресія, анафілаксія, ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія та тяжкі шкірні реакції.

• Фармакокінетичні взаємодії: досліджень взаємодій з Camcevi або Eligard Trimestral не проводили, і про них не повідомлялося. Лейпрорелін — пептид, що розщеплюється пептидазами, а не ферментами цитохрому P450, і він зв’язується з білками лише на 43–49 %, тому фармакокінетичні взаємодії не очікуються.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: андрогенна депривація може подовжувати інтервал QT. Застосування разом із препаратами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT або спричиняють тахікардію типу «пірует» (torsade de pointes), потребує ретельної оцінки. До них належать антиаритмічні засоби класу IA (хінідин, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотики.
• Лікарські засоби, що знижують судомний поріг: при застосуванні лейпрореліну повідомлялося про судоми в пацієнтів, які одночасно приймали препарати, пов’язані з судомами, такі як бупропіон або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SmPC Lutrate Depot Mensual).

Усі депо-форми лейпрореліну готує та вводить медичний працівник; самостійно їх не вводять. Лікування раку передміхурової залози проводиться під керівництвом медичного працівника, який має досвід контролю відповіді на лікування. Внутрішньовенного або внутрішньоартеріального введення слід суворо уникати, а місце ін’єкції слід час від часу змінювати. Наведені нижче препарати різняться за дозуванням, шляхом введення та інтервалом і не повинні замінюватися один одним. У національних реєстрах існують депо з іншими інтервалами, зокрема інші препарати для введення раз на місяць і раз на шість місяців; тут описано лише ці три препарати (Camcevi — в обох дозуваннях, 21 мг і 42 мг).

Рак передміхурової залози: Camcevi та Eligard Trimestral (кожні три або шість місяців)

• Camcevi 21 мг: одна підшкірна ін’єкція кожні три місяці з попередньо наповненого шприца із суспензією пролонгованого вивільнення, який постачається з голкою безпеки. Уведена суспензія утворює тверде депо, що безперервно вивільняє лейпрорелін протягом трьох місяців.
• Camcevi 42 мг: одна підшкірна ін’єкція кожні шість місяців з попередньо наповненого шприца із суспензією пролонгованого вивільнення, який постачається з голкою безпеки. Уведена суспензія утворює тверде депо, що безперервно вивільняє лейпрорелін протягом шести місяців.
• Eligard Trimestral 22,5 мг: одна підшкірна ін’єкція кожні три місяці. Вміст двох стерильних попередньо наповнених шприців (порошок і розчинник) змішують безпосередньо перед ін’єкцією. Готувати, розводити та вводити препарат повинні лише медичні працівники, обізнані з процедурою; інструкції необхідно виконувати суворо, а неправильно приготовлений препарат вводити не можна. Перед ін’єкцією він має мати кімнатну температуру (вийняти з холодильника приблизно за 30 хвилин).
• Тривалість: як правило, тривала; лікування не припиняють при настанні ремісії або покращення. Препарат можна застосовувати як неоад’ювантну або ад’ювантну терапію в поєднанні з променевою терапією при локалізованому раку передміхурової залози високого ризику та місцево-поширеному раку передміхурової залози.
• Спостереження: відповідь оцінюють за клінічними ознаками та рівнем ПСА в сироватці. У дослідженнях у більшості чоловіків, яким не проводили орхіектомію, рівень тестостерону підвищувався протягом перших 3 днів, потім протягом 3–4 тижнів знижувався нижче рівня медикаментозної кастрації та залишався на ньому (прориви — менш ніж в 1 % випадків). Якщо відповідь здається недостатньою, слід переконатися, що рівень тестостерону досяг кастраційного і залишається на ньому. Для Eligard Trimestral тестостерон слід перевірити, якщо підозрюється або відомо, що препарат було приготовлено чи введено неправильно, оскільки ефективність може бути втрачена.
• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: у чоловіків, яким не проведено хірургічну кастрацію і які підходять для лікування інгібіторами біосинтезу андрогенів або інгібіторами андрогенних рецепторів, лікування агоністом ГнРГ можна продовжувати.

Lutrate Depot Mensual (щомісяця, внутрішньом’язово)

• Приготування та шлях введення: ліофілізований порошок мікросфер розводять безпосередньо перед застосуванням і вводять у м’яз один раз на місяць. Інші шляхи введення використовувати не можна; якщо препарат помилково введено підшкірно, за пацієнтом слід уважно спостерігати, оскільки даних щодо інших шляхів введення немає. Готувати та вводити препарат повинні лише медичні працівники, обізнані з процедурою.
• Рак передміхурової залози: 3,75 мг один раз на місяць. Рівень тестостерону підвищувався протягом перших 4 днів у більшості чоловіків без орхіектомії, потім протягом 3–4 тижнів знижувався до кастраційного рівня (нижче 0,5 нг/мл) і залишався на ньому. Рівень тестостерону в сироватці та ПСА контролюють періодично; короткочасне підвищення кислої фосфатази зазвичай минає до 4-го тижня. Лікування поширеного захворювання тривале. У поєднанні з променевою терапією в дослідженнях показано, що 3 роки андрогенної депривації після променевої терапії краще, ніж 6 місяців, а клінічні рекомендації радять 2–3 роки при місцево-поширеному захворюванні або локалізованому захворюванні високого ризику. При локалізованому захворюванні проміжного ризику променеву терапію поєднують із 4–6 місяцями терапії агоністом ЛГРГ.
• Міома матки та ендометріоз: 3,75 мг один раз на місяць до шести місяців.
• Рак молочної залози: 3,75 мг один раз на місяць у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази. У жінок, які отримують хіміотерапію, лейпрорелін починають після закінчення хіміотерапії, коли підтверджено статус пременопаузи. Ад’ювантне лікування іншою гормональною терапією триває до 5 років. При застосуванні інгібітора ароматази лейпрорелін починають щонайменше за 6–8 тижнів до нього, не менш ніж із двома ін’єкціями з інтервалом в один місяць до початку прийому інгібітора. Пригнічення функції яєчників підтверджують низькими рівнями ФСГ та естрадіолу в крові до початку прийому інгібітора й повторюють кожні три місяці під час комбінованого лікування. Лейпрорелін не можна переривати під час лікування інгібітором ароматази, щоб уникнути рикошетного підвищення рівня естрогенів у жінок у пременопаузі.
• Захист яєчників: 3,75 мг один раз на місяць; першу дозу вводять за два тижні до хіміотерапії, щоб статеві гормони були пригнічені вчасно, потім щомісяця впродовж усього періоду хіміотерапії.
• Центральне передчасне статеве дозрівання: під загальним наглядом дитячого ендокринолога, зі схемою, підібраною для дитини. Діти з масою тіла 20 кг і більше отримують 3,75 мг один раз на місяць (2 мл розведеного препарату, вся доза). Діти з масою тіла менше 20 кг (рідко) отримують 1,88 мг один раз на місяць (1 мл розведеного препарату, решту викидають) із контролем приросту маси тіла. Дозу може знадобитися підвищити, якщо пригнічення недостатнє (наприклад, за наявності мажучих виділень або недостатнього пригнічення гонадотропінів за результатами ЛГРГ-тесту); найнижчу ефективну щомісячну дозу визначають за допомогою цього тесту. Використовують найменший можливий об’єм ін’єкції. Дози вище рекомендованих часто спричиняли стерильні абсцеси в місці ін’єкції, і всмоктування з депо може знижуватися. Інтервал має становити 30 ± 2 дні, щоб запобігти відновленню симптомів.
• Тривалість у дітей: залежить від прогнозу кінцевого зросту, швидкості росту, кісткового віку та його прискорення й визначається спільно педіатром, законним представником і, за потреби, дитиною. Кістковий вік перевіряють кожні 6–12 місяців. Припинення лікування слід розглянути в дівчаток із кістковим дозріванням понад 12 років і в хлопчиків понад 13 років. У дівчаток перед лікуванням необхідно виключити вагітність; під час лікування її, як правило, виключити не можна, і в такому разі слід дотримуватися медичних рекомендацій.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова та печінкова недостатність: клінічних досліджень із Camcevi або Eligard Trimestral не проводили; фармакокінетику Lutrate Depot Mensual при печінковій або нирковій недостатності не визначали.
• Особи літнього віку: доза Lutrate Depot Mensual така сама, як для дорослих.
• Жінки та діти: Camcevi та Eligard Trimestral протипоказані, а безпеку й ефективність у дітей віком від 0 до 18 років не встановлено. Єдине застосування в педіатрії — Lutrate Depot Mensual при центральному передчасному статевому дозріванні.

Правильне приготування (Eligard Trimestral)

Повідомлялося про помилки поводження з препаратом на будь-якому етапі приготування, які можуть призвести до втрати ефективності. Інструкції щодо розведення та введення необхідно виконувати суворо, а за відомого або підозрюваного неправильного поводження за пацієнтом слід спостерігати належним чином, включно з контролем рівня тестостерону.

Тимчасовий «спалах» тестостерону

Лейпрорелін, як і інші агоністи ГнРГ, спричиняє короткочасне підвищення рівня тестостерону, дигідротестостерону та кислої фосфатази в сироватці протягом першого тижня. Симптоми можуть посилюватися або з’являтися нові, зокрема біль у кістках, нейропатія, гематурія та обструкція сечоводу або вихідного відділу сечового міхура; зазвичай вони минають при продовженні лікування. Слід розглянути додавання відповідного антиандрогену за 3 дні до першої дози та протягом перших двох–трьох тижнів, оскільки повідомлялося, що він запобігає наслідкам початкового підвищення рівня тестостерону. Лейпрорелін у монотерапії протипоказаний пацієнтам зі здавленням спинного мозку або метастазами у хребет.

Подовження інтервалу QT та серцево-судинні захворювання

Андрогенна депривація може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі або з чинниками ризику його подовження, а також у тих, хто приймає препарати, що можуть його подовжувати, перед початком лікування слід оцінити співвідношення користі та ризику, зокрема ймовірність тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes); слід розглянути періодичний контроль ЕКГ та електролітів. При застосуванні агоністів ГнРГ у чоловіків повідомлялося про підвищений ризик інфаркту міокарда, раптової серцевої смерті та інсульту. Ризик видається низьким, і його слід зіставляти із серцево-судинними чинниками ризику, а за пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак серцево-судинних захворювань.

Щільність кісткової тканини

У чоловіків після орхіектомії або лікування агоністами ГнРГ повідомлялося про зниження щільності кісткової тканини. Андрогенна деприваційна терапія значно підвищує ризик переломів унаслідок остеопорозу; за обмеженими даними, такі переломи виникали в 5 % пацієнтів через 22 місяці та в 4 % через 5–10 років лікування. Тривалий дефіцит тестостерону, літній вік, куріння, алкоголь, ожиріння та недостатня фізична активність підсилюють ризик. У жінок стан низького рівня естрогенів спричиняє невелику втрату щільності кісткової тканини під час лікування (див. «Побічні ефекти»).

Апоплексія гіпофіза

Після застосування агоністів ГнРГ були рідкісні постмаркетингові випадки апоплексії гіпофіза — синдрому, спричиненого інфарктом гіпофіза; більшість — протягом 2 тижнів після першої дози, а деякі — протягом першої години. Вона проявляється раптовим головним болем, блюванням, порушеннями зору, офтальмоплегією, зміною психічного стану, а іноді серцево-судинним колапсом і потребує негайної медичної допомоги.

Метаболічні зміни

У чоловіків, які отримують агоністи ГнРГ, повідомлялося про гіперглікемію та підвищений ризик цукрового діабету. Це може означати новий діабет або погіршення контролю в осіб, які вже ним хворіють.

Судоми, депресія, анафілаксія та вплив на печінку

• Судоми відзначалися при застосуванні лейпрореліну ацетату в пацієнтів із судомними нападами, епілепсією, цереброваскулярними порушеннями, аномаліями або пухлинами центральної нервової системи в анамнезі, у пацієнтів, які приймають препарати, пов’язані з судомами, а також в осіб без цих чинників (SmPC Lutrate Depot Mensual).
• Депресія, яка може бути тяжкою, — високий ризик при застосуванні агоністів ГнРГ. Пацієнтів слід попередити, а при появі симптомів провести відповідне лікування.
• Анафілаксія: лікування необхідно негайно припинити при появі ознак (утруднене дихання, астма, риніт, ангіоневротичний набряк або набряк голосової щілини, низький артеріальний тиск, кропив’янка, висип, свербіж або інтерстиціальний пневмоніт). Пацієнтів слід заздалегідь попередити, щоб вони припинили застосування й звернулися до лікаря. Кожного, у кого була реакція гіперчутливості на лейпрорелін, необхідно ретельно спостерігати й не призначати йому Lutrate Depot Mensual повторно.
• Печінка: описано порушення функції печінки та жовтяницю з підвищенням печінкових ферментів, які потребують ретельного спостереження.
• Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (псевдопухлина мозку) відзначалася при застосуванні лейпрореліну. Пацієнтам із сильним або повторюваним головним болем, порушеннями зору або шумом у вухах слід звернутися за медичною консультацією.

Жінки, яких лікують з приводу гінекологічних захворювань

Перед лікуванням необхідно виключити вагітність; Lutrate Depot Mensual протипоказаний при вагітності. Раннє підвищення рівня естрадіолу може ненадовго посилити біль і кровотечу при ендометріозі та міомі, а тривале застосування спричиняє втрату щільності кісткової тканини.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Camcevi та Eligard Trimestral: протипоказані жінкам. За даними, отриманими на тваринах, і з урахуванням механізму дії лейпрорелін може порушувати фертильність у чоловіків репродуктивного віку.
• Lutrate Depot Mensual: протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть завагітніти, а також у період грудного вигодовування.

Натрій

Lutrate Depot Mensual містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на кермування

Препарати лейпрореліну мають незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати втома, запаморочення та порушення зору; пацієнтам, у яких вони є, не слід керувати автомобілем і працювати з механізмами.

• Camcevi (21 мг і 42 мг): зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Після вилучення з холодильника його можна зберігати в оригінальній упаковці за кімнатної температури (нижче 25 °C) до восьми тижнів, а якщо його не використано протягом восьми тижнів, його необхідно утилізувати. У кожній упаковці один попередньо наповнений шприц і одна стерильна голка безпеки (18 G, 5/8 дюйма).
• Eligard Trimestral: зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Перед ін’єкцією він має мати кімнатну температуру, тому його слід вийняти приблизно за 30 хвилин до використання. Після вилучення з холодильника його можна зберігати в оригінальній упаковці за температури нижче 25 °C до чотирьох тижнів.
• Lutrate Depot Mensual: не зберігати за температури вище 25 °C. Не заморожувати.
• Холодовий ланцюг: Camcevi та Eligard Trimestral зберігають і перевозять за 2–8 °C до моменту безпосередньо перед застосуванням.

• Camcevi 21 мг: 30 місяців.
• Camcevi 42 мг: 2 роки.
• Eligard Trimestral: 2 роки. Після вилучення з холодильника — до 4 тижнів за температури нижче 25 °C. Після розкриття лотка порошок і розчинник необхідно негайно розвести та ввести пацієнту. Після розведення використовувати одразу, оскільки в’язкість розчину з часом зростає.
• Lutrate Depot Mensual: 3 роки у нерозкритій упаковці. Після розведення розчинником суспензію необхідно ввести негайно.

Лише за рецептом (Rx), за рецептом лікаря (додаток II B до дозволу на Camcevi), лікування проводиться під керівництвом медичного працівника, який має досвід контролю відповіді на лікування. Депо вводить медичний працівник, тому його постачають до лікарні, клініки або кабінету, де його вводять. Camcevi та Eligard Trimestral постачаються в холодовому ланцюгу за 2–8 °C; Lutrate Depot Mensual зберігається за температури нижче 25 °C.