Leuprorelina

La leuprorelina es un análogo nonapeptídico sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), más potente que la hormona natural. Los productos de depósito la liberan lentamente durante uno, tres o seis meses. Sea cual sea la enfermedad tratada, el mecanismo es el mismo: tras una breve estimulación inicial, la leuprorelina desactiva el eje hipofisario-gonadal y reduce los niveles de esteroides sexuales, un efecto que es reversible al suspender el tratamiento. Esta página abarca tres productos de la UE cuyas fichas técnicas se revisaron: Camcevi (autorización centralizada, EMA; 21 mg y 42 mg), Eligard Trimestral y Lutrate Depot Mensual (autorización nacional, fichas técnicas españolas de la AEMPS). Sus dosis e intervalos no son intercambiables.

Mecanismo de acción

• Estimulación inicial: como agonista del receptor de la GnRH, la leuprorelina aumenta primero la liberación hipofisaria de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH). En los hombres esto provoca un aumento transitorio de la testosterona y de la dihidrotestosterona, responsable de algunos efectos adversos iniciales (exacerbación tumoral).
• Regulación a la baja: con una exposición continua durante 2 a 4 semanas, los receptores se regulan a la baja y la LH y la FSH descienden, lo que suprime la esteroidogénesis testicular en los hombres y la producción de estrógenos en las mujeres. En los hombres, la testosterona desciende por debajo del umbral de castración (50 ng/dl o menos) en un plazo de 3 a 4 semanas y se mantiene así mientras continúa el tratamiento.
• Reversibilidad: el efecto se revierte tras la suspensión, pero el agonista es más potente que la hormona natural y el tiempo que tarda la testosterona en recuperarse varía entre los pacientes.
• Control a largo plazo: en estudios a largo plazo, la continuación del tratamiento mantuvo la testosterona por debajo del nivel de castración hasta durante siete años.
• Respuesta en el cáncer de próstata: el tamaño del tumor no se midió directamente en el programa de Camcevi; la respuesta tumoral indirecta fue una disminución del 96,7 % en el PSA medio.
• Otras enfermedades: la misma supresión de los esteroides sexuales es la base de su uso en la endometriosis, los fibromas uterinos, el cáncer de mama sensible a hormonas en mujeres pre- y perimenopáusicas, la protección ovárica y la pubertad precoz central. En las mujeres, el aumento inicial del estradiol puede empeorar brevemente síntomas como el dolor y el sangrado.

Farmacocinética

• Absorción: con Camcevi 21 mg, la leuprorelina sérica aumentó rápidamente tras la primera y la segunda dosis (media de 37,8 y 37,7 ng/ml unas 4 horas después de la inyección), descendió con rapidez durante los primeros 3 días y después se mantuvo en una meseta (media de 0,30–1,59 ng/ml) durante el intervalo de 12 semanas. No hubo acumulación significativa con la administración repetida cada 12 semanas. Para la leuprorelina de depósito en general, DrugBank describe concentraciones máximas de 4 a 5 horas después de la inyección y un estado estacionario tras unas cuatro semanas.
• Distribución: volumen de distribución en el estado estacionario de 27 l tras un bolo intravenoso en hombres sanos; unión in vitro a las proteínas plasmáticas del 43–49 %.
• Metabolismo: no se realizó ningún estudio de metabolismo para la ficha técnica de Camcevi. Al ser un péptido, la leuprorelina es degradada por peptidasas, no por las enzimas del citocromo P450, en penta-, tri- y dipéptidos inactivos.
• Eliminación: tras un bolo intravenoso de 1 mg en hombres sanos, el aclaramiento sistémico medio fue de 8,34 l/h y la semivida terminal de unas 3 horas. No se realizaron estudios de excreción; en tres pacientes a los que se administró un depósito de 3,75 mg, menos del 5 % de la dosis apareció en la orina como fármaco inalterado o como metabolito pentapéptido.
• Poblaciones especiales: no hay estudios clínicos en insuficiencia renal o hepática.

Las indicaciones difieren según el producto. Camcevi y Eligard Trimestral son solo para hombres con cáncer de próstata; Lutrate Depot Mensual tiene un abanico más amplio.

Camcevi (21 mg cada 3 meses, 42 mg cada 6 meses) y Eligard Trimestral (22,5 mg, cada 3 meses)

• Cáncer de próstata: cáncer de próstata avanzado hormonodependiente.
• Cáncer de próstata con radioterapia: cáncer de próstata hormonodependiente localizado de alto riesgo y localmente avanzado, en combinación con radioterapia.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, cada mes)

• Cáncer de próstata: cáncer de próstata avanzado hormonodependiente; cáncer de próstata hormonodependiente localmente avanzado en combinación con radioterapia; cáncer de próstata hormonodependiente localizado de riesgo intermedio o alto en combinación con radioterapia.
• Fibromas uterinos (leiomioma): antes de la cirugía o como complemento de esta, o como alternativa sintomática definitiva en mujeres perimenopáusicas que no desean someterse a cirugía.
• Endometriosis: sola o como complemento de la cirugía.
• Cáncer de mama: cáncer de mama avanzado en mujeres pre- y perimenopáusicas para las que el tratamiento hormonal es adecuado; y, en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz sensible a hormonas en mujeres pre- y perimenopáusicas con alto riesgo de recurrencia (edad joven, tumor de alto grado, afectación ganglionar). En las mujeres que han recibido quimioterapia, debe confirmarse el estado premenopáusico una vez finalizada la quimioterapia.
• Protección ovárica: preservar la función ovárica en mujeres premenopáusicas con cáncer que reciben quimioterapia que puede causar insuficiencia ovárica prematura.
• Pubertad precoz central: en niños, diagnosticada clínicamente por la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 9 años en las niñas y antes de los 10 años en los niños.

• Los tres productos: hipersensibilidad a la leuprorelina, a otros agonistas de la GnRH (LHRH) o a alguno de los excipientes. Se han descrito reacciones anafilácticas a la LHRH sintética o a sus análogos agonistas.
• Camcevi y Eligard Trimestral: mujeres y pacientes pediátricos; orquiectomía previa (la leuprorelina no reduce más la testosterona tras la castración quirúrgica); uso como único tratamiento en el cáncer de próstata con compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis espinales.
• Lutrate Depot Mensual, hombres: orquiectomía previa; no como único tratamiento en el cáncer de próstata con signos de compresión de la médula espinal o de metástasis espinales.
• Lutrate Depot Mensual, mujeres: embarazo o posible embarazo durante el tratamiento; lactancia; sangrado vaginal no diagnosticado; en el cáncer de mama, el inicio de un inhibidor de la aromatasa antes de haber logrado una supresión ovárica adecuada con leuprorelina.
• Lutrate Depot Mensual, niñas con pubertad precoz central: embarazo o posible embarazo durante el tratamiento, lactancia y sangrado vaginal no diagnosticado.

La mayoría de las reacciones se derivan de la acción hormonal de la leuprorelina, es decir, de los aumentos y descensos de ciertos niveles hormonales. En los hombres con cáncer de próstata avanzado, los más frecuentes son los sofocos (leves o moderados en alrededor del 58 % de los pacientes), las náuseas, el malestar, la fatiga y la irritación local transitoria en el lugar de inyección. Las frecuencias difieren entre productos y poblaciones, por lo que cada una se indica por separado a continuación.

Hombres con cáncer de próstata (Camcevi y Eligard Trimestral)

Los grupos siguen la tabla de la ficha técnica de Camcevi para los productos inyectables de leuprorelina en el cáncer de próstata avanzado. La ficha técnica de Eligard Trimestral ofrece una tabla muy similar; por ejemplo, incluye la prolongación del intervalo QT con frecuencia no conocida.

Muy frecuentes (≥1/10): sofocos, equimosis, eritema, fatiga, ardor en el lugar de inyección, parestesia en el lugar de inyección.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): nasofaringitis, alteraciones hematológicas, anemia, náuseas, diarrea, gastroenteritis o colitis, prurito, sudores nocturnos, artralgia, dolor en las extremidades, mialgia, rigidez, debilidad, disminución de la frecuencia urinaria, dificultad para orinar, disuria, nicturia, oliguria, sensibilidad dolorosa en las mamas, atrofia testicular, dolor testicular, infertilidad, aumento del tamaño de las mamas, disfunción eréctil, reducción del tamaño del pene, malestar, dolor, hematoma y escozor en el lugar de inyección, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, prolongación del tiempo de coagulación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección del tracto urinario, infección cutánea local, empeoramiento de la diabetes mellitus, sueños anormales, depresión, disminución de la libido, mareo, cefalea, hipoestesia, insomnio, alteración del gusto y del olfato, vértigo, prolongación del intervalo QT, infarto de miocardio, hipertensión, hipotensión, rinorrea, disnea, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, piel húmeda y fría, aumento de la sudoración, dolor de espalda, calambres musculares, espasmo vesical, hematuria, aumento de la frecuencia urinaria, retención urinaria, ginecomastia, impotencia, trastorno testicular, prurito e induración en el lugar de inyección, letargo, dolor, pirexia, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de los triglicéridos en sangre, prolongación del tiempo de protrombina, aumento de peso.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): movimientos involuntarios anormales, síncope, colapso, flatulencia, eructos, alopecia, erupción cutánea, dolor mamario, ulceración en el lugar de inyección.

Muy raros (<1/10.000): necrosis en el lugar de inyección.

Frecuencia no conocida: hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral), enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea tóxica, eritema multiforme.

Hombres con cáncer de próstata (Lutrate Depot Mensual)

Este producto intramuscular mensual tiene su propia tabla, procedente de un ensayo con seis dosis mensuales y un seguimiento de 26 semanas.

• Muy frecuentes: sofocos.
• Frecuentes: aumento del apetito, cefalea, hiperhidrosis, sudores nocturnos, sudor frío, dolor de espalda, disfunción eréctil, fatiga, astenia, pirexia y reacciones locales en el lugar de inyección. Las reacciones locales afectaron al 18,1 % de los pacientes: dolor en el lugar de inyección 8,1 %, irritación 4,4 %, molestias 1,9 %, eritema 1,3 % y hematomas 1,3 %.
• Poco frecuentes: anorexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos del sueño, insomnio, disminución de la libido, alteración del estado de ánimo y depresión, somnolencia, vértigo, dolor abdominal bajo, diarrea, náuseas, vómitos, hiperbilirrubinemia, edema periorbitario, urticaria, prurito, artralgia, espasmos musculares, dolor en una extremidad, retención urinaria, incontinencia urinaria, polaquiuria, hinchazón y sensibilidad dolorosa en las mamas, fallo de la eyaculación, debilidad, aumento de AST, ALT, bilirrubina y gamma-glutamiltransferasa.
• Frecuencia no conocida: hipertensión intracraneal idiopática, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea tóxica, eritema multiforme, enfermedad pulmonar intersticial, prolongación del intervalo QT.
• Gravedad: el 98 % de los acontecimientos relacionados con el tratamiento fueron leves o moderados; el 89 % de los sofocos fueron leves, el 9 % moderados y el 0,2 % graves. Los cambios de humor y la depresión fueron frecuentes en un estudio poscomercialización de tratamiento crónico.
• Otros acontecimientos descritos con acetato de leuprorelina: impotencia y pérdida de la libido (consecuencias de la privación de testosterona), edema periférico, embolia pulmonar, palpitaciones, mialgia, debilidad muscular, escalofríos, disnea, amnesia, alteración visual y alteración de la sensibilidad cutánea. Se ha descrito el infarto de un adenoma hipofisario preexistente en casos aislados tras los agonistas de la LHRH, se han notificado casos raros de trombocitopenia y leucopenia, y se han observado cambios en la tolerancia a la glucosa.

Mujeres (Lutrate Depot Mensual)

Los efectos reflejan sobre todo el bajo nivel de estrógenos: sofocos, cambios de humor incluida la depresión (ocasionalmente grave) y sequedad vaginal. Los niveles de estrógenos vuelven a la normalidad tras el tratamiento. El estado de bajos estrógenos causa una pequeña pérdida de densidad ósea, parte de la cual puede no ser reversible. Tras 6 meses de tratamiento de la endometriosis, la densidad ósea vertebral media disminuyó un 3,9 %, y volvió a situarse dentro del 2 % del valor basal 6 o 12 meses después de suspender el tratamiento. Tras 3 meses en los fibromas, la densidad ósea vertebral trabecular disminuyó una media del 2,7 %, con una tendencia a la recuperación 6 meses después de suspender el tratamiento. Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos y arteriales graves (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, ictus, accidente isquémico transitorio); la mayoría de los casos tenían otros factores de riesgo o medicamentos concomitantes, y no se conoce una relación causal con los agonistas de la GnRH.

Muy frecuentes (≥1/10): insomnio, cefalea (ocasionalmente grave), sofocos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): fluctuación del peso, alteración del estado de ánimo, depresión, parestesia, mareo, náuseas, artralgia, debilidad muscular, sensibilidad dolorosa en las mamas, atrofia mamaria, sequedad vulvovaginal, edema periférico, reacciones locales en el lugar de inyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): disminución del apetito, lípidos anormales, alteración visual, palpitaciones, diarrea, vómitos, pruebas de función hepática anormales (por lo general transitorias), caída del cabello, mialgia, pirexia, fatiga.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hemorragia hipofisaria tras la primera dosis en pacientes con un adenoma hipofisario.

Frecuencia no conocida: anemia (notificada para esta clase), trombocitopenia, leucopenia, reacciones de hipersensibilidad (erupción, prurito, urticaria y, rara vez, sibilancias, neumonitis intersticial y anafilaxia), tolerancia anormal a la glucosa que puede afectar al control de la diabetes, parálisis, convulsiones, hipertensión intracraneal idiopática, embolia pulmonar, hipertensión, hipotensión, función hepática anormal, ictericia, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea tóxica, eritema multiforme, fractura vertebral, masa ósea reducida, enfermedad pulmonar intersticial, sangrado vaginal.

En el cáncer de mama precoz tratado con un agonista de la GnRH más tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, las reacciones más frecuentes fueron sofocos, trastornos musculoesqueléticos, fatiga, insomnio, hiperhidrosis, sequedad vulvovaginal y depresión.

Niños con pubertad precoz central (Lutrate Depot Mensual)

Al comienzo del tratamiento las hormonas sexuales aumentan brevemente antes de descender al intervalo prepuberal, por lo que las reacciones pueden aparecer sobre todo al principio.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): labilidad emocional, cefalea, dolor o calambres abdominales, náuseas y vómitos, acné, sangrado vaginal, manchado o flujo, reacciones en el lugar de inyección.

Muy raros (<1/10.000): apoplejía hipofisaria tras la administración en pacientes con un adenoma hipofisario; reacciones alérgicas generales (fiebre, erupción con picor, reacciones anafilácticas).

Frecuencia no conocida: convulsiones, hipertensión intracraneal idiopática, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea tóxica, eritema multiforme, enfermedad pulmonar intersticial.

El manchado durante el tratamiento continuado, tras una posible hemorragia por deprivación en el primer mes, puede indicar una dosificación insuficiente; la supresión hipofisaria se comprueba entonces con una prueba de LHRH.

Entre las reacciones graves importantes de los productos figuran la exacerbación tumoral en las primeras semanas del tratamiento del cáncer de próstata, la prolongación del intervalo QT, el infarto de miocardio y el ictus, la apoplejía hipofisaria, las convulsiones, la depresión grave, la anafilaxia, la hipertensión intracraneal idiopática y las reacciones cutáneas graves.

• Interacciones farmacocinéticas: no se han realizado estudios de interacciones con Camcevi ni con Eligard Trimestral, y no se ha notificado ninguna. La leuprorelina es un péptido degradado por peptidasas y no por las enzimas del citocromo P450, y solo se une a proteínas en un 43–49 %, por lo que no se esperan interacciones farmacocinéticas.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: la privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT. El uso con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que causan torsade de pointes requiere una evaluación cuidadosa. Entre ellos figuran los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Medicamentos que reducen el umbral convulsivo: se han notificado convulsiones con leuprorelina en pacientes que también tomaban medicamentos asociados a convulsiones, como bupropión o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ficha técnica de Lutrate Depot Mensual).

Todos los depósitos de leuprorelina los prepara y los inyecta un profesional sanitario; no se autoinyectan. El tratamiento del cáncer de próstata lo dirige un profesional sanitario con experiencia para vigilar la respuesta. Debe evitarse estrictamente la inyección intravenosa o intraarterial, y el lugar de inyección debe variarse de vez en cuando. Los productos que se indican a continuación difieren en concentración, vía e intervalo y no deben sustituirse unos por otros. En los registros nacionales existen depósitos con otros intervalos, incluidos otros productos mensuales y semestrales; aquí solo se describen estos tres productos (Camcevi en sus dos concentraciones, 21 mg y 42 mg).

Cáncer de próstata: Camcevi y Eligard Trimestral (cada tres o seis meses)

• Camcevi 21 mg: una inyección subcutánea cada tres meses, a partir de una jeringa precargada de suspensión de liberación prolongada que se suministra con una aguja de seguridad. La suspensión inyectada forma un depósito sólido que libera leuprorelina de forma continua durante tres meses.
• Camcevi 42 mg: una inyección subcutánea cada seis meses, a partir de una jeringa precargada de suspensión de liberación prolongada que se suministra con una aguja de seguridad. La suspensión inyectada forma un depósito sólido que libera leuprorelina de forma continua durante un período de seis meses.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: una inyección subcutánea cada tres meses. El contenido de las dos jeringas precargadas estériles (polvo y disolvente) se mezcla inmediatamente antes de la inyección. Solo los profesionales sanitarios familiarizados con el procedimiento deben prepararlo, reconstituirlo e inyectarlo, las instrucciones deben seguirse estrictamente y no debe administrarse un producto que no se haya preparado correctamente. Debe estar a temperatura ambiente antes de la inyección (sacarlo de la nevera unos 30 minutos antes).
• Duración: normalmente a largo plazo, y el tratamiento no se suspende cuando se produce remisión o mejoría. Puede utilizarse como tratamiento neoadyuvante o adyuvante con radioterapia en el cáncer de próstata localizado de alto riesgo y localmente avanzado.
• Seguimiento: la respuesta se vigila mediante los signos clínicos y el PSA sérico. En los ensayos, la testosterona aumentó durante los primeros 3 días en la mayoría de los hombres que no habían sido sometidos a orquiectomía, y después descendió por debajo de los niveles de castración médica en un plazo de 3 a 4 semanas y se mantuvo así (escapes en menos del 1 %). Si la respuesta parece escasa, debe confirmarse que la testosterona ha alcanzado y mantiene los niveles de castración. En el caso de Eligard Trimestral, debe comprobarse la testosterona cuando se sospecha o se sabe que la preparación o la administración han sido incorrectas, porque puede perderse la eficacia.
• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: en hombres que no están castrados quirúrgicamente y que son candidatos a inhibidores de la biosíntesis de andrógenos o a inhibidores del receptor de andrógenos, el tratamiento con un agonista de la GnRH puede continuarse.

Lutrate Depot Mensual (cada mes, vía intramuscular)

• Preparación y vía: el polvo liofilizado de microesferas se reconstituye inmediatamente antes de su uso y se inyecta en un músculo una vez al mes. No puede utilizarse ninguna otra vía; si se administra por vía subcutánea por error, debe vigilarse estrechamente al paciente porque no hay datos para otras vías. Solo los profesionales sanitarios familiarizados con el procedimiento deben prepararlo e inyectarlo.
• Cáncer de próstata: 3,75 mg una vez al mes. La testosterona aumentó durante los primeros 4 días en la mayoría de los hombres sin orquiectomía, y después descendió hasta el nivel de castración (por debajo de 0,5 ng/ml) en un plazo de 3 a 4 semanas y se mantuvo así. La testosterona sérica y el PSA se controlan periódicamente; los aumentos breves de la fosfatasa ácida suelen remitir hacia la semana 4. El tratamiento de la enfermedad avanzada es a largo plazo. Con radioterapia, los ensayos mostraron que es preferible 3 años de privación de andrógenos tras la radioterapia que 6 meses, y las guías recomiendan de 2 a 3 años en la enfermedad localmente avanzada o localizada de alto riesgo. En la enfermedad localizada de riesgo intermedio, la radioterapia se combina con 4 a 6 meses de tratamiento con un agonista de la LHRH.
• Fibromas uterinos y endometriosis: 3,75 mg una vez al mes durante un máximo de seis meses.
• Cáncer de mama: 3,75 mg una vez al mes con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. En las mujeres que reciben quimioterapia, iniciar la leuprorelina después de que finalice la quimioterapia, una vez confirmado el estado premenopáusico. El tratamiento adyuvante con otro tratamiento hormonal dura hasta 5 años. Con un inhibidor de la aromatasa, comenzar la leuprorelina al menos 6 a 8 semanas antes, con al menos dos inyecciones separadas por un mes antes de que comience el inhibidor. Confirmar la supresión ovárica mediante FSH y estradiol bajos en sangre antes de iniciar el inhibidor y repetirla cada tres meses durante la combinación. No interrumpir la leuprorelina durante el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, para evitar un aumento de rebote de los estrógenos en las mujeres premenopáusicas.
• Protección ovárica: 3,75 mg una vez al mes, con la primera dosis dos semanas antes de la quimioterapia para que las hormonas sexuales estén suprimidas a tiempo, y después mensualmente mientras dure la quimioterapia.
• Pubertad precoz central: bajo la supervisión general de un endocrinólogo pediátrico, con la pauta adaptada al niño. Los niños de 20 kg o más reciben 3,75 mg una vez al mes (2 ml del producto reconstituido, la dosis completa). Los niños de menos de 20 kg (poco frecuente) reciben 1,88 mg una vez al mes (1 ml del producto reconstituido, desechando el resto), vigilando el aumento de peso. La dosis puede tener que aumentarse si la supresión es inadecuada (por ejemplo, manchado o supresión inadecuada de las gonadotropinas en una prueba de LHRH); la dosis mensual eficaz más baja se determina con esa prueba. Se utiliza el menor volumen de inyección posible. Las dosis superiores a las recomendadas causaron con frecuencia abscesos estériles en el lugar de inyección, y la absorción desde el depósito puede disminuir. El intervalo debe ser de 30 ± 2 días para evitar que reaparezcan los síntomas.
• Duración en niños: depende del pronóstico de la talla final, la velocidad de crecimiento, la edad ósea y su aceleración, y la deciden conjuntamente el pediatra, el representante legal y, cuando procede, el niño. La edad ósea se comprueba cada 6 a 12 meses. Debe considerarse la suspensión en las niñas con una maduración ósea superior a 12 años y en los niños superior a 13 años. En las niñas debe descartarse el embarazo antes del tratamiento; en general no puede descartarse durante el tratamiento, en cuyo caso debe seguirse el consejo médico.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal y hepática: no hay estudios clínicos con Camcevi ni con Eligard Trimestral; la farmacocinética de Lutrate Depot Mensual no se ha determinado en la insuficiencia hepática o renal.
• Ancianos: la dosis de Lutrate Depot Mensual es la misma que en los adultos.
• Mujeres y niños: Camcevi y Eligard Trimestral están contraindicados, y no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños de 0 a 18 años. El único uso pediátrico es Lutrate Depot Mensual en la pubertad precoz central.

Preparación correcta (Eligard Trimestral)

Se han notificado errores de manipulación en cualquiera de los pasos de la preparación, que pueden causar pérdida de eficacia. Las instrucciones de reconstitución y administración deben seguirse estrictamente, y cuando se sepa o se sospeche una manipulación incorrecta debe vigilarse adecuadamente al paciente, incluidos los niveles de testosterona.

Efecto flare transitorio de la testosterona

La leuprorelina, como otros agonistas de la GnRH, causa un aumento breve de la testosterona sérica, la dihidrotestosterona y la fosfatasa ácida durante la primera semana. Los síntomas pueden empeorar o aparecer otros nuevos, como dolor óseo, neuropatía, hematuria y obstrucción ureteral o del tracto de salida de la vejiga; suelen remitir con la continuación del tratamiento. Debe considerarse añadir un antiandrógeno adecuado desde 3 días antes de la primera dosis y durante las primeras dos a tres semanas, ya que se ha notificado que previene los efectos del aumento inicial de la testosterona. La leuprorelina sola está contraindicada en pacientes con compresión de la médula espinal o metástasis espinales.

Prolongación del intervalo QT y enfermedad cardiovascular

La privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo para ella, o que toman medicamentos que pueden prolongarlo, debe evaluarse antes de comenzar la relación entre el beneficio y el riesgo, incluida la posibilidad de torsade de pointes; debe considerarse el control periódico del ECG y de los electrolitos. Con los agonistas de la GnRH se ha notificado un mayor riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca e ictus en hombres. El riesgo parece bajo y debe sopesarse frente a los factores de riesgo cardiovascular, y debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de enfermedad cardiovascular.

Densidad ósea

Se ha notificado una disminución de la densidad ósea en hombres tras la orquiectomía o el tratamiento con agonistas de la GnRH. El tratamiento de privación de andrógenos aumenta significativamente el riesgo de fracturas por osteoporosis; en los datos limitados, estas fracturas se produjeron en el 5 % de los pacientes tras 22 meses y en el 4 % tras 5 a 10 años de tratamiento. La deficiencia de testosterona de larga duración, la edad avanzada, el tabaquismo, el alcohol, la obesidad y el ejercicio insuficiente aumentan el riesgo. En las mujeres, el estado de bajos estrógenos causa una pequeña pérdida de densidad ósea durante el tratamiento (véase Efectos adversos).

Apoplejía hipofisaria

Se han producido casos raros poscomercialización de apoplejía hipofisaria, un síndrome causado por el infarto de la glándula hipofisaria, tras los agonistas de la GnRH, la mayoría en las 2 semanas siguientes a la primera dosis y algunos durante la primera hora. Se manifiesta con cefalea súbita, vómitos, cambios visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental y, a veces, colapso cardiovascular, y requiere atención médica inmediata.

Cambios metabólicos

Se han notificado hiperglucemia y un mayor riesgo de diabetes en hombres tratados con agonistas de la GnRH. Puede significar una diabetes nueva o un peor control en personas que ya la tienen.

Convulsiones, depresión, anafilaxia y efectos hepáticos

• Convulsiones: se han notificado con acetato de leuprorelina en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, epilepsia, trastornos cerebrovasculares o anomalías o tumores del sistema nervioso central, en pacientes que toman medicamentos relacionados con las convulsiones, y también en personas sin estos factores (ficha técnica de Lutrate Depot Mensual).
• Depresión: que puede ser grave, es un riesgo elevado con los agonistas de la GnRH. Debe informarse a los pacientes y tratarlos adecuadamente si aparecen síntomas.
• Anafilaxia: el tratamiento debe interrumpirse de inmediato si aparecen signos (dificultad para respirar, asma, rinitis, edema angioneurótico o glótico, presión arterial baja, urticaria, erupción, prurito o neumonitis intersticial). Debe indicarse a los pacientes de antemano que interrumpan el tratamiento y acudan al médico. Quien haya tenido una reacción de hipersensibilidad a la leuprorelina debe ser vigilado estrechamente y no debe recibir de nuevo Lutrate Depot Mensual.
• Hígado: se han descrito disfunción hepática e ictericia con enzimas hepáticas elevadas, que requieren una observación estrecha.
• Hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral): se ha notificado con leuprorelina. Los pacientes con cefalea intensa o recurrente, problemas visuales o zumbido en los oídos deben buscar consejo médico.

Mujeres tratadas por afecciones ginecológicas

Debe descartarse el embarazo antes del tratamiento; Lutrate Depot Mensual está contraindicado en el embarazo. El aumento temprano del estradiol puede empeorar durante un tiempo breve el dolor y el sangrado en la endometriosis y los fibromas, y el uso a largo plazo causa pérdida de densidad ósea.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Camcevi y Eligard Trimestral: contraindicados en mujeres. Según los hallazgos en animales y el mecanismo de acción, la leuprorelina puede alterar la fertilidad en hombres en edad fértil.
• Lutrate Depot Mensual: contraindicado en mujeres que están embarazadas o pueden quedarse embarazadas y durante la lactancia.

Sodio

Lutrate Depot Mensual contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, es decir, esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Los productos de leuprorelina tienen una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden aparecer fatiga, mareo y alteraciones visuales, y los pacientes que los presenten no deben conducir ni utilizar máquinas.

• Camcevi (21 mg y 42 mg): conservar en nevera (2–8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. Una vez fuera de la nevera, puede mantenerse en su envase original a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) hasta ocho semanas y debe desecharse si no se utiliza en ocho semanas. Cada envase contiene una jeringa precargada y una aguja de seguridad estéril (calibre 18, 5/8 de pulgada).
• Eligard Trimestral: conservar en nevera (2–8 °C) en el envase original para protegerlo de la humedad. Debe estar a temperatura ambiente antes de la inyección, por lo que hay que sacarlo unos 30 minutos antes de su uso. Una vez fuera de la nevera, puede mantenerse en su envase original por debajo de 25 °C hasta cuatro semanas.
• Lutrate Depot Mensual: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.
• Cadena de frío: Camcevi y Eligard Trimestral se mantienen y transportan a 2–8 °C hasta poco antes de su uso.

• Camcevi 21 mg: 30 meses.
• Camcevi 42 mg: 2 años.
• Eligard Trimestral: 2 años. Tras sacarlo de la nevera, hasta 4 semanas por debajo de 25 °C. Una vez abierta la bandeja, el polvo y el disolvente deben reconstituirse inmediatamente y administrarse al paciente. Tras la reconstitución, usar de inmediato, porque la viscosidad de la solución aumenta con el tiempo.
• Lutrate Depot Mensual: 3 años sin abrir. Una vez reconstituida con el disolvente, la suspensión debe administrarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica (Anexo II B de la autorización de Camcevi), con el tratamiento dirigido por un profesional sanitario con experiencia para vigilar la respuesta. El depósito lo inyecta un profesional sanitario, por lo que se suministra al hospital, la clínica o la consulta que lo administra. Camcevi y Eligard Trimestral se suministran en cadena de frío a 2–8 °C; Lutrate Depot Mensual se conserva por debajo de 25 °C.