Leuprorelina

La leuprorelina è un analogo nonapeptidico sintetico dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), più potente dell’ormone naturale. I prodotti depot la rilasciano lentamente nell’arco di uno, tre o sei mesi. Qualunque sia la condizione trattata, il meccanismo è lo stesso: dopo una breve stimolazione iniziale, la leuprorelina spegne l’asse ipofisi-gonadi e riduce i livelli degli ormoni steroidei sessuali, un effetto reversibile quando il trattamento viene interrotto. Questa pagina riguarda tre prodotti dell’UE i cui RCP sono stati esaminati: Camcevi (autorizzato a livello centralizzato, EMA; 21 mg e 42 mg), Eligard Trimestral e Lutrate Depot Mensual (autorizzati a livello nazionale, RCP spagnoli dell’AEMPS). Le loro dosi e i loro intervalli non sono intercambiabili.

Meccanismo d’azione

• Stimolazione iniziale: come agonista del recettore del GnRH, la leuprorelina aumenta dapprima il rilascio ipofisario di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH). Negli uomini ciò causa un aumento transitorio del testosterone e del diidrotestosterone, responsabile di alcuni effetti indesiderati precoci (esacerbazione tumorale).
• Down-regulation: con un’esposizione continua per 2–4 settimane, i recettori vanno incontro a down-regulation e LH e FSH diminuiscono, sopprimendo la steroidogenesi testicolare negli uomini e la produzione di estrogeni nelle donne. Negli uomini il testosterone scende al di sotto della soglia di castrazione (50 ng/dl o meno) entro 3–4 settimane e vi rimane finché il trattamento continua.
• Reversibilità: l’effetto si inverte dopo l’interruzione, ma l’agonista è più potente dell’ormone naturale e il tempo necessario perché il testosterone si riprenda varia da paziente a paziente.
• Controllo a lungo termine: negli studi a lungo termine, la prosecuzione della terapia ha mantenuto il testosterone al di sotto del livello di castrazione fino a sette anni.
• Risposta nel carcinoma prostatico: le dimensioni del tumore non sono state misurate direttamente nel programma Camcevi; la risposta tumorale indiretta è stata una riduzione del 96,7% del PSA medio.
• Altre condizioni: la stessa soppressione degli ormoni steroidei sessuali è alla base dell’uso nell’endometriosi, nei fibromi uterini, nel carcinoma mammario ormono-sensibile nelle donne in pre- e perimenopausa, nella protezione ovarica e nella pubertà precoce centrale. Nelle donne l’aumento iniziale dell’estradiolo può peggiorare brevemente sintomi come dolore e sanguinamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento: con Camcevi 21 mg, la leuprorelina sierica è aumentata rapidamente dopo la prima e la seconda dose (media di 37,8 e 37,7 ng/ml circa 4 ore dopo l’iniezione), è diminuita rapidamente nei primi 3 giorni, quindi è rimasta su un plateau (media di 0,30–1,59 ng/ml) per l’intervallo di 12 settimane. Non si è verificato un accumulo significativo con somministrazioni ripetute ogni 12 settimane. Per la leuprorelina depot in generale, DrugBank descrive picchi da 4 a 5 ore dopo l’iniezione e uno stato stazionario dopo circa quattro settimane.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di 27 l dopo un bolo endovenoso in uomini sani; legame in vitro alle proteine plasmatiche del 43–49%.
• Metabolismo: nessuno studio sul metabolismo è stato effettuato per l’RCP di Camcevi. Essendo un peptide, la leuprorelina viene degradata da peptidasi, non dagli enzimi del citocromo P450, in penta-, tri- e dipeptidi inattivi.
• Eliminazione: dopo un bolo endovenoso di 1 mg in uomini sani, la clearance sistemica media è stata di 8,34 l/h e l’emivita terminale di circa 3 ore. Non sono stati condotti studi sull’escrezione; in tre pazienti trattati con un depot da 3,75 mg, meno del 5% della dose è comparso nelle urine come farmaco immodificato o come metabolita pentapeptide.
• Popolazioni speciali: nessuno studio clinico in caso di compromissione renale o epatica.

Le indicazioni differiscono a seconda del prodotto. Camcevi ed Eligard Trimestral sono destinati solo agli uomini con carcinoma prostatico; Lutrate Depot Mensual ha uno spettro più ampio.

Camcevi (21 mg ogni 3 mesi, 42 mg ogni 6 mesi) ed Eligard Trimestral (22,5 mg, ogni 3 mesi)

• Carcinoma prostatico: carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente.
• Carcinoma prostatico con radioterapia: carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato ad alto rischio e localmente avanzato, in associazione con la radioterapia.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, ogni mese)

• Carcinoma prostatico: carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente; carcinoma prostatico ormono-dipendente localmente avanzato in associazione con la radioterapia; carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato a rischio intermedio o alto in associazione con la radioterapia.
• Fibromi uterini (leiomioma): prima dell’intervento chirurgico o come complemento ad esso, oppure come alternativa sintomatica definitiva nelle donne in perimenopausa che non desiderano sottoporsi a intervento chirurgico.
• Endometriosi: da sola o come complemento all’intervento chirurgico.
• Carcinoma mammario: carcinoma mammario avanzato nelle donne in pre- e perimenopausa per le quali il trattamento ormonale è appropriato; e, in associazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi, trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormono-sensibile in stadio precoce nelle donne in pre- e perimenopausa ad alto rischio di recidiva (giovane età, tumore di alto grado, coinvolgimento linfonodale). Nelle donne che hanno ricevuto la chemioterapia, lo stato premenopausale deve essere confermato dopo la fine della chemioterapia.
• Protezione ovarica: preservare la funzione ovarica nelle donne in premenopausa con cancro che ricevono una chemioterapia che può causare insufficienza ovarica prematura.
• Pubertà precoce centrale: nei bambini, diagnosticata clinicamente dalla comparsa di caratteri sessuali secondari prima dei 9 anni nelle femmine e prima dei 10 anni nei maschi.

• Tutti e tre i prodotti: ipersensibilità alla leuprorelina, ad altri agonisti del GnRH (LHRH) o a uno qualsiasi degli eccipienti. Sono state descritte reazioni anafilattiche all’LHRH sintetico o ai suoi analoghi agonisti.
• Camcevi ed Eligard Trimestral: donne e pazienti pediatrici; precedente orchiectomia (la leuprorelina non riduce ulteriormente il testosterone dopo la castrazione chirurgica); uso come unico trattamento nel carcinoma prostatico con compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi spinali.
• Lutrate Depot Mensual, uomini: precedente orchiectomia; non come unico trattamento nel carcinoma prostatico con segni di compressione del midollo spinale o di metastasi spinali.
• Lutrate Depot Mensual, donne: gravidanza o possibile gravidanza durante il trattamento; allattamento; sanguinamento vaginale non diagnosticato; nel carcinoma mammario, inizio di un inibitore dell’aromatasi prima di aver ottenuto un’adeguata soppressione ovarica con la leuprorelina.
• Lutrate Depot Mensual, bambine con pubertà precoce centrale: gravidanza o possibile gravidanza durante il trattamento, allattamento e sanguinamento vaginale non diagnosticato.

La maggior parte delle reazioni deriva dall’azione ormonale della leuprorelina, cioè dagli aumenti e dalle riduzioni di determinati livelli ormonali. Negli uomini con carcinoma prostatico avanzato le più comuni sono le vampate di calore (lievi o moderate in circa il 58% dei pazienti), la nausea, il malessere, l’affaticamento e un’irritazione locale transitoria in sede di iniezione. Le frequenze differiscono tra prodotti e popolazioni, quindi ciascuna è indicata separatamente di seguito.

Uomini con carcinoma prostatico (Camcevi ed Eligard Trimestral)

I gruppi seguono la tabella dell’RCP di Camcevi per i prodotti iniettabili di leuprorelina nel carcinoma prostatico avanzato. L’RCP di Eligard Trimestral riporta una tabella molto simile; ad esempio, elenca il prolungamento del QT con frequenza non nota.

Molto comuni (≥1/10): vampate di calore, ecchimosi, eritema, affaticamento, bruciore in sede di iniezione, parestesia in sede di iniezione.

Comuni (≥1/100, <1/10): rinofaringite, alterazioni ematologiche, anemia, nausea, diarrea, gastroenterite o colite, prurito, sudorazione notturna, artralgia, dolore alle estremità, mialgia, rigidità, debolezza, riduzione della frequenza urinaria, difficoltà a urinare, disuria, nicturia, oliguria, dolorabilità mammaria, atrofia testicolare, dolore testicolare, infertilità, ingrossamento del seno, disfunzione erettile, riduzione delle dimensioni del pene, malessere, dolore, ematoma e sensazione di puntura in sede di iniezione, aumento della creatinfosfochinasi ematica, prolungamento del tempo di coagulazione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione delle vie urinarie, infezione cutanea locale, peggioramento del diabete mellito, sogni anomali, depressione, diminuzione della libido, capogiro, cefalea, ipoestesia, insonnia, disturbi del gusto e dell’olfatto, vertigine, prolungamento del QT, infarto del miocardio, ipertensione, ipotensione, rinorrea, dispnea, stipsi, secchezza della bocca, dispepsia, vomito, cute fredda e umida, aumento della sudorazione, dolore dorsale, crampi muscolari, spasmo vescicale, ematuria, aumento della frequenza urinaria, ritenzione urinaria, ginecomastia, impotenza, disturbo testicolare, prurito e indurimento in sede di iniezione, letargia, dolore, piressia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, prolungamento del tempo di protrombina, aumento di peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): movimenti involontari anomali, sincope, collasso, flatulenza, eruttazione, alopecia, eruzione cutanea, dolore al seno, ulcerazione in sede di iniezione.

Molto rari (<1/10.000): necrosi in sede di iniezione.

Non nota: ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale), malattia polmonare interstiziale, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica, eritema multiforme.

Uomini con carcinoma prostatico (Lutrate Depot Mensual)

Questo prodotto mensile intramuscolare ha una propria tabella, tratta da uno studio con sei dosi mensili seguite per 26 settimane.

• Molto comuni: vampate di calore.
• Comuni: aumento dell’appetito, cefalea, iperidrosi, sudorazione notturna, sudore freddo, dolore dorsale, disfunzione erettile, affaticamento, astenia, piressia e reazioni locali in sede di iniezione. Le reazioni locali hanno interessato il 18,1% dei pazienti: dolore in sede di iniezione 8,1%, irritazione 4,4%, fastidio 1,9%, eritema 1,3% ed ecchimosi 1,3%.
• Non comuni: anoressia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, disturbi del sonno, insonnia, diminuzione della libido, alterazione dell’umore e depressione, sonnolenza, vertigine, dolore addominale inferiore, diarrea, nausea, vomito, iperbilirubinemia, edema periorbitale, orticaria, prurito, artralgia, spasmi muscolari, dolore a un arto, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, pollachiuria, gonfiore e dolorabilità mammari, mancata eiaculazione, debolezza, aumento di AST, ALT, bilirubina e gamma-glutamiltransferasi.
• Non nota: ipertensione intracranica idiopatica, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica, eritema multiforme, malattia polmonare interstiziale, prolungamento del QT.
• Gravità: il 98% degli eventi correlati al trattamento era di grado lieve o moderato; l’89% delle vampate di calore era lieve, il 9% moderato e lo 0,2% grave. Le alterazioni dell’umore e la depressione erano frequenti in uno studio post-commercializzazione sul trattamento cronico.
• Altri eventi descritti con leuprorelina acetato: impotenza e perdita della libido (conseguenze della deprivazione di testosterone), edema periferico, embolia polmonare, palpitazioni, mialgia, debolezza muscolare, brividi, dispnea, amnesia, disturbo della vista e alterazione della sensibilità cutanea. L’infarto di un adenoma ipofisario preesistente è stato descritto in casi isolati dopo gli agonisti dell’LHRH, sono stati segnalati rari casi di trombocitopenia e leucopenia e sono state osservate variazioni della tolleranza al glucosio.

Donne (Lutrate Depot Mensual)

Gli effetti riflettono per lo più il basso livello di estrogeni: vampate di calore, alterazioni dell’umore inclusa la depressione (occasionalmente grave) e secchezza vaginale. I livelli di estrogeni tornano alla normalità dopo il trattamento. Lo stato di basso livello di estrogeni causa una piccola perdita di densità ossea, in parte forse non reversibile. Dopo 6 mesi di trattamento per l’endometriosi, la densità ossea vertebrale media è diminuita del 3,9%, tornando entro il 2% del valore basale 6 o 12 mesi dopo l’interruzione. Dopo 3 mesi per i fibromi, la densità ossea vertebrale trabecolare è diminuita in media del 2,7%, con una tendenza al recupero 6 mesi dopo l’interruzione. Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi e arteriosi gravi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio, ictus, attacco ischemico transitorio); la maggior parte dei casi presentava altri fattori di rischio o farmaci concomitanti, e un nesso causale con gli agonisti del GnRH non è noto.

Molto comuni (≥1/10): insonnia, cefalea (occasionalmente grave), vampate di calore.

Comuni (≥1/100, <1/10): fluttuazione del peso, alterazione dell’umore, depressione, parestesia, capogiro, nausea, artralgia, debolezza muscolare, dolorabilità mammaria, atrofia mammaria, secchezza vulvovaginale, edema periferico, reazioni locali in sede di iniezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): diminuzione dell’appetito, lipidi anomali, disturbo della vista, palpitazioni, diarrea, vomito, test di funzionalità epatica anomali (di solito transitori), perdita di capelli, mialgia, piressia, affaticamento.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): emorragia ipofisaria dopo la prima dose in pazienti con adenoma ipofisario.

Non nota: anemia (segnalata per questa classe), trombocitopenia, leucopenia, reazioni di ipersensibilità (eruzione cutanea, prurito, orticaria e, raramente, respiro sibilante, polmonite interstiziale e anafilassi), tolleranza al glucosio anomala che può influire sul controllo del diabete, paralisi, convulsioni, ipertensione intracranica idiopatica, embolia polmonare, ipertensione, ipotensione, funzionalità epatica anomala, ittero, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica, eritema multiforme, frattura vertebrale, ridotta massa ossea, malattia polmonare interstiziale, sanguinamento vaginale.

Nel carcinoma mammario in stadio precoce trattato con un agonista del GnRH più tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi, le reazioni più frequenti sono state vampate di calore, disturbi muscoloscheletrici, affaticamento, insonnia, iperidrosi, secchezza vulvovaginale e depressione.

Bambini con pubertà precoce centrale (Lutrate Depot Mensual)

All’inizio del trattamento gli ormoni sessuali aumentano brevemente prima di scendere all’intervallo prepuberale, quindi le reazioni possono verificarsi soprattutto all’inizio.

Comuni (≥1/100, <1/10): labilità emotiva, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea e vomito, acne, sanguinamento vaginale, spotting o perdite, reazioni in sede di iniezione.

Molto rari (<1/10.000): apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione in pazienti con adenoma ipofisario; reazioni allergiche generali (febbre, eruzione cutanea con prurito, reazioni anafilattiche).

Non nota: convulsioni, ipertensione intracranica idiopatica, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica, eritema multiforme, malattia polmonare interstiziale.

Lo spotting durante il trattamento continuato, dopo un possibile sanguinamento da sospensione nel primo mese, può indicare un sottodosaggio; la soppressione ipofisaria viene quindi verificata con un test LHRH.

Tra le reazioni gravi importanti comuni ai prodotti figurano l’esacerbazione tumorale nelle prime settimane di trattamento del carcinoma prostatico, il prolungamento del QT, l’infarto del miocardio e l’ictus, l’apoplessia ipofisaria, le convulsioni, la depressione grave, l’anafilassi, l’ipertensione intracranica idiopatica e le reazioni cutanee gravi.

• Interazioni farmacocinetiche: non sono stati effettuati studi di interazione con Camcevi o Eligard Trimestral e non ne è stata segnalata alcuna. La leuprorelina è un peptide degradato da peptidasi e non dagli enzimi del citocromo P450 ed è legata alle proteine solo per il 43–49%, quindi non sono attese interazioni farmacocinetiche.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: la deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. L’uso con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o per causare torsione di punta richiede un’attenta valutazione. Questi comprendono gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Medicinali che abbassano la soglia convulsiva: sono state segnalate convulsioni con la leuprorelina in pazienti che assumevano anche medicinali associati a convulsioni, come il bupropione o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (RCP di Lutrate Depot Mensual).

Tutti i depot di leuprorelina vengono preparati e iniettati da un operatore sanitario; non sono autoiniettabili. Il trattamento del carcinoma prostatico è diretto da un operatore sanitario con l’esperienza necessaria per monitorare la risposta. L’iniezione endovenosa o intra-arteriosa deve essere rigorosamente evitata e il sito di iniezione deve essere variato di tanto in tanto. I prodotti riportati di seguito differiscono per dosaggio, via e intervallo e non devono essere sostituiti l’uno con l’altro. Nei registri nazionali esistono depot con altri intervalli, compresi ulteriori prodotti mensili e semestrali; qui sono descritti solo questi tre prodotti (Camcevi in entrambi i dosaggi, 21 mg e 42 mg).

Carcinoma prostatico: Camcevi ed Eligard Trimestral (ogni tre o sei mesi)

• Camcevi 21 mg: un’iniezione sottocutanea ogni tre mesi, da una siringa preriempita di sospensione a rilascio prolungato fornita con un ago di sicurezza. La sospensione iniettata forma un depot solido che rilascia leuprorelina in modo continuo per tre mesi.
• Camcevi 42 mg: un’iniezione sottocutanea ogni sei mesi, da una siringa preriempita di sospensione a rilascio prolungato fornita con un ago di sicurezza. La sospensione iniettata forma un depot solido che rilascia leuprorelina in modo continuo per un periodo di sei mesi.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: un’iniezione sottocutanea ogni tre mesi. Il contenuto delle due siringhe preriempite sterili (polvere e solvente) viene miscelato immediatamente prima dell’iniezione. Solo gli operatori sanitari che hanno familiarità con la procedura devono prepararlo, ricostituirlo e iniettarlo, le istruzioni devono essere seguite rigorosamente e un prodotto non preparato correttamente non deve essere somministrato. Deve essere a temperatura ambiente prima dell’iniezione (toglierlo dal frigorifero circa 30 minuti prima).
• Durata: di solito a lungo termine, e il trattamento non viene interrotto quando si verifica una remissione o un miglioramento. Può essere usato come terapia neoadiuvante o adiuvante con la radioterapia nel carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio e localmente avanzato.
• Monitoraggio: la risposta viene seguita mediante i segni clinici e il PSA sierico. Negli studi, il testosterone è aumentato durante i primi 3 giorni nella maggior parte degli uomini non sottoposti a orchiectomia, per poi scendere al di sotto dei livelli di castrazione medica entro 3–4 settimane e rimanervi (riprese in meno dell’1%). Se la risposta appare scarsa, confermare che il testosterone abbia raggiunto e mantenga i livelli di castrazione. Per Eligard Trimestral, il testosterone deve essere controllato quando si sospetta o si sa che la preparazione o la somministrazione sono state scorrette, perché l’efficacia può andare persa.
• Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione: negli uomini non sottoposti a castrazione chirurgica e idonei agli inibitori della biosintesi degli androgeni o agli inibitori del recettore degli androgeni, il trattamento con un agonista del GnRH può essere proseguito.

Lutrate Depot Mensual (ogni mese, per via intramuscolare)

• Preparazione e via: la polvere liofilizzata di microsfere viene ricostituita immediatamente prima dell’uso e iniettata in un muscolo una volta al mese. Non può essere utilizzata nessun’altra via; se viene somministrato per errore per via sottocutanea, il paziente deve essere monitorato attentamente perché non esistono dati per le altre vie. Solo gli operatori sanitari che hanno familiarità con la procedura devono prepararlo e iniettarlo.
• Carcinoma prostatico: 3,75 mg una volta al mese. Il testosterone è aumentato nei primi 4 giorni nella maggior parte degli uomini senza orchiectomia, per poi scendere al livello di castrazione (al di sotto di 0,5 ng/ml) entro 3–4 settimane e rimanervi. Il testosterone sierico e il PSA vengono controllati periodicamente; i brevi aumenti della fosfatasi acida di solito si risolvono entro la settimana 4. Il trattamento della malattia avanzata è a lungo termine. Con la radioterapia, gli studi hanno mostrato che 3 anni di deprivazione androgenica dopo la radioterapia sono preferibili a 6 mesi, e le linee guida raccomandano 2–3 anni nella malattia localmente avanzata o localizzata ad alto rischio. Nella malattia localizzata a rischio intermedio, la radioterapia è associata a 4–6 mesi di terapia con un agonista dell’LHRH.
• Fibromi uterini ed endometriosi: 3,75 mg una volta al mese per un massimo di sei mesi.
• Carcinoma mammario: 3,75 mg una volta al mese con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi. Nelle donne sottoposte a chemioterapia, iniziare la leuprorelina dopo la fine della chemioterapia, una volta confermato lo stato premenopausale. Il trattamento adiuvante con un’altra terapia ormonale dura fino a 5 anni. Con un inibitore dell’aromatasi, iniziare la leuprorelina almeno 6–8 settimane prima, con almeno due iniezioni a distanza di un mese prima dell’inizio dell’inibitore. Confermare la soppressione ovarica con valori bassi di FSH ed estradiolo nel sangue prima di iniziare l’inibitore e ripetere ogni tre mesi durante l’associazione. Non interrompere la leuprorelina durante il trattamento con un inibitore dell’aromatasi, per evitare un aumento di rimbalzo degli estrogeni nelle donne in premenopausa.
• Protezione ovarica: 3,75 mg una volta al mese, con la prima dose due settimane prima della chemioterapia in modo che gli ormoni sessuali siano soppressi in tempo, poi ogni mese per tutta la durata della chemioterapia.
• Pubertà precoce centrale: sotto la supervisione generale di un endocrinologo pediatra, con lo schema adattato al bambino. I bambini di 20 kg o più ricevono 3,75 mg una volta al mese (2 ml del prodotto ricostituito, l’intera dose). I bambini di peso inferiore a 20 kg (raro) ricevono 1,88 mg una volta al mese (1 ml del prodotto ricostituito, eliminando il resto), con monitoraggio dell’aumento di peso. La dose può dover essere aumentata se la soppressione è inadeguata (ad esempio spotting o inadeguata soppressione delle gonadotropine in un test LHRH); la dose mensile efficace più bassa viene individuata con quel test. Si utilizza il volume di iniezione più piccolo possibile. Dosi superiori a quelle raccomandate hanno spesso causato ascessi sterili in sede di iniezione e l’assorbimento dal depot può diminuire. L’intervallo deve essere di 30 ± 2 giorni per evitare la ricomparsa dei sintomi.
• Durata nei bambini: dipende dalla prognosi di altezza finale, dalla velocità di crescita, dall’età ossea e dalla sua accelerazione, ed è decisa congiuntamente dal pediatra, dal rappresentante legale e, ove appropriato, dal bambino. L’età ossea viene controllata ogni 6–12 mesi. L’interruzione deve essere presa in considerazione nelle bambine con una maturazione ossea superiore a 12 anni e nei bambini superiore a 13 anni. Nelle bambine, la gravidanza deve essere esclusa prima del trattamento; in genere non può essere esclusa durante il trattamento e in tal caso si deve seguire il parere medico.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale ed epatica: nessuno studio clinico con Camcevi o Eligard Trimestral; la farmacocinetica di Lutrate Depot Mensual non è stata determinata in caso di compromissione epatica o renale.
• Anziani: la dose di Lutrate Depot Mensual è la stessa degli adulti.
• Donne e bambini: Camcevi ed Eligard Trimestral sono controindicati, e la sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. L’unico uso pediatrico è Lutrate Depot Mensual nella pubertà precoce centrale.

Preparazione corretta (Eligard Trimestral)

Sono stati segnalati errori di manipolazione in qualsiasi fase della preparazione, che possono causare perdita di efficacia. Le istruzioni per la ricostituzione e la somministrazione devono essere seguite rigorosamente e, quando una manipolazione scorretta è nota o sospetta, il paziente deve essere monitorato in modo appropriato, compresi i livelli di testosterone.

Flare transitorio del testosterone

La leuprorelina, come altri agonisti del GnRH, causa un breve aumento del testosterone sierico, del diidrotestosterone e della fosfatasi acida durante la prima settimana. I sintomi possono peggiorare o comparirne di nuovi, tra cui dolore osseo, neuropatia, ematuria e ostruzione ureterale o dello sbocco vescicale; di solito si risolvono con la prosecuzione del trattamento. Deve essere preso in considerazione l’aggiunta di un antiandrogeno appropriato a partire da 3 giorni prima della prima dose e per le prime due o tre settimane, poiché è stato segnalato che previene gli effetti dell’aumento iniziale del testosterone. La leuprorelina da sola è controindicata nei pazienti con compressione del midollo spinale o metastasi spinali.

Prolungamento del QT e malattia cardiovascolare

La deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT o con fattori di rischio per esso, o che assumono medicinali che possono prolungarlo, prima di iniziare deve essere valutato il rapporto beneficio-rischio, compresa la possibilità di torsione di punta; deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti. Con gli agonisti del GnRH è stato segnalato negli uomini un aumento del rischio di infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa e ictus. Il rischio appare basso e deve essere valutato rispetto ai fattori di rischio cardiovascolare, e i pazienti devono essere osservati per rilevare segni di malattia cardiovascolare.

Densità ossea

Una riduzione della densità ossea è stata segnalata negli uomini dopo orchiectomia o trattamento con agonisti del GnRH. La terapia di deprivazione androgenica aumenta significativamente il rischio di fratture da osteoporosi; nei dati limitati, tali fratture si sono verificate nel 5% dei pazienti dopo 22 mesi e nel 4% dopo 5–10 anni di trattamento. La carenza di testosterone di lunga data, l’età avanzata, il fumo, l’alcol, l’obesità e la scarsa attività fisica si aggiungono al rischio. Nelle donne, lo stato di basso livello di estrogeni causa una piccola perdita di densità ossea durante il trattamento (vedere Effetti indesiderati).

Apoplessia ipofisaria

Rari casi post-commercializzazione di apoplessia ipofisaria, una sindrome causata dall’infarto della ghiandola ipofisaria, hanno fatto seguito agli agonisti del GnRH, la maggior parte entro 2 settimane dalla prima dose e alcuni entro la prima ora. Si manifesta con cefalea improvvisa, vomito, alterazioni della vista, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiovascolare, e richiede un’attenzione medica immediata.

Variazioni metaboliche

Iperglicemia e un aumento del rischio di diabete sono stati segnalati negli uomini trattati con agonisti del GnRH. Può significare un nuovo diabete o un peggior controllo nelle persone che già ne sono affette.

Convulsioni, depressione, anafilassi ed effetti epatici

• Convulsioni: sono state segnalate con leuprorelina acetato in pazienti con anamnesi di crisi convulsive, epilessia, disturbi cerebrovascolari o anomalie o tumori del sistema nervoso centrale, in pazienti che assumono medicinali associati a convulsioni e anche in persone senza questi fattori (RCP di Lutrate Depot Mensual).
• Depressione: che può essere grave, è un rischio elevato con gli agonisti del GnRH. I pazienti devono essere informati e trattati in modo appropriato se compaiono sintomi.
• Anafilassi: il trattamento deve essere interrotto immediatamente se compaiono segni (respiro corto, asma, rinite, edema angioneurotico o della glottide, bassa pressione arteriosa, orticaria, eruzione cutanea, prurito o polmonite interstiziale). I pazienti devono essere informati in anticipo di interrompere e rivolgersi a un medico. Chiunque abbia avuto una reazione di ipersensibilità alla leuprorelina deve essere attentamente monitorato e non deve più ricevere Lutrate Depot Mensual.
• Fegato: sono stati descritti disfunzione epatica e ittero con enzimi epatici aumentati, che richiedono un’attenta osservazione.
• Ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale): è stata segnalata con la leuprorelina. I pazienti con cefalea grave o ricorrente, problemi visivi o ronzio nelle orecchie devono rivolgersi a un medico.

Donne trattate per condizioni ginecologiche

La gravidanza deve essere esclusa prima del trattamento; Lutrate Depot Mensual è controindicato in gravidanza. L’aumento precoce dell’estradiolo può peggiorare per breve tempo il dolore e il sanguinamento nell’endometriosi e nei fibromi, e l’uso a lungo termine causa perdita di densità ossea.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Camcevi ed Eligard Trimestral: controindicati nelle donne. Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d’azione, la leuprorelina può compromettere la fertilità negli uomini in età fertile.
• Lutrate Depot Mensual: controindicato nelle donne che sono in gravidanza o potrebbero rimanere incinte e durante l’allattamento.

Sodio

Lutrate Depot Mensual contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

I prodotti a base di leuprorelina hanno un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Possono comparire affaticamento, capogiro e disturbi della vista, e i pazienti che ne sono affetti non devono guidare né usare macchinari.

• Camcevi (21 mg e 42 mg): conservare in frigorifero (2–8 °C) nella confezione originale per proteggere dalla luce. Una volta fuori dal frigorifero può essere conservato nella confezione originale a temperatura ambiente (al di sotto di 25 °C) per un massimo di otto settimane e deve essere eliminato se non utilizzato entro otto settimane. Ogni confezione contiene una siringa preriempita e un ago di sicurezza sterile (18 gauge, 5/8 di pollice).
• Eligard Trimestral: conservare in frigorifero (2–8 °C) nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Deve essere a temperatura ambiente prima dell’iniezione, quindi toglierlo circa 30 minuti prima dell’uso. Una volta fuori dal frigorifero può essere conservato nella confezione originale al di sotto di 25 °C per un massimo di quattro settimane.
• Lutrate Depot Mensual: non conservare al di sopra di 25 °C. Non congelare.
• Catena del freddo: Camcevi ed Eligard Trimestral vengono conservati e trasportati a 2–8 °C fino a poco prima dell’uso.

• Camcevi 21 mg: 30 mesi.
• Camcevi 42 mg: 2 anni.
• Eligard Trimestral: 2 anni. Dopo la rimozione dal frigorifero, fino a 4 settimane al di sotto di 25 °C. Una volta aperto il vassoio, la polvere e il solvente devono essere ricostituiti immediatamente e somministrati al paziente. Dopo la ricostituzione usare subito, perché la viscosità della soluzione aumenta con il tempo.
• Lutrate Depot Mensual: 3 anni non aperto. Una volta ricostituita con il solvente, la sospensione deve essere somministrata immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx), su ricetta medica (Allegato II B dell’autorizzazione di Camcevi), con il trattamento diretto da un operatore sanitario con l’esperienza necessaria per monitorare la risposta. Il depot viene iniettato da un operatore sanitario, quindi viene fornito all’ospedale, alla clinica o allo studio che lo somministra. Camcevi ed Eligard Trimestral vengono forniti nella catena del freddo a 2–8 °C; Lutrate Depot Mensual viene conservato al di sotto di 25 °C.