Leuprorelina

Leuprorelina jest syntetycznym analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) o budowie nonapeptydu, silniej działającym niż hormon naturalny. Preparaty depot uwalniają ją powoli przez jeden, trzy lub sześć miesięcy. Niezależnie od leczonego schorzenia mechanizm jest taki sam: po krótkiej stymulacji początkowej leuprorelina wyłącza oś przysadkowo-gonadalną i obniża stężenia steroidów płciowych, a efekt ten jest odwracalny po zakończeniu leczenia. Na tej stronie omówiono trzy produkty z UE, których SmPC przeanalizowano: Camcevi (dopuszczony w procedurze centralnej, EMA; 21 mg i 42 mg), Eligard Trimestral i Lutrate Depot Mensual (dopuszczone w procedurze krajowej, hiszpańskie SmPC AEMPS). Ich dawek i odstępów między podaniami nie można stosować zamiennie.

Mechanizm działania

• Początkowa stymulacja: jako agonista receptora GnRH leuprorelina najpierw zwiększa uwalnianie z przysadki hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). U mężczyzn powoduje to przejściowy wzrost stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu, odpowiedzialny za niektóre wczesne działania niepożądane (zaostrzenie nowotworu).
• Downregulacja: przy ciągłej ekspozycji przez 2 do 4 tygodni receptory ulegają downregulacji, a stężenia LH i FSH maleją, co hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn i produkcję estrogenów u kobiet. U mężczyzn stężenie testosteronu spada poniżej progu kastracyjnego (50 ng/dl lub mniej) w ciągu 3 do 4 tygodni i utrzymuje się na tym poziomie, dopóki leczenie jest kontynuowane.
• Odwracalność: efekt ustępuje po przerwaniu leczenia, ale agonista działa silniej niż hormon naturalny, a czas potrzebny na powrót stężenia testosteronu do normy różni się między pacjentami.
• Kontrola długoterminowa: w badaniach długoterminowych kontynuacja leczenia utrzymywała stężenie testosteronu poniżej poziomu kastracyjnego do siedmiu lat.
• Odpowiedź w raku gruczołu krokowego: wielkości guza nie mierzono bezpośrednio w programie Camcevi; pośrednia odpowiedź guza polegała na zmniejszeniu średniego stężenia PSA o 96,7%.
• Inne schorzenia: to samo hamowanie steroidów płciowych leży u podstaw stosowania w endometriozie, mięśniakach macicy, raku piersi wrażliwym na hormony u kobiet przed i w okresie okołomenopauzalnym, ochronie jajników i przedwczesnym dojrzewaniu płciowym pochodzenia ośrodkowego. U kobiet początkowy wzrost stężenia estradiolu może krótkotrwale nasilić objawy, takie jak ból i krwawienie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu Camcevi 21 mg stężenie leuproreliny w surowicy szybko wzrastało po pierwszej i drugiej dawce (średnio 37,8 i 37,7 ng/ml około 4 godziny po wstrzyknięciu), szybko spadało w ciągu pierwszych 3 dni, a następnie utrzymywało się na plateau (średnio 0,30–1,59 ng/ml) w 12-tygodniowym odstępie między dawkami. Nie stwierdzono istotnej kumulacji przy powtarzanym podawaniu co 12 tygodni. W odniesieniu do leuproreliny w postaci depot ogólnie DrugBank opisuje szczytowe stężenia 4 do 5 godzin po wstrzyknięciu i stan stacjonarny po około czterech tygodniach.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 27 l po dożylnym podaniu bolusa zdrowym mężczyznom; wiązanie z białkami osocza in vitro 43–49%.
• Metabolizm: na potrzeby SmPC Camcevi nie przeprowadzono badania metabolizmu. Jako peptyd, leuprorelina jest rozkładana przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450, do nieaktywnych penta-, tri- i dipeptydów.
• Eliminacja: po dożylnym podaniu bolusa 1 mg zdrowym mężczyznom średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 8,34 l/h, a końcowy okres półtrwania około 3 godzin. Nie przeprowadzono badań wydalania; u trzech pacjentów, którym podano depot 3,75 mg, mniej niż 5% dawki pojawiło się w moczu w postaci niezmienionej substancji lub metabolitu pentapeptydowego.
• Szczególne grupy pacjentów: brak badań klinicznych w niewydolności nerek lub wątroby.

Wskazania różnią się w zależności od produktu. Camcevi i Eligard Trimestral są przeznaczone wyłącznie dla mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego; Lutrate Depot Mensual ma szerszy zakres.

Camcevi (21 mg co 3 miesiące, 42 mg co 6 miesięcy) i Eligard Trimestral (22,5 mg, co 3 miesiące)

• Rak gruczołu krokowego: hormonozależny zaawansowany rak gruczołu krokowego.
• Rak gruczołu krokowego z radioterapią: hormonozależny zlokalizowany rak gruczołu krokowego wysokiego ryzyka oraz miejscowo zaawansowany hormonozależny rak gruczołu krokowego, w skojarzeniu z radioterapią.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, co miesiąc)

• Rak gruczołu krokowego: hormonozależny zaawansowany rak gruczołu krokowego; miejscowo zaawansowany hormonozależny rak gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią; zlokalizowany hormonozależny rak gruczołu krokowego pośredniego lub wysokiego ryzyka w skojarzeniu z radioterapią.
• Mięśniaki macicy (mięśniaki gładkokomórkowe): przed zabiegiem chirurgicznym lub jako uzupełnienie zabiegu albo jako ostateczne alternatywne leczenie objawowe u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, które nie chcą poddać się zabiegowi.
• Endometrioza: samodzielnie lub jako uzupełnienie zabiegu chirurgicznego.
• Rak piersi: zaawansowany rak piersi u kobiet przed i w okresie okołomenopauzalnym, u których odpowiednie jest leczenie hormonalne; oraz, w skojarzeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy, leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wrażliwego na hormony u kobiet przed i w okresie okołomenopauzalnym z wysokim ryzykiem nawrotu (młody wiek, guz o wysokim stopniu złośliwości, zajęcie węzłów chłonnych). U kobiet, które otrzymały chemioterapię, po jej zakończeniu należy potwierdzić stan przed menopauzą.
• Ochrona jajników: zachowanie czynności jajników u kobiet przed menopauzą z chorobą nowotworową, które otrzymują chemioterapię mogącą powodować przedwczesną niewydolność jajników.
• Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego: u dzieci, rozpoznawane klinicznie na podstawie wystąpienia drugorzędowych cech płciowych przed ukończeniem 9 lat u dziewcząt i przed ukończeniem 10 lat u chłopców.

• Wszystkie trzy produkty: nadwrażliwość na leuprorelinę, na innych agonistów GnRH (LHRH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Opisywano reakcje anafilaktyczne na syntetyczny LHRH lub jego analogi agonistyczne.
• Camcevi i Eligard Trimestral: kobiety i pacjenci pediatryczni; wcześniejsza orchidektomia (leuprorelina nie obniża dalej stężenia testosteronu po kastracji chirurgicznej); stosowanie jako jedynego leczenia w raku gruczołu krokowego z uciskiem na rdzeń kręgowy lub objawami przerzutów do kręgosłupa.
• Lutrate Depot Mensual, mężczyźni: wcześniejsza orchidektomia; nie jako jedyne leczenie w raku gruczołu krokowego z objawami ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa.
• Lutrate Depot Mensual, kobiety: ciąża lub możliwość zajścia w ciążę w trakcie leczenia; karmienie piersią; niewyjaśnione krwawienie z pochwy; w raku piersi rozpoczęcie stosowania inhibitora aromatazy przed uzyskaniem odpowiedniego zahamowania czynności jajników leuproreliną.
• Lutrate Depot Mensual, dziewczynki z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego: ciąża lub możliwość zajścia w ciążę w trakcie leczenia, karmienie piersią i niewyjaśnione krwawienie z pochwy.

Większość reakcji wynika z hormonalnego działania leuproreliny, czyli ze wzrostów i spadków stężeń niektórych hormonów. U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego najczęstsze są uderzenia gorąca (łagodne lub umiarkowane u około 58% pacjentów), nudności, złe samopoczucie, zmęczenie i przemijające miejscowe podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Częstość różni się w zależności od produktu i populacji, dlatego poniżej podano ją osobno dla każdego z nich.

Mężczyźni z rakiem gruczołu krokowego (Camcevi i Eligard Trimestral)

Grupy częstości odpowiadają tabeli w SmPC Camcevi dla wstrzykiwanych produktów leuproreliny w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. SmPC Eligard Trimestral zawiera bardzo podobną tabelę; na przykład wymienia wydłużenie odstępu QT z częstością nieznaną.

Bardzo częste (≥1/10): uderzenia gorąca, wybroczyny, rumień, zmęczenie, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie nosogardła, zmiany hematologiczne, niedokrwistość, nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit lub zapalenie jelita grubego, świąd, poty nocne, bóle stawów, ból kończyn, bóle mięśni, sztywność, osłabienie, zmniejszona częstość oddawania moczu, trudności w oddawaniu moczu, dysuria, nokturia, skąpomocz, tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, niepłodność, powiększenie piersi, zaburzenia erekcji, zmniejszenie rozmiaru prącia, złe samopoczucie, ból, krwiak i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, wydłużony czas krzepnięcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie dróg moczowych, miejscowe zakażenie skóry, nasilenie cukrzycy, nieprawidłowe sny, depresja, zmniejszone libido, zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, bezsenność, zaburzenia smaku i węchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, wydłużenie odstępu QT, zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, wodnisty katar, duszność, zaparcie, suchość w ustach, niestrawność, wymioty, wilgotna i zimna skóra, nadmierne pocenie się, ból pleców, skurcze mięśni, skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, zwiększona częstość oddawania moczu, zatrzymanie moczu, ginekomastia, impotencja, zaburzenia jąder, świąd i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, letarg, ból, gorączka, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi, wydłużony czas protrombinowy, zwiększenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nieprawidłowe ruchy mimowolne, omdlenie, zapaść, wzdęcia z oddawaniem gazów, odbijanie, łysienie, wysypka skórna, ból piersi, owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): martwica w miejscu wstrzyknięcia.

Częstość nieznana: samoistne nadciśnienie śródczaszkowe (guz rzekomy mózgu), śródmiąższowa choroba płuc, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, toksyczna wysypka skórna, rumień wielopostaciowy.

Mężczyźni z rakiem gruczołu krokowego (Lutrate Depot Mensual)

Ten miesięczny produkt domięśniowy ma własną tabelę, pochodzącą z badania z sześcioma dawkami miesięcznymi, obserwowanego przez 26 tygodni.

• Bardzo częste: uderzenia gorąca.
• Częste: zwiększony apetyt, ból głowy, nadmierna potliwość, poty nocne, zimne poty, ból pleców, zaburzenia erekcji, zmęczenie, astenia, gorączka i miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje miejscowe dotyczyły 18,1% pacjentów: ból w miejscu wstrzyknięcia 8,1%, podrażnienie 4,4%, dyskomfort 1,9%, rumień 1,3% i siniaki 1,3%.
• Niezbyt częste: jadłowstręt, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, zaburzenia snu, bezsenność, zmniejszone libido, zmiany nastroju i depresja, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból w dolnej części brzucha, biegunka, nudności, wymioty, hiperbilirubinemia, obrzęk okołooczodołowy, pokrzywka, świąd, bóle stawów, skurcze mięśni, ból kończyny, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, częstomocz, obrzęk i tkliwość piersi, brak wytrysku, osłabienie, zwiększona aktywność AspAT, AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny i aktywność gamma-glutamylotransferazy.
• Częstość nieznana: samoistne nadciśnienie śródczaszkowe, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, toksyczna wysypka skórna, rumień wielopostaciowy, śródmiąższowa choroba płuc, wydłużenie odstępu QT.
• Nasilenie: 98% zdarzeń związanych z leczeniem miało nasilenie łagodne lub umiarkowane; 89% uderzeń gorąca było łagodnych, 9% umiarkowanych i 0,2% ciężkich. Zmiany nastroju i depresja były częste w badaniu po wprowadzeniu do obrotu dotyczącym leczenia przewlekłego.
• Inne zdarzenia opisywane w związku z octanem leuproreliny: impotencja i utrata libido (następstwa niedoboru testosteronu), obrzęki obwodowe, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, osłabienie mięśni, dreszcze, duszność, niepamięć, zaburzenia widzenia i zmienione czucie skórne. W pojedynczych przypadkach po agonistach LHRH opisywano zawał istniejącego wcześniej gruczolaka przysadki, zgłaszano rzadkie przypadki małopłytkowości i leukopenii oraz odnotowano zmiany tolerancji glukozy.

Kobiety (Lutrate Depot Mensual)

Działania odzwierciedlają głównie niskie stężenie estrogenów: uderzenia gorąca, zmiany nastroju, w tym depresja (czasami ciężka), oraz suchość pochwy. Stężenia estrogenów wracają do normy po leczeniu. Stan niskiego stężenia estrogenów powoduje niewielką utratę gęstości kości, której część może nie być odwracalna. Po 6 miesiącach leczenia endometriozy średnia gęstość kości kręgosłupa zmniejszyła się o 3,9%, wracając do wartości mieszczących się w granicach 2% wartości wyjściowej 6 lub 12 miesięcy po przerwaniu leczenia. Po 3 miesiącach leczenia mięśniaków gęstość beleczkowej tkanki kostnej kręgosłupa zmniejszyła się średnio o 2,7%, z tendencją do powrotu do normy 6 miesięcy po przerwaniu leczenia. Zgłaszano ciężkie żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, udar, przemijający napad niedokrwienny); większość przypadków miała inne czynniki ryzyka lub jednocześnie stosowane leki, a związek przyczynowy z agonistami GnRH nie jest znany.

Bardzo częste (≥1/10): bezsenność, ból głowy (czasami ciężki), uderzenia gorąca.

Częste (≥1/100 do <1/10): wahania masy ciała, zmiany nastroju, depresja, parestezje, zawroty głowy, nudności, bóle stawów, osłabienie mięśni, tkliwość piersi, zanik piersi, suchość sromu i pochwy, obrzęki obwodowe, miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zmniejszony apetyt, nieprawidłowe stężenia lipidów, zaburzenia widzenia, kołatanie serca, biegunka, wymioty, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (zwykle przemijające), wypadanie włosów, bóle mięśni, gorączka, zmęczenie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): krwotok do przysadki po pierwszej dawce u pacjentek z gruczolakiem przysadki.

Częstość nieznana: niedokrwistość (zgłaszana dla tej klasy), małopłytkowość, leukopenia, reakcje nadwrażliwości (wysypka, świąd, pokrzywka oraz, rzadko, świszczący oddech, śródmiąższowe zapalenie płuc i anafilaksja), nieprawidłowa tolerancja glukozy, która może wpływać na kontrolę cukrzycy, porażenie, drgawki, samoistne nadciśnienie śródczaszkowe, zatorowość płucna, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność wątroby, żółtaczka, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, toksyczna wysypka skórna, rumień wielopostaciowy, złamanie kręgosłupa, zmniejszona masa kostna, śródmiąższowa choroba płuc, krwawienie z pochwy.

We wczesnym raku piersi leczonym agonistą GnRH w skojarzeniu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy najczęstszymi reakcjami były uderzenia gorąca, zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, bezsenność, nadmierna potliwość, suchość sromu i pochwy oraz depresja.

Dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego (Lutrate Depot Mensual)

Na początku leczenia stężenia hormonów płciowych krótkotrwale rosną, zanim spadną do zakresu przedpokwitaniowego, dlatego reakcje mogą występować zwłaszcza na początku.

Częste (≥1/100 do <1/10): chwiejność emocjonalna, ból głowy, ból brzucha lub skurcze, nudności i wymioty, trądzik, krwawienie z pochwy, plamienie lub upławy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): apopleksja przysadki po podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki; ogólne reakcje alergiczne (gorączka, wysypka, np. ze świądem, reakcje anafilaktyczne).

Częstość nieznana: drgawki, samoistne nadciśnienie śródczaszkowe, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, toksyczna wysypka skórna, rumień wielopostaciowy, śródmiąższowa choroba płuc.

Plamienie w trakcie kontynuowanego leczenia, po ewentualnym krwawieniu z odstawienia w pierwszym miesiącu, może wskazywać na zbyt małą dawkę; zahamowanie czynności przysadki sprawdza się wówczas za pomocą testu LHRH.

Do ważnych poważnych reakcji dotyczących tych produktów należą zaostrzenie nowotworu w pierwszych tygodniach leczenia raka gruczołu krokowego, wydłużenie odstępu QT, zawał mięśnia sercowego i udar, apopleksja przysadki, drgawki, ciężka depresja, anafilaksja, samoistne nadciśnienie śródczaszkowe i ciężkie reakcje skórne.

• Interakcje farmakokinetyczne: nie przeprowadzono badań interakcji z produktami Camcevi ani Eligard Trimestral i nie zgłoszono żadnych interakcji. Leuprorelina jest peptydem rozkładanym przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450, i wiąże się z białkami tylko w 43–49%, dlatego interakcji farmakokinetycznych nie oczekuje się.
• Leki wydłużające odstęp QT: deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. Stosowanie z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub powodują torsade de pointes, wymaga starannej oceny. Należą do nich leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne.
• Leki obniżające próg drgawkowy: zgłaszano drgawki podczas stosowania leuproreliny u pacjentów przyjmujących również leki związane z napadami drgawek, takie jak bupropion lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SmPC Lutrate Depot Mensual).

Wszystkie depot leuproreliny są przygotowywane i wstrzykiwane przez fachowy personel medyczny; nie są wstrzykiwane samodzielnie. Leczeniem raka gruczołu krokowego kieruje fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w monitorowaniu odpowiedzi. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięcia dożylnego lub dotętniczego, a miejsce wstrzyknięcia należy od czasu do czasu zmieniać. Poniższe produkty różnią się mocą, drogą podania i odstępem między dawkami i nie wolno ich stosować zamiennie. W krajowych rejestrach istnieją depot o innych odstępach, w tym kolejne produkty podawane raz w miesiącu i raz na sześć miesięcy; tutaj opisano tylko te trzy produkty (Camcevi w obu mocach, 21 mg i 42 mg).

Rak gruczołu krokowego: Camcevi i Eligard Trimestral (co trzy lub sześć miesięcy)

• Camcevi 21 mg: jedno wstrzyknięcie podskórne co trzy miesiące, z ampułko-strzykawki zawierającej zawiesinę o przedłużonym uwalnianiu, dostarczanej z igłą zabezpieczającą. Wstrzyknięta zawiesina tworzy stały depot, który uwalnia leuprorelinę w sposób ciągły przez trzy miesiące.
• Camcevi 42 mg: jedno wstrzyknięcie podskórne co sześć miesięcy, z ampułko-strzykawki zawierającej zawiesinę o przedłużonym uwalnianiu, dostarczanej z igłą zabezpieczającą. Wstrzyknięta zawiesina tworzy stały depot, który uwalnia leuprorelinę w sposób ciągły przez okres sześciu miesięcy.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: jedno wstrzyknięcie podskórne co trzy miesiące. Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek (proszek i rozpuszczalnik) miesza się bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Przygotowywać, rekonstytuować i wstrzykiwać go powinien wyłącznie fachowy personel medyczny zaznajomiony z procedurą, instrukcje należy ściśle przestrzegać, a produktu, który nie został przygotowany prawidłowo, nie wolno podawać. Przed wstrzyknięciem powinien mieć temperaturę pokojową (wyjąć z lodówki około 30 minut wcześniej).
• Czas trwania: zazwyczaj długotrwałe, a leczenia nie przerywa się po wystąpieniu remisji lub poprawy. Można go stosować jako leczenie neoadjuwantowe lub adjuwantowe z radioterapią w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka i miejscowo zaawansowanym raku gruczołu krokowego.
• Monitorowanie: odpowiedź ocenia się na podstawie objawów klinicznych i stężenia PSA w surowicy. W badaniach stężenie testosteronu zwiększało się w ciągu pierwszych 3 dni u większości mężczyzn, którzy nie mieli orchidektomii, a następnie spadało poniżej poziomów kastracji farmakologicznej w ciągu 3 do 4 tygodni i utrzymywało się na tym poziomie (przełamania u mniej niż 1%). Jeśli odpowiedź wydaje się słaba, należy potwierdzić, że testosteron osiągnął poziom kastracyjny i utrzymuje się na nim. W przypadku Eligard Trimestral należy sprawdzić stężenie testosteronu, gdy podejrzewa się lub wiadomo, że preparat został nieprawidłowo przygotowany lub podany, ponieważ skuteczność może zostać utracona.
• Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: u mężczyzn, którzy nie przeszli kastracji chirurgicznej i kwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptora androgenowego, leczenie agonistą GnRH można kontynuować.

Lutrate Depot Mensual (co miesiąc, domięśniowo)

• Przygotowanie i droga podania: liofilizowany proszek mikrosfer rekonstytuuje się bezpośrednio przed użyciem i wstrzykuje do mięśnia raz w miesiącu. Nie wolno stosować żadnej innej drogi podania; jeśli preparat zostanie omyłkowo podany podskórnie, pacjenta należy uważnie obserwować, ponieważ brak danych dla innych dróg podania. Przygotowywać go i wstrzykiwać powinien wyłącznie fachowy personel medyczny zaznajomiony z procedurą.
• Rak gruczołu krokowego: 3,75 mg raz w miesiącu. Stężenie testosteronu zwiększało się w ciągu pierwszych 4 dni u większości mężczyzn bez orchidektomii, a następnie spadało do poziomu kastracyjnego (poniżej 0,5 ng/ml) w ciągu 3 do 4 tygodni i utrzymywało się na tym poziomie. Stężenie testosteronu w surowicy i PSA kontroluje się okresowo; krótkotrwałe zwiększenia aktywności fosfatazy kwaśnej zwykle ustępują do 4. tygodnia. Leczenie choroby zaawansowanej jest długotrwałe. W skojarzeniu z radioterapią badania wykazały, że 3 lata deprywacji androgenowej po radioterapii są lepsze niż 6 miesięcy, a wytyczne zalecają 2 do 3 lat w chorobie miejscowo zaawansowanej lub zlokalizowanej wysokiego ryzyka. W chorobie zlokalizowanej pośredniego ryzyka radioterapię łączy się z 4 do 6 miesiącami leczenia agonistą LHRH.
• Mięśniaki macicy i endometrioza: 3,75 mg raz w miesiącu przez maksymalnie sześć miesięcy.
• Rak piersi: 3,75 mg raz w miesiącu z tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy. U kobiet poddawanych chemioterapii leuprorelinę rozpoczyna się po zakończeniu chemioterapii, po potwierdzeniu stanu przed menopauzą. Leczenie adjuwantowe z inną terapią hormonalną trwa do 5 lat. W przypadku inhibitora aromatazy leuprorelinę rozpoczyna się co najmniej 6 do 8 tygodni wcześniej, z co najmniej dwoma wstrzyknięciami w odstępie jednego miesiąca przed rozpoczęciem stosowania inhibitora. Zahamowanie czynności jajników potwierdza się niskim stężeniem FSH i estradiolu we krwi przed rozpoczęciem stosowania inhibitora i powtarza co trzy miesiące w trakcie leczenia skojarzonego. Nie wolno przerywać stosowania leuproreliny podczas leczenia inhibitorem aromatazy, aby uniknąć wzrostu rebound stężenia estrogenów u kobiet przed menopauzą.
• Ochrona jajników: 3,75 mg raz w miesiącu, przy czym pierwszą dawkę podaje się dwa tygodnie przed chemioterapią, aby hormony płciowe zostały zahamowane na czas, a następnie co miesiąc przez cały czas trwania chemioterapii.
• Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego: pod ogólnym nadzorem endokrynologa dziecięcego, ze schematem dostosowanym do dziecka. Dzieci o masie ciała 20 kg lub większej otrzymują 3,75 mg raz w miesiącu (2 ml produktu po rekonstytucji, cała dawka). Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg (rzadko) otrzymują 1,88 mg raz w miesiącu (1 ml produktu po rekonstytucji, resztę wyrzuca się) z monitorowaniem przyrostu masy ciała. Dawkę może być konieczne zwiększyć, jeśli zahamowanie jest niewystarczające (na przykład plamienie lub niewystarczające zahamowanie gonadotropin w teście LHRH); najmniejszą skuteczną dawkę miesięczną ustala się za pomocą tego testu. Stosuje się najmniejszą możliwą objętość wstrzyknięcia. Dawki większe od zalecanych często powodowały jałowe ropnie w miejscu wstrzyknięcia, a wchłanianie z depot może się zmniejszać. Odstęp powinien wynosić 30 ± 2 dni, aby zapobiec nawrotowi objawów.
• Czas trwania leczenia u dzieci: zależy od rokowania co do wzrostu końcowego, tempa wzrostu, wieku kostnego i jego przyspieszenia i jest ustalany wspólnie przez pediatrę, przedstawiciela ustawowego oraz, w stosownych przypadkach, dziecko. Wiek kostny sprawdza się co 6 do 12 miesięcy. Przerwanie leczenia należy rozważyć u dziewcząt z dojrzałością kostną powyżej 12 lat, a u chłopców powyżej 13 lat. U dziewcząt przed leczeniem należy wykluczyć ciążę; w trakcie leczenia zwykle nie można jej wykluczyć, a w takim przypadku należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Szczególne grupy pacjentów

• Niewydolność nerek i wątroby: brak badań klinicznych z produktami Camcevi i Eligard Trimestral; farmakokinetyki Lutrate Depot Mensual nie określono w niewydolności wątroby ani nerek.
• Osoby w podeszłym wieku: dawka Lutrate Depot Mensual jest taka sama jak u dorosłych.
• Kobiety i dzieci: Camcevi i Eligard Trimestral są przeciwwskazane, a bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku od 0 do 18 lat nie zostały ustalone. Jedynym zastosowaniem pediatrycznym jest Lutrate Depot Mensual w przedwczesnym dojrzewaniu płciowym pochodzenia ośrodkowego.

Prawidłowe przygotowanie (Eligard Trimestral)

Zgłaszano błędy w postępowaniu na każdym etapie przygotowania, które mogą powodować utratę skuteczności. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i podania należy ściśle przestrzegać, a gdy nieprawidłowe postępowanie jest znane lub podejrzewane, pacjenta należy odpowiednio obserwować, w tym kontrolować stężenia testosteronu.

Przejściowy flare testosteronu

Leuprorelina, podobnie jak inni agoniści GnRH, powoduje krótkotrwały wzrost stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i fosfatazy kwaśnej w surowicy w pierwszym tygodniu. Objawy mogą się nasilić lub mogą pojawić się nowe, w tym ból kości, neuropatia, krwiomocz oraz niedrożność moczowodu lub ujścia pęcherza moczowego; zwykle ustępują w trakcie dalszego leczenia. Należy rozważyć dodanie odpowiedniego leku przeciwandrogenowego od 3 dni przed pierwszą dawką i przez pierwsze dwa do trzech tygodni, ponieważ zgłaszano, że zapobiega on skutkom początkowego wzrostu stężenia testosteronu. Leuprorelina stosowana samodzielnie jest przeciwwskazana u pacjentów z uciskiem na rdzeń kręgowy lub przerzutami do kręgosłupa.

Wydłużenie odstępu QT i choroby układu krążenia

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wydłużenia albo przyjmujących leki, które mogą go wydłużać, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia torsade de pointes; należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG i elektrolitów. U mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci sercowej i udaru podczas stosowania agonistów GnRH. Ryzyko wydaje się małe i należy je zestawić z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, a pacjentów należy obserwować pod kątem objawów choroby układu krążenia.

Gęstość kości

U mężczyzn zgłaszano zmniejszenie gęstości kości po orchidektomii lub leczeniu agonistami GnRH. Terapia deprywacji androgenowej istotnie zwiększa ryzyko złamań z powodu osteoporozy; w ograniczonych danych takie złamania występowały u 5% pacjentów po 22 miesiącach i u 4% po 5 do 10 latach leczenia. Długotrwały niedobór testosteronu, starszy wiek, palenie tytoniu, alkohol, otyłość i zbyt mała aktywność fizyczna zwiększają to ryzyko. U kobiet stan niskiego stężenia estrogenów powoduje niewielką utratę gęstości kości podczas leczenia (patrz Działania niepożądane).

Apopleksja przysadki

Po agonistach GnRH występowały rzadkie przypadki apopleksji przysadki, zespołu wywołanego zawałem przysadki, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, większość w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki, a niektóre w ciągu pierwszej godziny. Objawia się nagłym bólem głowy, wymiotami, zmianami widzenia, oftalmoplegią, zmianą stanu psychicznego, a czasem zapaścią krążeniową i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

Zmiany metaboliczne

U mężczyzn przyjmujących agonistów GnRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko cukrzycy. Może to oznaczać nową cukrzycę lub gorszą kontrolę u osób, które już na nią chorują.

Drgawki, depresja, anafilaksja i działania na wątrobę

• Drgawki zgłaszano podczas stosowania octanu leuproreliny u pacjentów z napadami drgawek, padaczką, zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi lub nieprawidłowościami albo guzami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie, u pacjentów przyjmujących leki związane z napadami drgawek, a także u osób bez tych czynników (SmPC Lutrate Depot Mensual).
• Depresja, która może być ciężka, jest dużym ryzykiem podczas stosowania agonistów GnRH. Pacjentów należy o tym poinformować i odpowiednio leczyć w razie wystąpienia objawów.
• Anafilaksja: leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli pojawią się objawy (duszność, astma, nieżyt nosa, obrzęk naczynioruchowy lub obrzęk głośni, niskie ciśnienie krwi, pokrzywka, wysypka, świąd lub śródmiąższowe zapalenie płuc). Pacjentów należy wcześniej poinformować, aby przerwali stosowanie i zgłosili się do lekarza. Osobę, która miała reakcję nadwrażliwości na leuprorelinę, należy ściśle obserwować i nie wolno jej ponownie podawać Lutrate Depot Mensual.
• Wątroba: opisano zaburzenia czynności wątroby i żółtaczkę ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, które wymagają ścisłej obserwacji.
• Samoistne nadciśnienie śródczaszkowe (guz rzekomy mózgu) zgłaszano podczas stosowania leuproreliny. Pacjenci z silnym lub nawracającym bólem głowy, zaburzeniami widzenia lub szumami usznymi powinni zasięgnąć porady lekarza.

Kobiety leczone z powodu schorzeń ginekologicznych

Przed leczeniem należy wykluczyć ciążę; Lutrate Depot Mensual jest przeciwwskazany w ciąży. Wczesny wzrost stężenia estradiolu może na krótko nasilić ból i krwawienie w endometriozie i mięśniakach, a długotrwałe stosowanie powoduje utratę gęstości kości.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Camcevi i Eligard Trimestral: przeciwwskazane u kobiet. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania leuprorelina może zaburzać płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym.
• Lutrate Depot Mensual: przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, oraz w okresie karmienia piersią.

Sód

Lutrate Depot Mensual zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Produkty leuproreliny wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia, a pacjenci, u których one występują, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

• Camcevi (21 mg i 42 mg): przechowywać w lodówce (2–8 °C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) do ośmiu tygodni, a jeśli nie zostanie zużyty w ciągu ośmiu tygodni, należy go wyrzucić. Każde opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę i jedną jałową igłę zabezpieczającą (18 G, 5/8 cala).
• Eligard Trimestral: przechowywać w lodówce (2–8 °C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przed wstrzyknięciem musi mieć temperaturę pokojową, dlatego należy go wyjąć około 30 minut przed użyciem. Po wyjęciu z lodówki można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze poniżej 25 °C do czterech tygodni.
• Lutrate Depot Mensual: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Nie zamrażać.
• Łańcuch chłodniczy: Camcevi i Eligard Trimestral są przechowywane i transportowane w temperaturze 2–8 °C do krótko przed użyciem.

• Camcevi 21 mg: 30 miesięcy.
• Camcevi 42 mg: 2 lata.
• Eligard Trimestral: 2 lata. Po wyjęciu z lodówki do 4 tygodni w temperaturze poniżej 25 °C. Po otwarciu tacki proszek i rozpuszczalnik należy natychmiast zrekonstytuować i podać pacjentowi. Po rekonstytucji zużyć natychmiast, ponieważ lepkość roztworu zwiększa się z upływem czasu.
• Lutrate Depot Mensual: 3 lata w stanie nieotwartym. Po rekonstytucji rozpuszczalnikiem zawiesinę należy podać natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarską (aneks II B do pozwolenia dla Camcevi), przy czym leczeniem kieruje fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w monitorowaniu odpowiedzi. Depot jest wstrzykiwany przez fachowy personel medyczny, dlatego jest dostarczany do szpitala, kliniki lub gabinetu, które go podają. Camcevi i Eligard Trimestral są dostarczane w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C; Lutrate Depot Mensual jest przechowywany w temperaturze poniżej 25 °C.