Leuproreline

Leuproreline is een synthetisch nonapeptide-analoog van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) en werkzamer dan het natuurlijke hormoon. Depotproducten geven het langzaam af over één, drie of zes maanden. Welke aandoening ook wordt behandeld, het mechanisme is hetzelfde: na een korte initiële stimulatie schakelt leuproreline de hypofyse-gonadenas uit en verlaagt het de spiegels van geslachtssteroïden, een effect dat omkeerbaar is wanneer de behandeling stopt. Deze pagina behandelt drie EU-producten waarvan de SmPC’s zijn beoordeeld: Camcevi (centraal geregistreerd, EMA; 21 mg en 42 mg), Eligard Trimestral en Lutrate Depot Mensual (nationaal geregistreerd, Spaanse AEMPS-SmPC’s). Hun doses en intervallen zijn niet onderling uitwisselbaar.

Werkingsmechanisme

• Initiële stimulatie: als agonist van de GnRH-receptor verhoogt leuproreline eerst de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) door de hypofyse. Bij mannen veroorzaakt dit een tijdelijke stijging van testosteron en dihydrotestosteron, die verantwoordelijk is voor sommige vroege bijwerkingen (tumor-flare).
• Downregulatie: bij continue blootstelling gedurende 2 tot 4 weken worden de receptoren gedownreguleerd en dalen LH en FSH, waardoor de steroïdogenese in de testes bij mannen en de oestrogeenproductie bij vrouwen worden onderdrukt. Bij mannen daalt het testosteron binnen 3 tot 4 weken onder de castratiedrempel (50 ng/dl of minder) en blijft het daar zolang de behandeling wordt voortgezet.
• Omkeerbaarheid: het effect keert terug na het stoppen, maar de agonist is werkzamer dan het natuurlijke hormoon en de tijd die testosteron nodig heeft om te herstellen verschilt per patiënt.
• Langetermijncontrole: in langetermijnstudies hield voortgezette therapie het testosteron tot zeven jaar onder het castratieniveau.
• Respons bij prostaatkanker: de tumorgrootte werd in het Camcevi-programma niet rechtstreeks gemeten; de indirecte tumorrespons was een daling van 96,7% van het gemiddelde PSA.
• Andere aandoeningen: dezelfde onderdrukking van geslachtssteroïden ligt ten grondslag aan het gebruik bij endometriose, vleesbomen, hormoongevoelige borstkanker bij pre- en perimenopauzale vrouwen, bescherming van de eierstokken en centrale pubertas praecox. Bij vrouwen kan de initiële stijging van oestradiol klachten zoals pijn en bloedingen kortdurend verergeren.

Farmacokinetiek

• Absorptie: met Camcevi 21 mg steeg het serumleuproreline snel na de eerste en de tweede dosis (gemiddeld 37,8 en 37,7 ng/ml ongeveer 4 uur na injectie), daalde het snel in de eerste 3 dagen en bleef het daarna op een plateau (gemiddeld 0,30–1,59 ng/ml) gedurende het interval van 12 weken. Er was geen significante accumulatie bij herhaalde dosering om de 12 weken. Voor depotleuproreline in het algemeen beschrijft DrugBank piekspiegels 4 tot 5 uur na injectie en een steady state na ongeveer vier weken.
• Distributie: distributievolume bij steady state 27 l na een intraveneuze bolus bij gezonde mannen; in-vitrobinding aan plasma-eiwitten 43–49%.
• Metabolisme: voor de SmPC van Camcevi werd geen metabolismestudie uitgevoerd. Als peptide wordt leuproreline door peptidasen, niet door cytochroom P450-enzymen, afgebroken tot inactieve penta-, tri- en dipeptiden.
• Eliminatie: na een intraveneuze bolus van 1 mg bij gezonde mannen was de gemiddelde systemische klaring 8,34 l/u en de terminale halfwaardetijd ongeveer 3 uur. Er zijn geen excretiestudies uitgevoerd; bij drie patiënten die een depot van 3,75 mg kregen, verscheen minder dan 5% van de dosis in de urine als onveranderd geneesmiddel of als pentapeptidemetaboliet.
• Speciale populaties: geen klinische studies bij nier- of leverfunctiestoornis.

De indicaties verschillen per product. Camcevi en Eligard Trimestral zijn alleen bestemd voor mannen met prostaatkanker; Lutrate Depot Mensual heeft een breder toepassingsgebied.

Camcevi (21 mg elke 3 maanden, 42 mg elke 6 maanden) en Eligard Trimestral (22,5 mg, elke 3 maanden)

• Prostaatkanker: hormoonafhankelijke gevorderde prostaatkanker.
• Prostaatkanker met radiotherapie: hormoonafhankelijke gelokaliseerde prostaatkanker met hoog risico en lokaal gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker, in combinatie met radiotherapie.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, elke maand)

• Prostaatkanker: hormoonafhankelijke gevorderde prostaatkanker; lokaal gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker in combinatie met radiotherapie; gelokaliseerde hormoonafhankelijke prostaatkanker met intermediair of hoog risico in combinatie met radiotherapie.
• Vleesbomen (leiomyoom): vóór een operatie of als aanvulling daarop, of als definitief alternatief symptomatisch middel bij perimenopauzale vrouwen die geen operatie willen.
• Endometriose: alleen of als aanvulling op een operatie.
• Borstkanker: gevorderde borstkanker bij pre- en perimenopauzale vrouwen voor wie hormonale behandeling geschikt is; en, in combinatie met tamoxifen of een aromataseremmer, adjuvante behandeling van hormoongevoelige borstkanker in een vroeg stadium bij pre- en perimenopauzale vrouwen met een hoog risico op recidief (jonge leeftijd, hooggradige tumor, lymfeklierbetrokkenheid). Bij vrouwen die chemotherapie hebben gehad, moet de premenopauzale status worden bevestigd nadat de chemotherapie is afgerond.
• Bescherming van de eierstokken: behoud van de eierstokfunctie bij premenopauzale vrouwen met kanker die chemotherapie krijgen die voortijdig eierstokfalen kan veroorzaken.
• Centrale pubertas praecox: bij kinderen, klinisch vastgesteld aan de hand van secundaire geslachtskenmerken die optreden vóór de leeftijd van 9 jaar bij meisjes en vóór de leeftijd van 10 jaar bij jongens.

• Alle drie de producten: overgevoeligheid voor leuproreline, voor andere GnRH-(LHRH-)agonisten of voor een van de hulpstoffen. Anafylactische reacties op synthetisch LHRH of zijn agonistanalogen zijn beschreven.
• Camcevi en Eligard Trimestral: vrouwen en pediatrische patiënten; eerdere orchidectomie (leuproreline verlaagt het testosteron niet verder na chirurgische castratie); gebruik als enige behandeling bij prostaatkanker met compressie van het ruggenmerg of aanwijzingen voor wervelmetastasen.
• Lutrate Depot Mensual, mannen: eerdere orchidectomie; niet als enige behandeling bij prostaatkanker met tekenen van ruggenmergcompressie of wervelmetastasen.
• Lutrate Depot Mensual, vrouwen: zwangerschap of mogelijke zwangerschap tijdens de behandeling; borstvoeding; niet-gediagnosticeerd vaginaal bloedverlies; bij borstkanker het starten van een aromataseremmer voordat met leuproreline voldoende ovariële suppressie is bereikt.
• Lutrate Depot Mensual, meisjes met centrale pubertas praecox: zwangerschap of mogelijke zwangerschap tijdens de behandeling, borstvoeding en niet-gediagnosticeerd vaginaal bloedverlies.

De meeste reacties volgen uit de hormonale werking van leuproreline, dat wil zeggen uit stijgingen en dalingen van bepaalde hormoonspiegels. Bij mannen met gevorderde prostaatkanker zijn opvliegers (mild of matig bij ongeveer 58% van de patiënten), misselijkheid, malaise, vermoeidheid en voorbijgaande lokale irritatie op de injectieplaats het vaakst voorkomend. De frequenties verschillen tussen producten en populaties, dus elk wordt hieronder afzonderlijk gegeven.

Mannen met prostaatkanker (Camcevi en Eligard Trimestral)

De groepen volgen de tabel in de SmPC van Camcevi voor injecteerbare leuprorelineproducten bij gevorderde prostaatkanker. De SmPC van Eligard Trimestral geeft een zeer vergelijkbare tabel; zo vermeldt deze QT-verlenging met frequentie niet bekend.

Zeer vaak (≥1/10): opvliegers, ecchymosen, erytheem, vermoeidheid, branderig gevoel op de injectieplaats, paresthesie op de injectieplaats.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): nasofaryngitis, hematologische veranderingen, anemie, misselijkheid, diarree, gastro-enteritis of colitis, pruritus, nachtelijk zweten, artralgie, pijn in de extremiteiten, myalgie, stijfheid, zwakte, verminderde mictiefrequentie, moeite met plassen, dysurie, nycturie, oligurie, gevoelige borsten, testisatrofie, testispijn, infertiliteit, borstvergroting, erectiele disfunctie, verkleind penisformaat, malaise, pijn, hematoom en prikkend gevoel op de injectieplaats, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed, verlengde stollingstijd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): urineweginfectie, lokale huidinfectie, verergerde diabetes mellitus, abnormale dromen, depressie, verminderd libido, duizeligheid, hoofdpijn, hypo-esthesie, slapeloosheid, smaak- en reukstoornis, vertigo, QT-verlenging, myocardinfarct, hypertensie, hypotensie, rinorroe, dyspneu, obstipatie, droge mond, dyspepsie, braken, klamme huid, verhoogd zweten, rugpijn, spierkrampen, blaasspasme, hematurie, verhoogde mictiefrequentie, urineretentie, gynaecomastie, impotentie, testisaandoening, jeuk en induratie op de injectieplaats, lethargie, pijn, koorts, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verlengde protrombinetijd, gewichtstoename.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): abnormale onwillekeurige bewegingen, syncope, collaps, flatulentie, oprispingen, alopecia, huiduitslag, borstpijn, ulceratie op de injectieplaats.

Zeer zelden (<1/10.000): necrose op de injectieplaats.

Niet bekend: idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri), interstitiële longziekte, Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse, toxische huiduitslag, erythema multiforme.

Mannen met prostaatkanker (Lutrate Depot Mensual)

Dit maandelijkse intramusculaire product heeft een eigen tabel, afkomstig uit een studie met zes maandelijkse doses die 26 weken werd gevolgd.

• Zeer vaak: opvliegers.
• Vaak: verhoogde eetlust, hoofdpijn, hyperhidrose, nachtelijk zweten, koud zweet, rugpijn, erectiele disfunctie, vermoeidheid, asthenie, koorts en lokale reacties op de injectieplaats. Lokale reacties troffen 18,1% van de patiënten: pijn op de injectieplaats 8,1%, irritatie 4,4%, ongemak 1,9%, erytheem 1,3% en blauwe plekken 1,3%.
• Soms: anorexie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, slaapstoornissen, slapeloosheid, verminderd libido, stemmingsveranderingen en depressie, somnolentie, vertigo, pijn in de onderbuik, diarree, misselijkheid, braken, hyperbilirubinemie, periorbitaal oedeem, urticaria, pruritus, artralgie, spierspasmen, pijn in een ledemaat, urineretentie, urine-incontinentie, pollakisurie, zwelling en gevoeligheid van de borsten, uitblijven van ejaculatie, zwakte, verhoogde AST, ALT, bilirubine en gamma-glutamyltransferase.
• Niet bekend: idiopathische intracraniële hypertensie, Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse, toxische huiduitslag, erythema multiforme, interstitiële longziekte, QT-verlenging.
• Ernst: 98% van de behandelingsgerelateerde voorvallen was mild of matig; 89% van de opvliegers was mild, 9% matig en 0,2% ernstig. Stemmingsveranderingen en depressie kwamen vaak voor in een postmarketingstudie naar chronische behandeling.
• Andere voorvallen beschreven met leuproreline acetaat: impotentie en verlies van libido (gevolgen van testosterondeprivatie), perifeer oedeem, longembolie, palpitaties, myalgie, spierzwakte, koude rillingen, dyspneu, amnesie, visusstoornis en veranderde huidgevoeligheid. Infarcering van een reeds bestaand hypofyseadenoom is in geïsoleerde gevallen beschreven na LHRH-agonisten, zeldzame gevallen van trombocytopenie en leukopenie zijn gemeld, en veranderingen in de glucosetolerantie zijn waargenomen.

Vrouwen (Lutrate Depot Mensual)

De effecten weerspiegelen vooral de lage oestrogeenspiegel: opvliegers, stemmingsveranderingen waaronder depressie (soms ernstig) en vaginale droogheid. De oestrogeenspiegels keren na de behandeling terug naar normaal. De toestand van lage oestrogeenspiegels veroorzaakt een klein verlies aan botdichtheid, waarvan een deel mogelijk niet omkeerbaar is. Na 6 maanden behandeling voor endometriose daalde de gemiddelde botdichtheid van de wervels met 3,9%, om 6 of 12 maanden na het stoppen terug te keren tot binnen 2% van de uitgangswaarde. Na 3 maanden bij vleesbomen daalde de trabeculaire botdichtheid van de wervels gemiddeld met 2,7%, met een neiging tot herstel 6 maanden na het stoppen. Ernstige veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen (diepe veneuze trombose, longembolie, myocardinfarct, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval) zijn gemeld; de meeste gevallen hadden andere risicofactoren of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, en een oorzakelijk verband met GnRH-agonisten is niet bekend.

Zeer vaak (≥1/10): slapeloosheid, hoofdpijn (soms ernstig), opvliegers.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gewichtsschommeling, stemmingsverandering, depressie, paresthesie, duizeligheid, misselijkheid, artralgie, spierzwakte, gevoelige borsten, borstatrofie, vulvovaginale droogheid, perifeer oedeem, lokale reacties op de injectieplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): verminderde eetlust, abnormale lipiden, visusstoornis, palpitaties, diarree, braken, abnormale leverfunctietests (meestal voorbijgaand), haaruitval, myalgie, koorts, vermoeidheid.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): hypofysebloeding na de eerste dosis bij patiënten met een hypofyseadenoom.

Niet bekend: anemie (gemeld voor deze klasse), trombocytopenie, leukopenie, overgevoeligheidsreacties (uitslag, pruritus, urticaria en, zelden, piepende ademhaling, interstitiële pneumonitis en anafylaxie), abnormale glucosetolerantie die de diabetescontrole kan beïnvloeden, verlamming, convulsies, idiopathische intracraniële hypertensie, longembolie, hypertensie, hypotensie, abnormale leverfunctie, geelzucht, Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse, toxische huiduitslag, erythema multiforme, wervelfractuur, verminderde botmassa, interstitiële longziekte, vaginale bloeding.

Bij borstkanker in een vroeg stadium die werd behandeld met een GnRH-agonist plus tamoxifen of een aromataseremmer, waren de meest voorkomende reacties opvliegers, aandoeningen van het bewegingsapparaat, vermoeidheid, slapeloosheid, hyperhidrose, vulvovaginale droogheid en depressie.

Kinderen met centrale pubertas praecox (Lutrate Depot Mensual)

Aan het begin van de behandeling stijgen de geslachtshormonen kortdurend voordat ze dalen tot het prepuberale bereik, zodat reacties vooral in het begin kunnen optreden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): emotionele labiliteit, hoofdpijn, buikpijn of krampen, misselijkheid en braken, acne, vaginale bloeding, spotting of afscheiding, reacties op de injectieplaats.

Zeer zelden (<1/10.000): hypofyseapoplexie na toediening bij patiënten met een hypofyseadenoom; algemene allergische reacties (koorts, uitslag zoals jeuk, anafylactische reacties).

Niet bekend: convulsies, idiopathische intracraniële hypertensie, Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse, toxische huiduitslag, erythema multiforme, interstitiële longziekte.

Spotting tijdens voortgezette behandeling, na mogelijke onttrekkingsbloeding in de eerste maand, kan wijzen op onderdosering; de hypofysesuppressie wordt dan gecontroleerd met een LHRH-test.

Belangrijke ernstige reacties bij de producten zijn onder meer tumor-flare in de eerste weken van de behandeling van prostaatkanker, QT-verlenging, myocardinfarct en beroerte, hypofyseapoplexie, convulsies, ernstige depressie, anafylaxie, idiopathische intracraniële hypertensie en ernstige huidreacties.

• Farmacokinetische interacties: met Camcevi of Eligard Trimestral zijn geen interactiestudies uitgevoerd en er zijn er geen gemeld. Leuproreline is een peptide dat wordt afgebroken door peptidasen en niet door cytochroom P450-enzymen en is slechts voor 43–49% aan eiwit gebonden, dus farmacokinetische interacties worden niet verwacht.
• QT-verlengende geneesmiddelen: androgeendeprivatie kan het QT-interval verlengen. Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsade de pointes veroorzaken, vereist zorgvuldige beoordeling. Hiertoe behoren klasse IA-antiaritmica (kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen: met leuproreline zijn convulsies gemeld bij patiënten die ook geneesmiddelen gebruikten die met aanvallen worden geassocieerd, zoals bupropion of selectieve serotonineheropnameremmers (SmPC van Lutrate Depot Mensual).

Alle leuprorelinedepots worden door een zorgverlener bereid en geïnjecteerd; ze worden niet zelf geïnjecteerd. De behandeling van prostaatkanker wordt geleid door een zorgverlener met de deskundigheid om de respons te volgen. Intraveneuze of intra-arteriële injectie moet strikt worden vermeden, en de injectieplaats moet van tijd tot tijd worden gewisseld. De onderstaande producten verschillen in sterkte, toedieningsweg en interval en mogen niet voor elkaar worden verwisseld. Depots met andere intervallen, waaronder verdere eenmaandelijkse en zesmaandelijkse producten, bestaan in nationale registers; alleen deze drie producten worden hier beschreven (Camcevi in beide sterktes, 21 mg en 42 mg).

Prostaatkanker: Camcevi en Eligard Trimestral (elke drie of zes maanden)

• Camcevi 21 mg: één subcutane injectie elke drie maanden, uit een voorgevulde spuit met suspensie met verlengde afgifte die met een veiligheidsnaald wordt geleverd. De geïnjecteerde suspensie vormt een vast depot dat leuproreline gedurende drie maanden continu afgeeft.
• Camcevi 42 mg: één subcutane injectie elke zes maanden, uit een voorgevulde spuit met suspensie met verlengde afgifte die met een veiligheidsnaald wordt geleverd. De geïnjecteerde suspensie vormt een vast depot dat leuproreline gedurende een periode van zes maanden continu afgeeft.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: één subcutane injectie elke drie maanden. De inhoud van de twee steriele voorgevulde spuiten (poeder en oplosmiddel) wordt vlak vóór de injectie gemengd. Alleen zorgverleners die vertrouwd zijn met de procedure mogen het bereiden, reconstitueren en injecteren, de instructies moeten strikt worden gevolgd en een product dat niet correct is bereid, mag niet worden toegediend. Het moet vóór de injectie op kamertemperatuur zijn (haal het ongeveer 30 minuten van tevoren uit de koelkast).
• Duur: gewoonlijk langdurig, en de behandeling wordt niet gestopt wanneer remissie of verbetering optreedt. Het kan worden gebruikt als neoadjuvante of adjuvante therapie met radiotherapie bij gelokaliseerde prostaatkanker met hoog risico en lokaal gevorderde prostaatkanker.
• Monitoring: de respons wordt gevolgd aan de hand van klinische verschijnselen en serum-PSA. In studies steeg het testosteron gedurende de eerste 3 dagen bij de meeste mannen zonder orchidectomie, daalde het vervolgens binnen 3 tot 4 weken tot onder het niveau van medische castratie en bleef het daar (doorbraken bij minder dan 1%). Als de respons slecht lijkt, bevestig dan dat het testosteron het castratieniveau heeft bereikt en daar blijft. Bij Eligard Trimestral moet het testosteron worden gecontroleerd wanneer onjuiste bereiding of toediening wordt vermoed of bekend is, omdat de werkzaamheid verloren kan gaan.
• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: bij mannen die niet chirurgisch zijn gecastreerd en in aanmerking komen voor remmers van de androgeenbiosynthese of androgeenreceptorremmers, kan behandeling met een GnRH-agonist worden voortgezet.

Lutrate Depot Mensual (elke maand, intramusculair)

• Bereiding en toedieningsweg: het gevriesdroogde microsferenpoeder wordt vlak vóór gebruik gereconstitueerd en eenmaal per maand in een spier geïnjecteerd. Er mag geen andere toedieningsweg worden gebruikt; als het per ongeluk subcutaan wordt gegeven, moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd omdat er geen gegevens zijn voor andere toedieningswegen. Alleen zorgverleners die vertrouwd zijn met de procedure mogen het bereiden en injecteren.
• Prostaatkanker: 3,75 mg eenmaal per maand. Het testosteron steeg gedurende de eerste 4 dagen bij de meeste mannen zonder orchidectomie, daalde vervolgens binnen 3 tot 4 weken tot castratieniveau (onder 0,5 ng/ml) en bleef daar. Serumtestosteron en PSA worden periodiek gecontroleerd; kortdurende stijgingen van zure fosfatase verdwijnen gewoonlijk in week 4. De behandeling van gevorderde ziekte is langdurig. Met radiotherapie toonden studies aan dat 3 jaar androgeendeprivatie na radiotherapie de voorkeur heeft boven 6 maanden, en richtlijnen raden 2 tot 3 jaar aan bij lokaal gevorderde ziekte of gelokaliseerde ziekte met hoog risico. Bij gelokaliseerde ziekte met intermediair risico wordt radiotherapie gecombineerd met 4 tot 6 maanden behandeling met een LHRH-agonist.
• Vleesbomen en endometriose: 3,75 mg eenmaal per maand gedurende maximaal zes maanden.
• Borstkanker: 3,75 mg eenmaal per maand met tamoxifen of een aromataseremmer. Bij vrouwen die chemotherapie krijgen, start u met leuproreline nadat de chemotherapie is beëindigd, zodra de premenopauzale status is bevestigd. Adjuvante behandeling met andere hormoontherapie duurt tot 5 jaar. Bij een aromataseremmer begint u ten minste 6 tot 8 weken eerder met leuproreline, met ten minste twee injecties met een maand ertussen voordat de remmer start. Bevestig de ovariële suppressie door een laag FSH en oestradiol in het bloed voordat u met de remmer begint en herhaal dit elke drie maanden tijdens de combinatie. Onderbreek leuproreline niet tijdens behandeling met een aromataseremmer, om een rebound-stijging van oestrogeen bij premenopauzale vrouwen te voorkomen.
• Bescherming van de eierstokken: 3,75 mg eenmaal per maand, met de eerste dosis twee weken vóór de chemotherapie zodat de geslachtshormonen op tijd worden onderdrukt, daarna maandelijks zolang de chemotherapie duurt.
• Centrale pubertas praecox: onder algemeen toezicht van een kinderendocrinoloog, met een schema dat op het kind is afgestemd. Kinderen van 20 kg of meer krijgen 3,75 mg eenmaal per maand (2 ml van het gereconstitueerde product, de hele dosis). Kinderen onder 20 kg (zeldzaam) krijgen 1,88 mg eenmaal per maand (1 ml van het gereconstitueerde product, de rest wordt weggegooid), waarbij de gewichtstoename wordt gevolgd. De dosis moet mogelijk worden verhoogd als de suppressie onvoldoende is (bijvoorbeeld spotting of onvoldoende gonadotropinesuppressie bij een LHRH-test); de laagste werkzame maanddosis wordt met die test bepaald. Het kleinst mogelijke injectievolume wordt gebruikt. Doses boven de aanbevolen doses veroorzaakten vaak steriele abcessen op de injectieplaats, en de absorptie uit het depot kan afnemen. Het interval moet 30 ± 2 dagen bedragen om terugkeer van de symptomen te voorkomen.
• Duur bij kinderen: hangt af van de prognose voor de eindlengte, de groeisnelheid, de botleeftijd en de versnelling daarvan, en wordt gezamenlijk beslist door de kinderarts, de wettelijke vertegenwoordiger en, waar passend, het kind. De botleeftijd wordt elke 6 tot 12 maanden gecontroleerd. Stoppen moet worden overwogen bij meisjes met een botrijping boven 12 jaar en bij jongens boven 13 jaar. Bij meisjes moet vóór de behandeling zwangerschap worden uitgesloten; tijdens de behandeling kan dit over het algemeen niet worden uitgesloten, in welk geval medisch advies moet worden gevolgd.

Speciale populaties

• Nier- en leverfunctiestoornis: geen klinische studies met Camcevi of Eligard Trimestral; de farmacokinetiek van Lutrate Depot Mensual is niet bepaald bij lever- of nierfunctiestoornis.
• Ouderen: de dosis van Lutrate Depot Mensual is dezelfde als voor volwassenen.
• Vrouwen en kinderen: Camcevi en Eligard Trimestral zijn gecontra-indiceerd, en de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het enige pediatrische gebruik is Lutrate Depot Mensual bij centrale pubertas praecox.

Correcte bereiding (Eligard Trimestral)

Er zijn hanteringsfouten bij elke stap van de bereiding gemeld die tot verlies van werkzaamheid kunnen leiden. De instructies voor reconstitutie en toediening moeten strikt worden gevolgd, en wanneer onjuiste hantering bekend is of wordt vermoed, moet de patiënt op passende wijze worden gevolgd, inclusief de testosteronspiegels.

Voorbijgaande testosteron-flare

Leuproreline veroorzaakt, net als andere GnRH-agonisten, in de eerste week een kortdurende stijging van serumtestosteron, dihydrotestosteron en zure fosfatase. Symptomen kunnen verergeren of er kunnen nieuwe optreden, waaronder botpijn, neuropathie, hematurie en obstructie van de ureter of van de blaasuitgang; ze verdwijnen gewoonlijk bij voortgezette behandeling. Het toevoegen van een geschikt anti-androgeen vanaf 3 dagen vóór de eerste dosis en gedurende de eerste twee tot drie weken moet worden overwogen, aangezien is gemeld dat het de effecten van de initiële testosteronstijging voorkomt. Leuproreline alleen is gecontra-indiceerd bij patiënten met ruggenmergcompressie of wervelmetastasen.

QT-verlenging en hart- en vaatziekten

Androgeendeprivatie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging, of die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, moet vóór de start de baten-risicoverhouding, inclusief de kans op torsade de pointes, worden beoordeeld; periodieke controle van ecg en elektrolyten moet worden overwogen. Bij mannen is met GnRH-agonisten een verhoogd risico op myocardinfarct, plotselinge hartdood en beroerte gemeld. Het risico lijkt laag en moet worden afgewogen tegen cardiovasculaire risicofactoren, en patiënten moeten worden gevolgd op tekenen van hart- en vaatziekten.

Botdichtheid

Bij mannen is na orchidectomie of behandeling met GnRH-agonisten een verminderde botdichtheid gemeld. Androgeendeprivatietherapie verhoogt het risico op fracturen door osteoporose aanzienlijk; in de beperkte gegevens traden dergelijke fracturen op bij 5% van de patiënten na 22 maanden en bij 4% na 5 tot 10 jaar behandeling. Langdurige testosterondeficiëntie, hogere leeftijd, roken, alcohol, obesitas en te weinig beweging verhogen het risico verder. Bij vrouwen veroorzaakt de toestand van lage oestrogeenspiegels tijdens de behandeling een klein verlies aan botdichtheid (zie Bijwerkingen).

Hypofyseapoplexie

Na GnRH-agonisten zijn zeldzame postmarketinggevallen van hypofyseapoplexie, een syndroom veroorzaakt door infarcering van de hypofyse, gemeld, de meeste binnen 2 weken na de eerste dosis en sommige binnen het eerste uur. Het presenteert zich als plotselinge hoofdpijn, braken, visusveranderingen, oftalmoplegie, veranderde mentale toestand en soms cardiovasculaire collaps, en vereist onmiddellijke medische aandacht.

Metabole veranderingen

Hyperglykemie en een verhoogd risico op diabetes zijn gemeld bij mannen die GnRH-agonisten gebruiken. Het kan nieuwe diabetes betekenen of een slechtere controle bij mensen die al diabetes hebben.

Convulsies, depressie, anafylaxie en leverafwijkingen

• Convulsies zijn gemeld met leuproreline acetaat bij patiënten met aanvallen, epilepsie, cerebrovasculaire aandoeningen of afwijkingen of tumoren van het centrale zenuwstelsel in de voorgeschiedenis, bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die met aanvallen samenhangen, en ook bij mensen zonder deze factoren (SmPC van Lutrate Depot Mensual).
• Depressie, die ernstig kan zijn, is een hoog risico bij GnRH-agonisten. Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en passend worden behandeld als er symptomen optreden.
• Anafylaxie: de behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt als er tekenen optreden (kortademigheid, astma, rinitis, angioneurotisch oedeem of glottisoedeem, lage bloeddruk, urticaria, uitslag, pruritus of interstitiële pneumonitis). Patiënten moeten vooraf worden geïnstrueerd te stoppen en een arts te raadplegen. Wie een overgevoeligheidsreactie op leuproreline heeft gehad, moet nauwlettend worden gevolgd en mag Lutrate Depot Mensual niet opnieuw krijgen.
• Lever: leverdisfunctie en geelzucht met verhoogde leverenzymen zijn beschreven en vereisen nauwlettende observatie.
• Idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is gemeld met leuproreline. Patiënten met ernstige of terugkerende hoofdpijn, visusproblemen of oorsuizen moeten medisch advies inwinnen.

Vrouwen die worden behandeld voor gynaecologische aandoeningen

Zwangerschap moet vóór de behandeling worden uitgesloten; Lutrate Depot Mensual is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. De vroege stijging van oestradiol kan pijn en bloedingen bij endometriose en vleesbomen kortdurend verergeren, en langdurig gebruik veroorzaakt verlies van botdichtheid.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Camcevi en Eligard Trimestral: gecontra-indiceerd bij vrouwen. Op basis van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme kan leuproreline de vruchtbaarheid beïnvloeden bij mannen in de vruchtbare leeftijd.
• Lutrate Depot Mensual: gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden en tijdens borstvoeding.

Natrium

Lutrate Depot Mensual bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op autorijden

Leuprorelineproducten hebben een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid en visusstoornissen kunnen optreden, en patiënten die hier last van hebben, mogen niet autorijden of machines bedienen.

• Camcevi (21 mg en 42 mg): bewaren in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Nadat het uit de koelkast is gehaald, mag het in de oorspronkelijke verpakking bij kamertemperatuur (beneden 25 °C) maximaal acht weken worden bewaard en moet het worden weggegooid als het niet binnen acht weken wordt gebruikt. Elke verpakking bevat één voorgevulde spuit en één steriele veiligheidsnaald (18 gauge, 5/8 inch).
• Eligard Trimestral: bewaren in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Het moet vóór de injectie op kamertemperatuur zijn, haal het dus ongeveer 30 minuten voor gebruik eruit. Nadat het uit de koelkast is gehaald, mag het in de oorspronkelijke verpakking beneden 25 °C maximaal vier weken worden bewaard.
• Lutrate Depot Mensual: niet bewaren boven 25 °C. Niet in de vriezer bewaren.
• Koude keten: Camcevi en Eligard Trimestral worden tot kort voor gebruik bij 2–8 °C bewaard en vervoerd.

• Camcevi 21 mg: 30 maanden.
• Camcevi 42 mg: 2 jaar.
• Eligard Trimestral: 2 jaar. Na het uit de koelkast halen maximaal 4 weken beneden 25 °C. Zodra de tray is geopend, moeten het poeder en het oplosmiddel onmiddellijk worden gereconstitueerd en aan de patiënt worden toegediend. Na reconstitutie onmiddellijk gebruiken, omdat de viscositeit van de oplossing met de tijd toeneemt.
• Lutrate Depot Mensual: 3 jaar ongeopend. Zodra de suspensie met het oplosmiddel is gereconstitueerd, moet deze onmiddellijk worden toegediend.

Alleen op recept (Rx), op medisch voorschrift (Bijlage II B van de vergunning van Camcevi), waarbij de behandeling wordt geleid door een zorgverlener met de deskundigheid om de respons te volgen. Het depot wordt door een zorgverlener geïnjecteerd, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis, de kliniek of de praktijk die het toedient. Camcevi en Eligard Trimestral worden in de koude keten bij 2–8 °C geleverd; Lutrate Depot Mensual wordt beneden 25 °C bewaard.