Leuprorelin

Leuprorelin ist ein synthetisches Nonapeptid-Analogon des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) und wirksamer als das natürliche Hormon. Depotpräparate setzen es langsam über einen, drei oder sechs Monate frei. Unabhängig von der behandelten Erkrankung ist der Mechanismus derselbe: Nach einer kurzen anfänglichen Stimulation schaltet Leuprorelin die Hypophysen-Gonaden-Achse ab und senkt die Spiegel der Sexualsteroide; dieser Effekt ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Diese Seite behandelt drei EU-Präparate, deren Fachinformationen geprüft wurden: Camcevi (zentral zugelassen, EMA; 21 mg und 42 mg), Eligard Trimestral und Lutrate Depot Mensual (national zugelassen, spanische AEMPS-Fachinformationen). Ihre Dosen und Intervalle sind nicht austauschbar.

Wirkmechanismus

• Anfängliche Stimulation: Als Agonist am GnRH-Rezeptor erhöht Leuprorelin zunächst die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Bei Männern führt dies zu einem vorübergehenden Anstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron, der für einige frühe Nebenwirkungen verantwortlich ist (Tumor-Flare).
• Herunterregulierung: Bei kontinuierlicher Exposition über 2 bis 4 Wochen werden die Rezeptoren herunterreguliert, und LH und FSH sinken; dadurch werden die testikuläre Steroidogenese bei Männern und die Östrogenproduktion bei Frauen unterdrückt. Bei Männern fällt das Testosteron innerhalb von 3 bis 4 Wochen unter die Kastrationsschwelle (50 ng/dl oder weniger) und bleibt dort, solange die Behandlung fortgesetzt wird.
• Reversibilität: Die Wirkung bildet sich nach dem Absetzen zurück, doch der Agonist ist wirksamer als das natürliche Hormon, und die Zeit bis zur Erholung des Testosterons ist von Patient zu Patient unterschiedlich.
• Langzeitkontrolle: In Langzeitstudien hielt die fortgesetzte Therapie das Testosteron bis zu sieben Jahre lang unter dem Kastrationsniveau.
• Ansprechen beim Prostatakrebs: Die Tumorgröße wurde im Camcevi-Programm nicht direkt gemessen; das indirekte Tumoransprechen war ein Abfall des mittleren PSA um 96,7 %.
• Weitere Erkrankungen: Dieselbe Unterdrückung der Sexualsteroide liegt der Anwendung bei Endometriose, Uterusmyomen, hormonempfindlichem Brustkrebs bei prä- und perimenopausalen Frauen, dem Schutz der Eierstöcke und der zentralen Pubertas praecox zugrunde. Bei Frauen kann der anfängliche Anstieg des Estradiols Symptome wie Schmerzen und Blutungen kurzzeitig verschlimmern.

Pharmakokinetik

• Resorption: Mit Camcevi 21 mg stieg das Serum-Leuprorelin nach der ersten und der zweiten Dosis rasch an (Mittelwert 37,8 bzw. 37,7 ng/ml etwa 4 Stunden nach der Injektion), fiel in den ersten 3 Tagen schnell ab und blieb dann über das 12-Wochen-Intervall auf einem Plateau (Mittelwert 0,30–1,59 ng/ml). Bei wiederholter Gabe im 12-Wochen-Abstand kam es zu keiner signifikanten Akkumulation. Für Depot-Leuprorelin im Allgemeinen beschreibt DrugBank Spitzenspiegel 4 bis 5 Stunden nach der Injektion und einen Steady State nach etwa vier Wochen.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State 27 l nach einem intravenösen Bolus bei gesunden Männern; In-vitro-Bindung an Plasmaproteine 43–49 %.
• Metabolismus: Für die Fachinformation von Camcevi wurde keine Metabolismusstudie durchgeführt. Als Peptid wird Leuprorelin durch Peptidasen, nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme, zu inaktiven Penta-, Tri- und Dipeptiden abgebaut.
• Elimination: Nach einem intravenösen Bolus von 1 mg bei gesunden Männern betrug die mittlere systemische Clearance 8,34 l/h und die terminale Halbwertszeit etwa 3 Stunden. Es wurden keine Ausscheidungsstudien durchgeführt; bei drei Patienten, die ein 3,75-mg-Depot erhielten, erschienen weniger als 5 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff oder als Pentapeptid-Metabolit im Urin.
• Besondere Patientengruppen: keine klinischen Studien bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Die Anwendungsgebiete unterscheiden sich je nach Präparat. Camcevi und Eligard Trimestral sind nur für Männer mit Prostatakrebs bestimmt; Lutrate Depot Mensual hat ein breiteres Spektrum.

Camcevi (21 mg alle 3 Monate, 42 mg alle 6 Monate) und Eligard Trimestral (22,5 mg, alle 3 Monate)

• Prostatakrebs: hormonabhängiges fortgeschrittenes Prostatakarzinom.
• Prostatakrebs mit Strahlentherapie: hormonabhängiges lokalisiertes Prostatakarzinom mit hohem Risiko und lokal fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom, in Kombination mit Strahlentherapie.

Lutrate Depot Mensual (3,75 mg, jeden Monat)

• Prostatakrebs: hormonabhängiges fortgeschrittenes Prostatakarzinom; lokal fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom in Kombination mit Strahlentherapie; lokalisiertes hormonabhängiges Prostatakarzinom mit mittlerem oder hohem Risiko in Kombination mit Strahlentherapie.
• Uterusmyome (Leiomyom): vor einer Operation oder begleitend dazu oder als endgültige symptomatische Alternativbehandlung bei perimenopausalen Frauen, die keine Operation wünschen.
• Endometriose: allein oder begleitend zu einer Operation.
• Brustkrebs: fortgeschrittener Brustkrebs bei prä- und perimenopausalen Frauen, für die eine Hormonbehandlung geeignet ist; und, in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer, die adjuvante Behandlung des hormonempfindlichen Brustkrebses im Frühstadium bei prä- und perimenopausalen Frauen mit hohem Rezidivrisiko (junges Alter, höhergradiger Tumor, Lymphknotenbefall). Bei Frauen, die eine Chemotherapie erhalten haben, muss der prämenopausale Status nach Abschluss der Chemotherapie bestätigt werden.
• Schutz der Eierstöcke: Erhalt der Eierstockfunktion bei prämenopausalen Frauen mit Krebs, die eine Chemotherapie erhalten, die ein vorzeitiges Ovarialversagen verursachen kann.
• Zentrale Pubertas praecox: bei Kindern, klinisch diagnostiziert anhand sekundärer Geschlechtsmerkmale, die bei Mädchen vor dem Alter von 9 Jahren und bei Jungen vor dem Alter von 10 Jahren auftreten.

• Alle drei Präparate: Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin, gegen andere GnRH-(LHRH-)Agonisten oder gegen einen der sonstigen Bestandteile. Anaphylaktische Reaktionen auf synthetisches LHRH oder seine Agonisten-Analoga wurden beschrieben.
• Camcevi und Eligard Trimestral: Frauen und pädiatrische Patienten; vorherige Orchiektomie (Leuprorelin senkt das Testosteron nach einer chirurgischen Kastration nicht weiter); Anwendung als alleinige Behandlung bei Prostatakrebs mit Rückenmarkkompression oder Anzeichen spinaler Metastasen.
• Lutrate Depot Mensual, Männer: vorherige Orchiektomie; nicht als alleinige Behandlung bei Prostatakrebs mit Anzeichen einer Rückenmarkkompression oder spinaler Metastasen.
• Lutrate Depot Mensual, Frauen: Schwangerschaft oder mögliche Schwangerschaft während der Behandlung; Stillzeit; nicht abgeklärte vaginale Blutungen; bei Brustkrebs der Beginn eines Aromatasehemmers, bevor mit Leuprorelin eine ausreichende Ovarialsuppression erreicht wurde.
• Lutrate Depot Mensual, Mädchen mit zentraler Pubertas praecox: Schwangerschaft oder mögliche Schwangerschaft während der Behandlung, Stillzeit und nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

Die meisten Reaktionen ergeben sich aus der hormonellen Wirkung von Leuprorelin, das heißt aus Anstiegen und Abfällen bestimmter Hormonspiegel. Bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs sind Hitzewallungen (bei etwa 58 % der Patienten leicht oder mäßig), Übelkeit, Unwohlsein, Ermüdung und vorübergehende lokale Reizung an der Injektionsstelle am häufigsten. Die Häufigkeiten unterscheiden sich zwischen den Präparaten und Patientengruppen und werden daher unten jeweils getrennt angegeben.

Männer mit Prostatakrebs (Camcevi und Eligard Trimestral)

Die Gruppen folgen der Tabelle in der Fachinformation von Camcevi für injizierbare Leuprorelin-Präparate beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Die Fachinformation von Eligard Trimestral enthält eine sehr ähnliche Tabelle; beispielsweise führt sie die QT-Verlängerung mit der Häufigkeit nicht bekannt auf.

Sehr häufig (≥1/10): Hitzewallungen, Ekchymosen, Erythem, Ermüdung, Brennen an der Injektionsstelle, Parästhesie an der Injektionsstelle.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Nasopharyngitis, hämatologische Veränderungen, Anämie, Übelkeit, Diarrhö, Gastroenteritis oder Kolitis, Pruritus, Nachtschweiß, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie, Steifheit, Schwäche, verminderte Miktionshäufigkeit, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Oligurie, Druckempfindlichkeit der Brust, Hodenatrophie, Hodenschmerzen, Infertilität, Brustvergrößerung, erektile Dysfunktion, verringerte Penisgröße, Unwohlsein, Schmerzen, Hämatom und Stechen an der Injektionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, verlängerte Gerinnungszeit.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Harnwegsinfektion, lokale Hautinfektion, Verschlechterung eines Diabetes mellitus, abnorme Träume, Depression, verminderte Libido, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Geschmacks- und Geruchsstörungen, Vertigo, QT-Verlängerung, Myokardinfarkt, Hypertonie, Hypotonie, Rhinorrhö, Dyspnoe, Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen, feuchtkalte Haut, vermehrtes Schwitzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Blasenspasmus, Hämaturie, erhöhte Miktionshäufigkeit, Harnverhalt, Gynäkomastie, Impotenz, Hodenerkrankung, Juckreiz und Verhärtung an der Injektionsstelle, Lethargie, Schmerzen, Fieber, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Triglyceride im Blut, verlängerte Prothrombinzeit, Gewichtszunahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): abnorme unwillkürliche Bewegungen, Synkope, Kollaps, Flatulenz, Aufstoßen, Alopezie, Hautausschlag, Brustschmerzen, Ulzeration an der Injektionsstelle.

Sehr selten (<1/10.000): Nekrose an der Injektionsstelle.

Nicht bekannt: idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri), interstitielle Lungenerkrankung, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme.

Männer mit Prostatakrebs (Lutrate Depot Mensual)

Dieses monatliche intramuskuläre Präparat hat eine eigene Tabelle, aus einer Studie mit sechs monatlichen Dosen und einer Nachbeobachtung über 26 Wochen.

• Sehr häufig: Hitzewallungen.
• Häufig: gesteigerter Appetit, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, Nachtschweiß, kalter Schweiß, Rückenschmerzen, erektile Dysfunktion, Ermüdung, Asthenie, Fieber und lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Lokale Reaktionen betrafen 18,1 % der Patienten: Schmerzen an der Injektionsstelle 8,1 %, Reizung 4,4 %, Beschwerden 1,9 %, Erythem 1,3 % und Blutergüsse 1,3 %.
• Gelegentlich: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, verminderte Libido, Stimmungsschwankungen und Depression, Somnolenz, Vertigo, Unterbauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hyperbilirubinämie, periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritus, Arthralgie, Muskelspasmen, Schmerzen in einer Extremität, Harnverhalt, Harninkontinenz, Pollakisurie, Schwellung und Druckempfindlichkeit der Brust, Ejakulationsversagen, Schwäche, erhöhte AST, ALT, erhöhtes Bilirubin und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• Nicht bekannt: idiopathische intrakranielle Hypertonie, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme, interstitielle Lungenerkrankung, QT-Verlängerung.
• Schweregrad: 98 % der behandlungsbedingten Ereignisse waren leicht oder mäßig; 89 % der Hitzewallungen waren leicht, 9 % mäßig und 0,2 % schwer. Stimmungsschwankungen und Depression waren in einer Studie nach der Markteinführung bei chronischer Behandlung häufig.
• Weitere Ereignisse, die mit Leuprorelinacetat beschrieben wurden: Impotenz und Libidoverlust (Folgen des Testosteronentzugs), periphere Ödeme, Lungenembolie, Palpitationen, Myalgie, Muskelschwäche, Schüttelfrost, Dyspnoe, Amnesie, Sehstörungen und veränderte Hautempfindung. Der Infarkt eines vorbestehenden Hypophysenadenoms wurde nach LHRH-Agonisten in Einzelfällen beschrieben, seltene Fälle von Thrombozytopenie und Leukopenie wurden berichtet, und Veränderungen der Glucosetoleranz wurden festgestellt.

Frauen (Lutrate Depot Mensual)

Die Wirkungen spiegeln überwiegend den niedrigen Östrogenspiegel wider: Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen einschließlich Depression (gelegentlich schwer) und Scheidentrockenheit. Die Östrogenspiegel kehren nach der Behandlung zur Norm zurück. Der Östrogenmangelzustand verursacht einen geringen Verlust an Knochendichte, der teilweise nicht reversibel sein kann. Nach 6 Monaten Behandlung wegen Endometriose sank die mittlere Knochendichte der Wirbelsäule um 3,9 % und kehrte 6 oder 12 Monate nach dem Absetzen auf Werte innerhalb von 2 % des Ausgangswerts zurück. Nach 3 Monaten bei Myomen sank die trabekuläre Knochendichte der Wirbelsäule im Mittel um 2,7 %, mit einer Tendenz zur Erholung 6 Monate nach dem Absetzen. Schwere venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke) wurden berichtet; die meisten Fälle hatten andere Risikofaktoren oder gleichzeitig angewendete Arzneimittel, und ein ursächlicher Zusammenhang mit GnRH-Agonisten ist nicht bekannt.

Sehr häufig (≥1/10): Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen (gelegentlich schwer), Hitzewallungen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gewichtsschwankungen, Stimmungsschwankungen, Depression, Parästhesie, Schwindel, Übelkeit, Arthralgie, Muskelschwäche, Druckempfindlichkeit der Brust, Brustatrophie, vulvovaginale Trockenheit, periphere Ödeme, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): verminderter Appetit, abnorme Lipidwerte, Sehstörungen, Palpitationen, Diarrhö, Erbrechen, abnorme Leberfunktionstests (meist vorübergehend), Haarausfall, Myalgie, Fieber, Ermüdung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Hypophysenblutung nach der ersten Dosis bei Patientinnen mit einem Hypophysenadenom.

Nicht bekannt: Anämie (für diese Klasse berichtet), Thrombozytopenie, Leukopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria und, selten, Giemen, interstitielle Pneumonitis und Anaphylaxie), abnorme Glucosetoleranz, die die Diabeteskontrolle beeinträchtigen kann, Lähmung, Krampfanfälle, idiopathische intrakranielle Hypertonie, Lungenembolie, Hypertonie, Hypotonie, abnorme Leberfunktion, Gelbsucht, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme, Wirbelfraktur, verminderte Knochenmasse, interstitielle Lungenerkrankung, vaginale Blutungen.

Bei Brustkrebs im Frühstadium, der mit einem GnRH-Agonisten plus Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer behandelt wurde, waren die häufigsten Reaktionen Hitzewallungen, Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems, Ermüdung, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginale Trockenheit und Depression.

Kinder mit zentraler Pubertas praecox (Lutrate Depot Mensual)

Zu Beginn der Behandlung steigen die Sexualhormone kurzzeitig an, bevor sie in den präpubertären Bereich fallen, sodass Reaktionen vor allem anfangs auftreten können.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): emotionale Labilität, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Übelkeit und Erbrechen, Akne, vaginale Blutungen, Schmierblutungen oder Ausfluss, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Sehr selten (<1/10.000): Hypophysenapoplexie nach der Anwendung bei Patienten mit einem Hypophysenadenom; allgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Ausschlag wie Juckreiz, anaphylaktische Reaktionen).

Nicht bekannt: Krampfanfälle, idiopathische intrakranielle Hypertonie, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme, interstitielle Lungenerkrankung.

Schmierblutungen während der fortgesetzten Behandlung, nach einer möglichen Entzugsblutung im ersten Monat, können auf eine Unterdosierung hinweisen; die Hypophysensuppression wird dann mit einem LHRH-Test überprüft.

Zu den wichtigen schwerwiegenden Reaktionen bei den Präparaten zählen Tumor-Flare in den ersten Wochen der Prostatakrebsbehandlung, QT-Verlängerung, Myokardinfarkt und Schlaganfall, Hypophysenapoplexie, Krampfanfälle, schwere Depression, Anaphylaxie, idiopathische intrakranielle Hypertonie und schwere Hautreaktionen.

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Mit Camcevi oder Eligard Trimestral wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, und es wurden keine berichtet. Leuprorelin ist ein Peptid, das durch Peptidasen und nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut wird, und ist nur zu 43–49 % proteingebunden; pharmakokinetische Wechselwirkungen sind daher nicht zu erwarten.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Ein Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes verursachen, erfordert eine sorgfältige Beurteilung. Dazu gehören Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Arzneimittel, die die Krampfschwelle senken: Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, die mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht werden, wie Bupropion oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wurden unter Leuprorelin Krampfanfälle berichtet (Fachinformation von Lutrate Depot Mensual).

Alle Leuprorelin-Depots werden von medizinischem Fachpersonal zubereitet und injiziert; sie werden nicht selbst injiziert. Die Behandlung des Prostatakrebses wird von medizinischem Fachpersonal geleitet, das über die Erfahrung zur Überwachung des Ansprechens verfügt. Eine intravenöse oder intraarterielle Injektion muss unbedingt vermieden werden, und die Injektionsstelle sollte von Zeit zu Zeit gewechselt werden. Die unten aufgeführten Präparate unterscheiden sich in Stärke, Applikationsweg und Intervall und dürfen nicht gegeneinander ausgetauscht werden. Depots mit anderen Intervallen, darunter weitere einmonatige und sechsmonatige Präparate, gibt es in nationalen Registern; hier werden nur diese drei Präparate beschrieben (Camcevi in beiden Stärken, 21 mg und 42 mg).

Prostatakrebs: Camcevi und Eligard Trimestral (alle drei oder sechs Monate)

• Camcevi 21 mg: eine subkutane Injektion alle drei Monate, aus einer Fertigspritze mit Suspension mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die mit einer Sicherheitskanüle geliefert wird. Die injizierte Suspension bildet ein festes Depot, das Leuprorelin drei Monate lang kontinuierlich freisetzt.
• Camcevi 42 mg: eine subkutane Injektion alle sechs Monate, aus einer Fertigspritze mit Suspension mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die mit einer Sicherheitskanüle geliefert wird. Die injizierte Suspension bildet ein festes Depot, das Leuprorelin über einen Zeitraum von sechs Monaten kontinuierlich freisetzt.
• Eligard Trimestral 22,5 mg: eine subkutane Injektion alle drei Monate. Der Inhalt der beiden sterilen Fertigspritzen (Pulver und Lösungsmittel) wird unmittelbar vor der Injektion gemischt. Nur mit dem Verfahren vertrautes medizinisches Fachpersonal sollte es zubereiten, rekonstituieren und injizieren, die Anweisungen müssen genau befolgt werden, und ein nicht korrekt zubereitetes Produkt darf nicht verabreicht werden. Es sollte vor der Injektion Raumtemperatur haben (etwa 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank nehmen).
• Dauer: in der Regel langfristig, und die Behandlung wird nicht beendet, wenn eine Remission oder Besserung eintritt. Es kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie zusammen mit einer Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs mit hohem Risiko und lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs angewendet werden.
• Überwachung: Das Ansprechen wird anhand klinischer Zeichen und des Serum-PSA verfolgt. In Studien stieg das Testosteron bei den meisten Männern ohne Orchiektomie während der ersten 3 Tage an, fiel dann innerhalb von 3 bis 4 Wochen unter das Niveau der medikamentösen Kastration und blieb dort (Durchbrüche bei weniger als 1 %). Wenn das Ansprechen schlecht erscheint, ist zu bestätigen, dass das Testosteron das Kastrationsniveau erreicht hat und dort bleibt. Bei Eligard Trimestral sollte das Testosteron kontrolliert werden, wenn eine fehlerhafte Zubereitung oder Anwendung vermutet wird oder bekannt ist, da die Wirksamkeit verloren gehen kann.
• Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Bei Männern, die nicht chirurgisch kastriert sind und für Androgenbiosynthese-Hemmer oder Androgenrezeptor-Inhibitoren infrage kommen, kann die Behandlung mit einem GnRH-Agonisten fortgesetzt werden.

Lutrate Depot Mensual (jeden Monat, intramuskulär)

• Zubereitung und Applikationsweg: Das gefriergetrocknete Mikrosphären-Pulver wird unmittelbar vor der Anwendung rekonstituiert und einmal im Monat in einen Muskel injiziert. Ein anderer Applikationsweg darf nicht verwendet werden; wird es versehentlich subkutan gegeben, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, da keine Daten für andere Applikationswege vorliegen. Nur mit dem Verfahren vertrautes medizinisches Fachpersonal sollte es zubereiten und injizieren.
• Prostatakrebs: 3,75 mg einmal im Monat. Das Testosteron stieg bei den meisten Männern ohne Orchiektomie über die ersten 4 Tage an, fiel dann innerhalb von 3 bis 4 Wochen auf Kastrationsniveau (unter 0,5 ng/ml) und blieb dort. Serumtestosteron und PSA werden regelmäßig kontrolliert; kurzzeitige Anstiege der sauren Phosphatase klingen in der Regel bis Woche 4 ab. Die Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung ist langfristig. Mit Strahlentherapie zeigten Studien, dass 3 Jahre Androgenentzug nach der Strahlentherapie 6 Monaten vorzuziehen sind, und Leitlinien empfehlen 2 bis 3 Jahre bei lokal fortgeschrittener Erkrankung oder lokalisierter Erkrankung mit hohem Risiko. Bei lokalisierter Erkrankung mit mittlerem Risiko wird die Strahlentherapie mit 4 bis 6 Monaten LHRH-Agonisten-Therapie kombiniert.
• Uterusmyome und Endometriose: 3,75 mg einmal im Monat für bis zu sechs Monate.
• Brustkrebs: 3,75 mg einmal im Monat mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer. Bei Frauen unter Chemotherapie wird Leuprorelin nach Ende der Chemotherapie begonnen, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist. Die adjuvante Behandlung mit einer anderen Hormontherapie dauert bis zu 5 Jahre. Bei einem Aromatasehemmer wird Leuprorelin mindestens 6 bis 8 Wochen früher begonnen, mit mindestens zwei Injektionen im Abstand von einem Monat, bevor der Hemmer beginnt. Die Ovarialsuppression wird durch niedriges FSH und Estradiol im Blut bestätigt, bevor der Hemmer begonnen wird, und während der Kombination alle drei Monate wiederholt. Leuprorelin darf während der Behandlung mit einem Aromatasehemmer nicht unterbrochen werden, um bei prämenopausalen Frauen einen Rebound-Anstieg des Östrogens zu vermeiden.
• Schutz der Eierstöcke: 3,75 mg einmal im Monat, wobei die erste Dosis zwei Wochen vor der Chemotherapie gegeben wird, damit die Sexualhormone rechtzeitig unterdrückt sind, dann monatlich, solange die Chemotherapie dauert.
• Zentrale Pubertas praecox: unter der allgemeinen Aufsicht eines pädiatrischen Endokrinologen, mit einem auf das Kind zugeschnittenen Schema. Kinder mit 20 kg oder mehr erhalten 3,75 mg einmal im Monat (2 ml des rekonstituierten Produkts, die gesamte Dosis). Kinder unter 20 kg (selten) erhalten 1,88 mg einmal im Monat (1 ml des rekonstituierten Produkts, der Rest wird verworfen), wobei die Gewichtszunahme überwacht wird. Die Dosis muss möglicherweise erhöht werden, wenn die Suppression unzureichend ist (zum Beispiel Schmierblutungen oder unzureichende Gonadotropinsuppression im LHRH-Test); die niedrigste wirksame Monatsdosis wird mit diesem Test ermittelt. Es wird das kleinstmögliche Injektionsvolumen verwendet. Dosen über den empfohlenen verursachten häufig sterile Abszesse an der Injektionsstelle, und die Absorption aus dem Depot kann abnehmen. Das Intervall sollte 30 ± 2 Tage betragen, um ein Wiederauftreten der Symptome zu verhindern.
• Dauer bei Kindern: hängt von der Prognose der Endgröße, der Wachstumsgeschwindigkeit, dem Knochenalter und dessen Beschleunigung ab und wird gemeinsam vom Kinderarzt, dem gesetzlichen Vertreter und, soweit angemessen, dem Kind entschieden. Das Knochenalter wird alle 6 bis 12 Monate kontrolliert. Ein Absetzen sollte bei Mädchen mit einer Knochenreifung über 12 Jahren und bei Jungen über 13 Jahren erwogen werden. Bei Mädchen muss vor der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden; während der Behandlung kann sie im Allgemeinen nicht ausgeschlossen werden, in diesem Fall ist ärztlicher Rat zu befolgen.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- und Leberfunktionsstörung: keine klinischen Studien mit Camcevi oder Eligard Trimestral; die Pharmakokinetik von Lutrate Depot Mensual wurde bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt.
• Ältere Patienten: Die Dosis von Lutrate Depot Mensual ist dieselbe wie bei Erwachsenen.
• Frauen und Kinder: Camcevi und Eligard Trimestral sind kontraindiziert, und Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Die einzige pädiatrische Anwendung ist Lutrate Depot Mensual bei zentraler Pubertas praecox.

Korrekte Zubereitung (Eligard Trimestral)

Bei jedem Schritt der Zubereitung wurden Handhabungsfehler berichtet, die zu einem Wirksamkeitsverlust führen können. Die Anweisungen zur Rekonstitution und Anwendung müssen genau befolgt werden, und wenn eine fehlerhafte Handhabung bekannt ist oder vermutet wird, sollte der Patient angemessen überwacht werden, einschließlich der Testosteronspiegel.

Vorübergehender Testosteron-Flare

Leuprorelin verursacht wie andere GnRH-Agonisten in der ersten Woche einen kurzzeitigen Anstieg von Serumtestosteron, Dihydrotestosteron und saurer Phosphatase. Symptome können sich verschlechtern oder neu auftreten, darunter Knochenschmerzen, Neuropathie, Hämaturie und Obstruktion des Harnleiters oder des Blasenausgangs; sie klingen bei fortgesetzter Behandlung in der Regel ab. Die Zugabe eines geeigneten Antiandrogens ab 3 Tage vor der ersten Dosis und in den ersten zwei bis drei Wochen sollte erwogen werden, da berichtet wurde, dass es die Auswirkungen des anfänglichen Testosteronanstiegs verhindert. Leuprorelin allein ist bei Patienten mit Rückenmarkkompression oder spinalen Metastasen kontraindiziert.

QT-Verlängerung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die es verlängern können, sollte vor Beginn die Nutzen-Risiko-Abwägung einschließlich des Risikos für Torsade de pointes beurteilt werden; eine regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrolle sollte erwogen werden. Unter GnRH-Agonisten wurde bei Männern ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, plötzlichen Herztod und Schlaganfall berichtet. Das Risiko erscheint gering und muss gegen kardiovaskuläre Risikofaktoren abgewogen werden, und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung beobachtet werden.

Knochendichte

Bei Männern wurde nach Orchiektomie oder Behandlung mit GnRH-Agonisten eine verminderte Knochendichte berichtet. Ein Androgenentzug erhöht das Risiko osteoporotischer Frakturen erheblich; in den begrenzten Daten traten solche Frakturen bei 5 % der Patienten nach 22 Monaten und bei 4 % nach 5 bis 10 Jahren Behandlung auf. Lang bestehender Testosteronmangel, höheres Alter, Rauchen, Alkohol, Adipositas und zu wenig Bewegung erhöhen das Risiko zusätzlich. Bei Frauen verursacht der Östrogenmangelzustand während der Behandlung einen geringen Verlust an Knochendichte (siehe Nebenwirkungen).

Hypophysenapoplexie

Nach GnRH-Agonisten sind seltene Fälle von Hypophysenapoplexie, einem durch einen Infarkt der Hypophyse verursachten Syndrom, nach der Markteinführung aufgetreten, die meisten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis und einige innerhalb der ersten Stunde. Es zeigt sich durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Ophthalmoplegie, veränderten Bewusstseinszustand und manchmal Kreislaufkollaps und erfordert sofortige ärztliche Hilfe.

Stoffwechselveränderungen

Unter GnRH-Agonisten wurden bei Männern Hyperglykämie und ein erhöhtes Diabetesrisiko berichtet. Das kann einen neu aufgetretenen Diabetes oder eine schlechtere Einstellung bei Personen mit bestehendem Diabetes bedeuten.

Krampfanfälle, Depression, Anaphylaxie und Leberwirkungen

• Krampfanfälle wurden unter Leuprorelinacetat bei Patienten mit Krampfanfällen, Epilepsie, zerebrovaskulären Erkrankungen oder Anomalien oder Tumoren des Zentralnervensystems in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die mit Krampfanfällen in Verbindung stehen, und auch bei Personen ohne diese Faktoren berichtet (Fachinformation von Lutrate Depot Mensual).
• Depression, die schwer sein kann, ist ein hohes Risiko bei GnRH-Agonisten. Die Patienten sollten darüber informiert und angemessen behandelt werden, wenn Symptome auftreten.
• Anaphylaxie: Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, wenn Anzeichen auftreten (Atemnot, Asthma, Rhinitis, angioneurotisches Ödem oder Glottisödem, niedriger Blutdruck, Urtikaria, Ausschlag, Pruritus oder interstitielle Pneumonitis). Die Patienten sollten vorher angewiesen werden, die Anwendung abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen. Wer eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Leuprorelin hatte, muss engmaschig überwacht werden und darf Lutrate Depot Mensual nicht erneut erhalten.
• Leber: Leberfunktionsstörung und Gelbsucht mit erhöhten Leberenzymen wurden beschrieben und erfordern eine engmaschige Beobachtung.
• Idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) wurde unter Leuprorelin berichtet. Patienten mit starken oder wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehproblemen oder Ohrensausen sollten ärztlichen Rat suchen.

Wegen gynäkologischer Erkrankungen behandelte Frauen

Vor der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden; Lutrate Depot Mensual ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Der frühe Anstieg des Estradiols kann Schmerzen und Blutungen bei Endometriose und Myomen für kurze Zeit verschlimmern, und die Langzeitanwendung führt zu einem Verlust an Knochendichte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Camcevi und Eligard Trimestral: bei Frauen kontraindiziert. Aufgrund von Befunden bei Tieren und des Wirkmechanismus kann Leuprorelin die Fertilität bei Männern im zeugungsfähigen Alter beeinträchtigen.
• Lutrate Depot Mensual: kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, und während der Stillzeit.

Natrium

Lutrate Depot Mensual enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Leuprorelin-Präparate haben einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung, Schwindel und Sehstörungen können auftreten, und Patienten, bei denen dies der Fall ist, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen.

• Camcevi (21 mg und 42 mg): im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank kann es in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) bis zu acht Wochen aufbewahrt werden und muss verworfen werden, wenn es nicht innerhalb von acht Wochen verwendet wird. Jede Packung enthält eine Fertigspritze und eine sterile Sicherheitskanüle (18 Gauge, 5/8 Zoll).
• Eligard Trimestral: im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Es muss vor der Injektion Raumtemperatur haben, daher etwa 30 Minuten vor der Anwendung herausnehmen. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank kann es in der Originalverpackung unter 25 °C bis zu vier Wochen aufbewahrt werden.
• Lutrate Depot Mensual: nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
• Kühlkette: Camcevi und Eligard Trimestral werden bis kurz vor der Anwendung bei 2–8 °C gelagert und transportiert.

• Camcevi 21 mg: 30 Monate.
• Camcevi 42 mg: 2 Jahre.
• Eligard Trimestral: 2 Jahre. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank bis zu 4 Wochen unter 25 °C. Sobald die Schale geöffnet ist, müssen Pulver und Lösungsmittel sofort rekonstituiert und dem Patienten verabreicht werden. Nach der Rekonstitution sofort anwenden, da die Viskosität der Lösung mit der Zeit zunimmt.
• Lutrate Depot Mensual: 3 Jahre ungeöffnet. Nach der Rekonstitution mit dem Lösungsmittel muss die Suspension sofort verabreicht werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf ärztliche Verschreibung (Anhang II B der Zulassung von Camcevi), wobei die Behandlung von medizinischem Fachpersonal geleitet wird, das über die Erfahrung zur Überwachung des Ansprechens verfügt. Das Depot wird von medizinischem Fachpersonal injiziert und daher an das Krankenhaus, die Klinik oder die Praxis geliefert, die es verabreicht. Camcevi und Eligard Trimestral werden in der Kühlkette bei 2–8 °C geliefert; Lutrate Depot Mensual wird unter 25 °C gelagert.