Лейпрорелин

Лейпрорелин — синтетический нонапептидный аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), более активный, чем природный гормон. Депо-препараты высвобождают его медленно в течение одного, трёх или шести месяцев. Независимо от того, какое заболевание лечат, механизм один и тот же: после короткой начальной стимуляции лейпрорелин отключает гипофизарно-гонадную ось и снижает уровни половых стероидов; этот эффект обратим после прекращения лечения. На этой странице рассматриваются три препарата, разрешённых в ЕС, SmPC которых были изучены: Camcevi (разрешён централизованно, EMA; 21 мг и 42 мг), Eligard Trimestral и Lutrate Depot Mensual (разрешены на национальном уровне, испанские SmPC AEMPS). Их дозы и интервалы введения не взаимозаменяемы.

Механизм действия

• Начальная стимуляция: как агонист рецепторов ГнРГ, лейпрорелин сначала усиливает высвобождение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин это вызывает временное повышение уровня тестостерона и дигидротестостерона, которое обусловливает некоторые ранние нежелательные реакции («вспышка» опухоли).
• Даун-регуляция: при непрерывном воздействии в течение 2–4 недель рецепторы подвергаются даун-регуляции, уровни ЛГ и ФСГ снижаются, что подавляет стероидогенез в яичках у мужчин и выработку эстрогенов у женщин. У мужчин уровень тестостерона снижается ниже кастрационного порога (50 нг/дл или менее) в течение 3–4 недель и остаётся таким, пока лечение продолжается.
• Обратимость: после прекращения лечения эффект проходит, но агонист активнее природного гормона, а время восстановления уровня тестостерона у разных пациентов различается.
• Длительный контроль: в долгосрочных исследованиях продолжающаяся терапия удерживала уровень тестостерона ниже кастрационного до семи лет.
• Ответ при раке предстательной железы: размер опухоли в программе Camcevi напрямую не измеряли; косвенным ответом опухоли стало снижение среднего уровня ПСА на 96,7 %.
• Другие состояния: то же подавление половых стероидов лежит в основе применения при эндометриозе, миоме матки, гормончувствительном раке молочной железы у женщин в пре- и перименопаузе, для защиты яичников и при центральном преждевременном половом развитии. У женщин начальное повышение уровня эстрадиола может ненадолго усилить такие симптомы, как боль и кровотечение.

Фармакокинетика

• Всасывание: при применении Camcevi 21 мг концентрация лейпрорелина в сыворотке быстро повышалась после первой и второй доз (в среднем 37,8 и 37,7 нг/мл примерно через 4 часа после инъекции), быстро снижалась в течение первых 3 дней, а затем держалась на плато (в среднем 0,30–1,59 нг/мл) на протяжении 12-недельного интервала. Значимого накопления при повторном введении каждые 12 недель не отмечено. Для депо-форм лейпрорелина в целом DrugBank описывает пиковые концентрации через 4–5 часов после инъекции и равновесное состояние примерно через четыре недели.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии 27 л после внутривенного болюса у здоровых мужчин; связывание с белками плазмы in vitro 43–49 %.
• Метаболизм: исследование метаболизма для SmPC Camcevi не проводилось. Как пептид, лейпрорелин расщепляется пептидазами, а не ферментами цитохрома P450, до неактивных пента-, три- и дипептидов.
• Выведение: после внутривенного болюса 1 мг у здоровых мужчин средний системный клиренс составил 8,34 л/ч, а конечный период полувыведения — около 3 часов. Исследований выведения не проводилось; у трёх пациентов, получивших депо 3,75 мг, менее 5 % дозы появилось в моче в виде неизменённого препарата или пентапептидного метаболита.
• Особые группы пациентов: клинических исследований при почечной или печёночной недостаточности не проводилось.

Показания различаются в зависимости от препарата. Camcevi и Eligard Trimestral предназначены только для мужчин с раком предстательной железы; у Lutrate Depot Mensual круг показаний шире.

Camcevi (21 мг каждые 3 месяца, 42 мг каждые 6 месяцев) и Eligard Trimestral (22,5 мг, каждые 3 месяца)

• Рак предстательной железы: гормонозависимый распространённый рак предстательной железы.
• Рак предстательной железы с лучевой терапией: гормонозависимый локализованный рак предстательной железы высокого риска и местнораспространённый гормонозависимый рак предстательной железы в сочетании с лучевой терапией.

Lutrate Depot Mensual (3,75 мг, каждый месяц)

• Рак предстательной железы: гормонозависимый распространённый рак предстательной железы; местнораспространённый гормонозависимый рак предстательной железы в сочетании с лучевой терапией; локализованный гормонозависимый рак предстательной железы промежуточного или высокого риска в сочетании с лучевой терапией.
• Миома матки (лейомиома): перед операцией или как дополнение к ней, либо как окончательная альтернативная симптоматическая терапия у женщин в перименопаузе, не желающих оперироваться.
• Эндометриоз: отдельно или как дополнение к операции.
• Рак молочной железы: распространённый рак молочной железы у женщин в пре- и перименопаузе, которым подходит гормональное лечение; а также, в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы, адъювантное лечение раннего гормончувствительного рака молочной железы у женщин в пре- и перименопаузе с высоким риском рецидива (молодой возраст, опухоль высокой степени злокачественности, поражение лимфатических узлов). У женщин, получавших химиотерапию, статус пременопаузы необходимо подтвердить после её завершения.
• Защита яичников: сохранение функции яичников у женщин в пременопаузе со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию, которая может вызвать преждевременную недостаточность яичников.
• Центральное преждевременное половое развитие: у детей; диагностируется клинически по появлению вторичных половых признаков до 9 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков.

• Все три препарата: гиперчувствительность к лейпрорелину, другим агонистам ГнРГ (ЛГРГ) или любому из вспомогательных веществ. Описаны анафилактические реакции на синтетический ЛГРГ или его аналоги-агонисты.
• Camcevi и Eligard Trimestral: женщины и пациенты детского возраста; предшествующая орхиэктомия (после хирургической кастрации лейпрорелин не снижает тестостерон дополнительно); применение в качестве единственного лечения при раке предстательной железы со сдавлением спинного мозга или признаками метастазов в позвоночник.
• Lutrate Depot Mensual, мужчины: предшествующая орхиэктомия; не в качестве единственного лечения при раке предстательной железы с признаками сдавления спинного мозга или метастазов в позвоночник.
• Lutrate Depot Mensual, женщины: беременность или возможная беременность во время лечения; грудное вскармливание; влагалищное кровотечение невыясненной этиологии; при раке молочной железы — начало приёма ингибитора ароматазы до достижения адекватного подавления функции яичников с помощью лейпрорелина.
• Lutrate Depot Mensual, девочки с центральным преждевременным половым развитием: беременность или возможная беременность во время лечения, грудное вскармливание и влагалищное кровотечение невыясненной этиологии.

Большинство реакций связано с гормональным действием лейпрорелина, то есть с повышением и снижением уровней некоторых гормонов. У мужчин с распространённым раком предстательной железы наиболее частыми являются приливы (лёгкие или умеренные примерно у 58 % пациентов), тошнота, недомогание, утомляемость и преходящее местное раздражение в месте инъекции. Частота различается между препаратами и группами пациентов, поэтому ниже она приведена для каждого отдельно.

Мужчины с раком предстательной железы (Camcevi и Eligard Trimestral)

Группы приведены по таблице из SmPC Camcevi для инъекционных препаратов лейпрорелина при распространённом раке предстательной железы. SmPC Eligard Trimestral содержит очень похожую таблицу; например, в ней удлинение интервала QT указано с неизвестной частотой.

Очень частые (≥1/10): приливы, экхимозы, эритема, утомляемость, жжение в месте инъекции, парестезия в месте инъекции.

Частые (≥1/100 до <1/10): назофарингит, изменения гематологических показателей, анемия, тошнота, диарея, гастроэнтерит или колит, зуд, ночная потливость, артралгия, боль в конечностях, миалгия, скованность, слабость, снижение частоты мочеиспускания, затруднённое мочеиспускание, дизурия, никтурия, олигурия, болезненность молочных желёз, атрофия яичек, боль в яичках, бесплодие, увеличение молочных желёз, эректильная дисфункция, уменьшение размера полового члена, недомогание, боль, гематома и покалывание в месте инъекции, повышение креатинфосфокиназы в крови, удлинение времени свёртывания.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекция мочевыводящих путей, местная инфекция кожи, ухудшение течения сахарного диабета, необычные сновидения, депрессия, снижение либидо, головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница, нарушение вкуса и обоняния, вертиго, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ринорея, одышка, запор, сухость во рту, диспепсия, рвота, холодная влажная кожа, повышенное потоотделение, боль в спине, мышечные судороги, спазм мочевого пузыря, гематурия, учащение мочеиспускания, задержка мочи, гинекомастия, импотенция, нарушение функции яичек, зуд и уплотнение в месте инъекции, летаргия, боль, лихорадка, повышение аланинаминотрансферазы, повышение триглицеридов в крови, удлинение протромбинового времени, увеличение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): патологические непроизвольные движения, синкопе, коллапс, метеоризм, отрыжка, алопеция, кожная сыпь, боль в молочных железах, изъязвление в месте инъекции.

Очень редкие (<1/10 000): некроз в месте инъекции.

Частота неизвестна: идиопатическая внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), интерстициальное заболевание лёгких, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, токсическая кожная сыпь, многоформная эритема.

Мужчины с раком предстательной железы (Lutrate Depot Mensual)

Для этого ежемесячного внутримышечного препарата приведена собственная таблица — по данным исследования с шестью ежемесячными дозами и наблюдением в течение 26 недель.

• Очень частые: приливы.
• Частые: повышение аппетита, головная боль, гипергидроз, ночная потливость, холодный пот, боль в спине, эректильная дисфункция, утомляемость, астения, лихорадка и местные реакции в месте инъекции. Местные реакции отмечены у 18,1 % пациентов: боль в месте инъекции — 8,1 %, раздражение — 4,4 %, дискомфорт — 1,9 %, эритема — 1,3 % и кровоподтёки — 1,3 %.
• Нечастые: анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, нарушения сна, бессонница, снижение либидо, изменения настроения и депрессия, сонливость, вертиго, боль в нижней части живота, диарея, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, периорбитальный отёк, крапивница, зуд, артралгия, мышечные спазмы, боль в конечности, задержка мочи, недержание мочи, поллакиурия, отёк и болезненность молочных желёз, отсутствие эякуляции, слабость, повышение АСТ, АЛТ, билирубина и гамма-глутамилтрансферазы.
• Частота неизвестна: идиопатическая внутричерепная гипертензия, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, токсическая кожная сыпь, многоформная эритема, интерстициальное заболевание лёгких, удлинение интервала QT.
• Тяжесть: 98 % связанных с лечением событий были лёгкими или умеренными; 89 % приливов были лёгкими, 9 % — умеренными и 0,2 % — тяжёлыми. Изменения настроения и депрессия часто отмечались в постмаркетинговом исследовании длительного лечения.
• Другие события, описанные при применении лейпрорелина ацетата: импотенция и потеря либидо (следствия дефицита тестостерона), периферические отёки, тромбоэмболия лёгочной артерии, сердцебиение, миалгия, мышечная слабость, озноб, одышка, амнезия, нарушение зрения и изменение кожной чувствительности. В единичных случаях после применения агонистов ЛГРГ описан инфаркт ранее существовавшей аденомы гипофиза, сообщалось о редких случаях тромбоцитопении и лейкопении, отмечены изменения толерантности к глюкозе.

Женщины (Lutrate Depot Mensual)

Эффекты в основном отражают низкий уровень эстрогенов: приливы, изменения настроения, включая депрессию (иногда тяжёлую), и сухость во влагалище. После лечения уровень эстрогенов возвращается к норме. Состояние низкого уровня эстрогенов вызывает небольшую потерю плотности костной ткани, часть которой может быть необратимой. После 6 месяцев лечения эндометриоза средняя плотность костной ткани позвонков снизилась на 3,9 % и вернулась к значениям в пределах 2 % от исходных через 6 или 12 месяцев после прекращения лечения. После 3 месяцев лечения миомы плотность трабекулярной костной ткани позвонков снизилась в среднем на 2,7 % с тенденцией к восстановлению через 6 месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о серьёзных венозных и артериальных тромбоэмболических событиях (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака); в большинстве случаев имелись другие факторы риска или сопутствующие препараты, а причинно-следственная связь с агонистами ГнРГ неизвестна.

Очень частые (≥1/10): бессонница, головная боль (иногда тяжёлая), приливы.

Частые (≥1/100 до <1/10): колебания массы тела, изменения настроения, депрессия, парестезия, головокружение, тошнота, артралгия, мышечная слабость, болезненность молочных желёз, атрофия молочных желёз, сухость вульвы и влагалища, периферические отёки, местные реакции в месте инъекции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): снижение аппетита, отклонения липидных показателей, нарушение зрения, сердцебиение, диарея, рвота, отклонения печёночных проб (обычно преходящие), выпадение волос, миалгия, лихорадка, утомляемость.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кровоизлияние в гипофиз после первой дозы у пациенток с аденомой гипофиза.

Частота неизвестна: анемия (описана для этого класса), тромбоцитопения, лейкопения, реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, крапивница и, редко, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит и анафилаксия), нарушение толерантности к глюкозе, которое может влиять на контроль диабета, паралич, судороги, идиопатическая внутричерепная гипертензия, тромбоэмболия лёгочной артерии, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, нарушение функции печени, желтуха, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, токсическая кожная сыпь, многоформная эритема, перелом позвоночника, снижение костной массы, интерстициальное заболевание лёгких, влагалищное кровотечение.

При раннем раке молочной железы, леченном агонистом ГнРГ в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы, наиболее частыми реакциями были приливы, нарушения со стороны костно-мышечной системы, утомляемость, бессонница, гипергидроз, сухость вульвы и влагалища и депрессия.

Дети с центральным преждевременным половым развитием (Lutrate Depot Mensual)

В начале лечения уровень половых гормонов ненадолго повышается, а затем снижается до препубертатного диапазона, поэтому реакции могут возникать особенно в начале лечения.

Частые (≥1/100 до <1/10): эмоциональная лабильность, головная боль, боль в животе или спазмы, тошнота и рвота, акне, влагалищное кровотечение, кровомазание или выделения, реакции в месте инъекции.

Очень редкие (<1/10 000): апоплексия гипофиза после введения у пациентов с аденомой гипофиза; общие аллергические реакции (лихорадка, сыпь, например с зудом, анафилактические реакции).

Частота неизвестна: судороги, идиопатическая внутричерепная гипертензия, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, токсическая кожная сыпь, многоформная эритема, интерстициальное заболевание лёгких.

Кровомазание на фоне продолжающегося лечения после возможного кровотечения отмены в первый месяц может указывать на недостаточное дозирование; в этом случае подавление функции гипофиза проверяют с помощью ЛГРГ-теста.

К важным серьёзным реакциям, общим для препаратов, относятся «вспышка» опухоли в первые недели лечения рака предстательной железы, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда и инсульт, апоплексия гипофиза, судороги, тяжёлая депрессия, анафилаксия, идиопатическая внутричерепная гипертензия и тяжёлые кожные реакции.

• Фармакокинетические взаимодействия: исследований взаимодействий с Camcevi или Eligard Trimestral не проводилось, и о них не сообщалось. Лейпрорелин — пептид, расщепляемый пептидазами, а не ферментами цитохрома P450, и он связан с белками лишь на 43–49 %, поэтому фармакокинетические взаимодействия не ожидаются.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Применение с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT или вызывают тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes), требует тщательной оценки. К ним относятся антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотики.
• Препараты, снижающие порог судорожной готовности: при применении лейпрорелина сообщалось о судорогах у пациентов, которые одновременно принимали препараты, связанные с судорогами, такие как бупропион или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SmPC Lutrate Depot Mensual).

Все депо-формы лейпрорелина готовит и вводит медицинский работник; самостоятельно их не вводят. Лечение рака предстательной железы проводится под руководством медицинского работника, обладающего опытом контроля ответа на лечение. Внутривенного или внутриартериального введения необходимо строго избегать, а место инъекции следует время от времени менять. Перечисленные ниже препараты различаются по дозировке, пути введения и интервалу и не должны заменяться один другим. В национальных реестрах существуют депо с другими интервалами, включая другие препараты для введения раз в месяц и раз в шесть месяцев; здесь описаны только эти три препарата (Camcevi — в обеих дозировках, 21 мг и 42 мг).

Рак предстательной железы: Camcevi и Eligard Trimestral (каждые три или шесть месяцев)

• Camcevi 21 мг: одна подкожная инъекция каждые три месяца из предварительно заполненного шприца с суспензией пролонгированного высвобождения, который поставляется с иглой безопасности. Введённая суспензия образует твёрдое депо, которое непрерывно высвобождает лейпрорелин в течение трёх месяцев.
• Camcevi 42 мг: одна подкожная инъекция каждые шесть месяцев из предварительно заполненного шприца с суспензией пролонгированного высвобождения, который поставляется с иглой безопасности. Введённая суспензия образует твёрдое депо, которое непрерывно высвобождает лейпрорелин в течение шести месяцев.
• Eligard Trimestral 22,5 мг: одна подкожная инъекция каждые три месяца. Содержимое двух стерильных предварительно заполненных шприцев (порошок и растворитель) смешивают непосредственно перед инъекцией. Готовить, разводить и вводить препарат должны только медицинские работники, знакомые с процедурой; инструкции необходимо соблюдать строго, а неправильно приготовленный препарат вводить нельзя. Перед инъекцией он должен иметь комнатную температуру (достать из холодильника примерно за 30 минут).
• Продолжительность: как правило, длительная; лечение не прекращают при наступлении ремиссии или улучшения. Препарат можно использовать как неоадъювантную или адъювантную терапию в сочетании с лучевой терапией при локализованном раке предстательной железы высокого риска и местнораспространённом раке предстательной железы.
• Наблюдение: ответ оценивают по клиническим признакам и уровню ПСА в сыворотке. В исследованиях у большинства мужчин, которым не проводили орхиэктомию, уровень тестостерона повышался в течение первых 3 дней, затем в течение 3–4 недель снижался ниже уровня медикаментозной кастрации и оставался на нём (прорывы — менее чем в 1 % случаев). Если ответ кажется недостаточным, следует убедиться, что уровень тестостерона достиг кастрационного и остаётся на нём. Для Eligard Trimestral тестостерон следует проверить, если подозревается или известно, что препарат был приготовлен или введён неправильно, так как эффективность может быть утрачена.
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: у мужчин, которым не проведена хирургическая кастрация и которые подходят для лечения ингибиторами биосинтеза андрогенов или ингибиторами андрогеновых рецепторов, лечение агонистом ГнРГ можно продолжать.

Lutrate Depot Mensual (каждый месяц, внутримышечно)

• Приготовление и путь введения: лиофилизированный порошок микросфер разводят непосредственно перед применением и вводят в мышцу один раз в месяц. Другие пути введения использовать нельзя; если препарат по ошибке введён подкожно, за пациентом следует внимательно наблюдать, так как данных о других путях введения нет. Готовить и вводить препарат должны только медицинские работники, знакомые с процедурой.
• Рак предстательной железы: 3,75 мг один раз в месяц. Уровень тестостерона повышался в течение первых 4 дней у большинства мужчин без орхиэктомии, затем в течение 3–4 недель снижался до кастрационного уровня (ниже 0,5 нг/мл) и оставался на нём. Уровень тестостерона в сыворотке и ПСА контролируют периодически; кратковременное повышение кислой фосфатазы обычно проходит к 4-й неделе. Лечение распространённого заболевания длительное. При сочетании с лучевой терапией в исследованиях показано, что 3 года андрогенной депривации после лучевой терапии предпочтительнее, чем 6 месяцев, а клинические рекомендации советуют 2–3 года при местнораспространённом заболевании или локализованном заболевании высокого риска. При локализованном заболевании промежуточного риска лучевую терапию сочетают с 4–6 месяцами терапии агонистом ЛГРГ.
• Миома матки и эндометриоз: 3,75 мг один раз в месяц до шести месяцев.
• Рак молочной железы: 3,75 мг один раз в месяц в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. У женщин, получающих химиотерапию, лейпрорелин начинают после окончания химиотерапии, когда подтверждён статус пременопаузы. Адъювантное лечение другой гормональной терапией длится до 5 лет. При применении ингибитора ароматазы лейпрорелин начинают как минимум за 6–8 недель до него, с не менее чем двумя инъекциями с интервалом в один месяц до начала приёма ингибитора. Подавление функции яичников подтверждают низкими уровнями ФСГ и эстрадиола в крови до начала приёма ингибитора и повторяют каждые три месяца во время комбинированного лечения. Лейпрорелин нельзя прерывать во время лечения ингибитором ароматазы, чтобы избежать рикошетного повышения уровня эстрогенов у женщин в пременопаузе.
• Защита яичников: 3,75 мг один раз в месяц; первую дозу вводят за две недели до химиотерапии, чтобы половые гормоны были подавлены вовремя, затем ежемесячно в течение всего периода химиотерапии.
• Центральное преждевременное половое развитие: под общим наблюдением детского эндокринолога, со схемой, подобранной для ребёнка. Дети с массой тела 20 кг и более получают 3,75 мг один раз в месяц (2 мл разведённого препарата, вся доза). Дети с массой тела менее 20 кг (редко) получают 1,88 мг один раз в месяц (1 мл разведённого препарата, остальное выбрасывают) с контролем прибавки массы тела. Дозу может потребоваться повысить, если подавление недостаточно (например, при кровомазании или недостаточном подавлении гонадотропинов по результатам ЛГРГ-теста); наименьшую эффективную ежемесячную дозу определяют с помощью этого теста. Используют наименьший возможный объём инъекции. Дозы выше рекомендуемых часто вызывали стерильные абсцессы в месте инъекции, и всасывание из депо может снижаться. Интервал должен составлять 30 ± 2 дня, чтобы предотвратить возобновление симптомов.
• Продолжительность у детей: зависит от прогноза конечного роста, скорости роста, костного возраста и его ускорения и определяется совместно педиатром, законным представителем и, при необходимости, ребёнком. Костный возраст проверяют каждые 6–12 месяцев. Прекращение лечения следует рассмотреть у девочек при костном созревании старше 12 лет и у мальчиков старше 13 лет. У девочек перед лечением необходимо исключить беременность; во время лечения её, как правило, исключить нельзя, и в этом случае следует следовать медицинским рекомендациям.

Особые группы пациентов

• Почечная и печёночная недостаточность: клинических исследований с Camcevi или Eligard Trimestral не проводилось; фармакокинетика Lutrate Depot Mensual при печёночной или почечной недостаточности не определялась.
• Пожилые пациенты: доза Lutrate Depot Mensual такая же, как для взрослых.
• Женщины и дети: Camcevi и Eligard Trimestral противопоказаны, а безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Единственное применение в педиатрии — Lutrate Depot Mensual при центральном преждевременном половом развитии.

Правильное приготовление (Eligard Trimestral)

Сообщалось об ошибках при обращении с препаратом на любом этапе приготовления, которые могут привести к потере эффективности. Инструкции по разведению и введению необходимо соблюдать строго, а при известной или предполагаемой неправильной подготовке за пациентом следует наблюдать соответствующим образом, включая контроль уровня тестостерона.

Временная «вспышка» тестостерона

Лейпрорелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает кратковременное повышение уровня тестостерона, дигидротестостерона и кислой фосфатазы в сыворотке в течение первой недели. Симптомы могут усиливаться или появляться новые, включая боль в костях, нейропатию, гематурию и обструкцию мочеточника или выходного отдела мочевого пузыря; обычно они проходят при продолжении лечения. Следует рассмотреть добавление подходящего антиандрогена за 3 дня до первой дозы и в течение первых двух–трёх недель, так как сообщалось, что он предотвращает последствия начального повышения уровня тестостерона. Лейпрорелин в монотерапии противопоказан пациентам со сдавлением спинного мозга или метастазами в позвоночник.

Удлинение интервала QT и сердечно-сосудистые заболевания

Андрогенная депривация может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с факторами риска его удлинения, а также у принимающих препараты, которые могут его удлинять, перед началом лечения следует оценить соотношение пользы и риска, включая вероятность тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes); следует рассмотреть периодический контроль ЭКГ и электролитов. При применении агонистов ГнРГ у мужчин сообщалось о повышенном риске инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта. Риск представляется низким, и его необходимо сопоставлять с сердечно-сосудистыми факторами риска, а за пациентами следует наблюдать для выявления признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

Плотность костной ткани

У мужчин после орхиэктомии или лечения агонистами ГнРГ сообщалось о снижении плотности костной ткани. Андрогенная депривационная терапия значительно повышает риск переломов вследствие остеопороза; по ограниченным данным, такие переломы возникали у 5 % пациентов через 22 месяца и у 4 % через 5–10 лет лечения. Длительный дефицит тестостерона, пожилой возраст, курение, алкоголь, ожирение и недостаточная физическая активность усиливают риск. У женщин состояние низкого уровня эстрогенов вызывает небольшую потерю плотности костной ткани во время лечения (см. «Побочные эффекты»).

Апоплексия гипофиза

После применения агонистов ГнРГ были редкие постмаркетинговые случаи апоплексии гипофиза — синдрома, вызванного инфарктом гипофиза; большинство — в течение 2 недель после первой дозы, а некоторые — в течение первого часа. Она проявляется внезапной головной болью, рвотой, нарушениями зрения, офтальмоплегией, изменением психического статуса, а иногда сердечно-сосудистым коллапсом и требует немедленной медицинской помощи.

Метаболические изменения

У мужчин, получающих агонисты ГнРГ, сообщалось о гипергликемии и повышенном риске сахарного диабета. Это может означать новый диабет или ухудшение контроля у лиц, которые им уже страдают.

Судороги, депрессия, анафилаксия и влияние на печень

• Судороги отмечались при применении лейпрорелина ацетата у пациентов с судорожными припадками, эпилепсией, цереброваскулярными нарушениями, аномалиями или опухолями центральной нервной системы в анамнезе, у пациентов, принимающих препараты, связанные с судорогами, а также у лиц без этих факторов (SmPC Lutrate Depot Mensual).
• Депрессия, которая может быть тяжёлой, — высокий риск при применении агонистов ГнРГ. Пациентов следует предупредить и при появлении симптомов провести соответствующее лечение.
• Анафилаксия: лечение необходимо немедленно прекратить при появлении признаков (затруднение дыхания, астма, ринит, ангионевротический отёк или отёк голосовой щели, низкое артериальное давление, крапивница, сыпь, зуд или интерстициальный пневмонит). Пациентов следует заранее предупредить, чтобы они прекратили применение и обратились к врачу. Любого, у кого была реакция гиперчувствительности на лейпрорелин, необходимо тщательно наблюдать и не назначать ему Lutrate Depot Mensual повторно.
• Печень: описаны нарушение функции печени и желтуха с повышением печёночных ферментов, которые требуют тщательного наблюдения.
• Идиопатическая внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга) отмечалась при применении лейпрорелина. Пациентам с сильной или повторяющейся головной болью, нарушениями зрения или шумом в ушах следует обратиться за медицинской консультацией.

Женщины, получающие лечение по поводу гинекологических заболеваний

Перед лечением необходимо исключить беременность; Lutrate Depot Mensual противопоказан при беременности. Раннее повышение уровня эстрадиола может ненадолго усилить боль и кровотечение при эндометриозе и миоме, а длительное применение вызывает потерю плотности костной ткани.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Camcevi и Eligard Trimestral: противопоказаны женщинам. По данным, полученным на животных, и с учётом механизма действия лейпрорелин может нарушать фертильность у мужчин репродуктивного возраста.
• Lutrate Depot Mensual: противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть, а также в период грудного вскармливания.

Натрий

Lutrate Depot Mensual содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на вождение

Препараты лейпрорелина оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать утомляемость, головокружение и нарушения зрения; пациентам, у которых они есть, не следует водить автомобиль и работать с механизмами.

• Camcevi (21 мг и 42 мг): хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной упаковке для защиты от света. После извлечения из холодильника его можно хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (ниже 25 °C) до восьми недель, а если он не использован в течение восьми недель, его необходимо утилизировать. В каждой упаковке один предварительно заполненный шприц и одна стерильная игла безопасности (18 G, 5/8 дюйма).
• Eligard Trimestral: хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Перед инъекцией он должен иметь комнатную температуру, поэтому достать его следует примерно за 30 минут до использования. После извлечения из холодильника его можно хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °C до четырёх недель.
• Lutrate Depot Mensual: не хранить при температуре выше 25 °C. Не замораживать.
• Холодовая цепь: Camcevi и Eligard Trimestral хранят и перевозят при 2–8 °C до момента непосредственно перед применением.

• Camcevi 21 мг: 30 месяцев.
• Camcevi 42 мг: 2 года.
• Eligard Trimestral: 2 года. После извлечения из холодильника — до 4 недель при температуре ниже 25 °C. После вскрытия лотка порошок и растворитель необходимо немедленно развести и ввести пациенту. После разведения использовать сразу, поскольку вязкость раствора со временем возрастает.
• Lutrate Depot Mensual: 3 года в невскрытой упаковке. После разведения растворителем суспензию необходимо ввести немедленно.

Только по рецепту (Rx), по рецепту врача (приложение II B к разрешению на Camcevi), лечение проводится под руководством медицинского работника, обладающего опытом контроля ответа на лечение. Депо вводит медицинский работник, поэтому его поставляют в больницу, клинику или кабинет, где его вводят. Camcevi и Eligard Trimestral поставляются в холодовой цепи при 2–8 °C; Lutrate Depot Mensual хранится при температуре ниже 25 °C.