Busserrelina

A busserrelina é um análogo sintético da hormona natural libertadora de gonadotrofinas (gonadorrelina; GnRH, LHRH) com uma atividade biológica acentuadamente mais forte. A substituição da glicina na posição 6 por D-serina e a terminação da cadeia com uma etilamida originam um nonapéptido cujo efeito na libertação de LH e FSH é descrito como cerca de 20 a 170 vezes o da LHRH natural, com uma duração de ação mais longa (DrugBank).

Mecanismo de ação

• Estimulação inicial: o primeiro efeito farmacológico é a estimulação da libertação de gonadotrofinas e da secreção de testosterona, seguida de uma descida progressiva da testosterona até níveis de castração.
• Dessensibilização da hipófise: com a administração continuada, os recetores da GnRH da hipófise tornam-se dessensibilizados e a libertação de gonadotrofinas é suprimida. Nos homens, isto reduz a síntese e a secreção de testosterona; nas mulheres, inibe a secreção de estrogénios.
• Dependência da dose: o efeito supressor depende da dose diária, da frequência de administração e da duração do tratamento. Mesmo quando a busserrelina sérica desce abaixo do limite de deteção, a libertação de gonadotrofinas permanece limitada durante cerca de 3 horas devido à ligação mantida aos recetores da hipófise anterior.
• Seletividade: as outras hormonas hipofisárias (hormona do crescimento, prolactina, ACTH, TSH) não são afetadas diretamente e a secreção de esteroides suprarrenais mantém-se inalterada.
• Cancro da próstata: ao eliminar a estimulação do tumor pela testosterona, a busserrelina é tão eficaz como a orquidectomia, com a vantagem de o processo ser reversível.

Farmacocinética

• Absorção: hidrossolúvel e bem absorvida após injeção subcutânea (o DrugBank refere uma biodisponibilidade de cerca de 70%).
• Distribuição: circula principalmente inalterada no soro, cerca de 15% ligada às proteínas. Acumula-se preferencialmente no fígado, nos rins e na hipófise anterior, o seu órgão-alvo.
• Metabolismo: é inativada por peptidases (peptidase piroglutamílica e endopeptidases do tipo quimotripsina) no fígado, nos rins e no trato gastrointestinal; a busserrelina ligada aos recetores na hipófise é inativada por enzimas da membrana.
• Eliminação: a busserrelina e os seus metabolitos inativos saem através dos rins e na bílis; nos homens, cerca de 50% é excretada inalterada na urina. A semivida de eliminação é de 50–80 minutos após a administração intravenosa e de cerca de 80 minutos após a administração subcutânea. Uma pequena parte da dose passa para o leite materno, e os dados clínicos atuais indicam que não há efeito hormonal no lactente.

• Cancro da próstata avançado hormonodependente: tratamento do carcinoma da próstata avançado hormonodependente. Não se aplica após orquidectomia bilateral, porque não se obteria uma redução adicional da testosterona.
• Preparação para a indução da ovulação: nas mulheres, dessensibilização da hipófise para preparar a indução da ovulação, administrada em conjunto com gonadotrofinas.

• Hipersensibilidade à busserrelina ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez, quando a busserrelina é utilizada para preparar a indução da ovulação: não deve ser administrada a mulheres grávidas.
• Amamentação, quando utilizada para preparar a indução da ovulação: o RCM remete para a sua secção sobre gravidez e aleitamento, que aconselha a evitar a amamentação durante o tratamento.
• Doença tumoral com insensibilidade hormonal comprovada.
• A busserrelina também não é recomendada após orquidectomia bilateral, uma vez que não se espera uma nova descida da testosterona.

A maioria dos efeitos é causada direta ou indiretamente pela supressão da testosterona (deficiência de androgénios) nos homens ou dos estrogénios nas mulheres. Quando o RCM não indica a frequência, a frequência é desconhecida.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): alterações de humor e depressão (tratamento a longo prazo); cefaleia (nas mulheres, raramente do tipo enxaqueca); dor ou reações locais no local de injeção.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações de hipersensibilidade (vermelhidão da pele, comichão, erupção cutânea incluindo urticária); alterações de humor e depressão (tratamento a curto prazo); sonolência, vertigens; obstipação; cansaço; aumento das enzimas hepáticas (por exemplo, transaminases); aumento ou perda de peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): asma alérgica com dispneia, em casos isolados com evolução para choque anafilático ou anafilactoide; nervosismo, instabilidade emocional, ansiedade; perturbações do sono, perturbações da memória e da concentração; palpitações; agravamento da pressão arterial em doentes hipertensos; náuseas, vómitos, diarreia; aumento ou diminuição dos pelos do couro cabeludo e do corpo.

Muito raros (<1/10 000): adenoma da hipófise; trombocitopenia e leucopenia; aumento da sede, alterações do apetite e redução da tolerância à glucose (o que pode agravar o controlo metabólico nos doentes diabéticos); perturbações visuais (por exemplo, visão turva) e sensação de pressão por trás dos olhos; acufenos e perturbações da audição; desconforto e dor musculosqueléticos.

Desconhecido: prolongamento do intervalo QT (pós-comercialização); degenerescência dos fibromas uterinos; redução da densidade óssea, osteoporose e fraturas ósseas, com o risco de fratura a aumentar com a duração da terapêutica; alterações dos lípidos séricos e aumento da bilirrubina; nos homens, um possível aumento do risco de doença cardiovascular, diabetes mellitus e anemia devido à privação de androgénios.

No cancro da próstata, o nível de testosterona aumenta transitoriamente no início do tratamento e pode ativar temporariamente o tumor: dor óssea nova ou agravada em doentes com metástases ósseas; sinais de défice neurológico por compressão tumoral (por exemplo, fraqueza nas pernas); perturbações urinárias, hidronefrose e linfostase; trombose com embolia pulmonar. Um antiandrogénio concomitante previne em grande parte estes efeitos, embora alguns doentes possam ainda ter um aumento ligeiro e transitório da dor tumoral e uma pior sensação de bem-estar. Podem também ocorrer afrontamentos, atrofia testicular, impotência e perda da libido (sobretudo devido à supressão hormonal), ginecomastia indolor ocasional e edema ligeiro dos tornozelos e da parte inferior das pernas.

Na preparação para a indução da ovulação, a supressão dos estrogénios causa hemorragia uterina (uma menstruação) nas primeiras semanas na maioria das doentes, e ocasionalmente mais tarde. Podem seguir-se sintomas semelhantes aos da menopausa: afrontamentos, aumento da sudação, secura vaginal, relações sexuais dolorosas, diminuição da libido e, ao fim de vários meses, perda de massa óssea. Outras reações que não podem ser claramente atribuídas à supressão hormonal incluem alterações do tamanho da mama com desconforto, unhas quebradiças, acne, pele seca, corrimento vaginal, edema da face e dos membros, secreção de leite, dor de estômago ou intestinal, parestesia e secura ocular. Podem desenvolver-se quistos ováricos no início do tratamento, sem que tenham sido notificados prejuízos para a estimulação. Os programas de reprodução assistida comportam os seus próprios riscos, como a gravidez ectópica, o aborto espontâneo e a gravidez múltipla, incluindo quando a busserrelina é utilizada como terapêutica adjuvante, e a associação da busserrelina a gonadotrofinas aumenta o risco de síndrome de hiperestimulação ovárica (ver Advertências e precauções especiais).

• Medicamentos antidiabéticos: o seu efeito pode ser enfraquecido durante o tratamento com busserrelina.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT ou que podem causar torsades de pointes: a privação de androgénios pode, por si só, prolongar o intervalo QT, pelo que a associação da busserrelina a esses medicamentos requer uma avaliação cuidadosa. O RCM menciona, entre outros, os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Hormonas sexuais: na preparação para a indução da ovulação, a dose é estabelecida de modo a que o efeito terapêutico global não seja afetado.

A solução injetável de busserrelina é administrada por via subcutânea, no tecido imediatamente abaixo da camada externa da pele. Para uma maior eficácia, os doentes devem ser aconselhados a espaçar as injeções diárias a intervalos regulares ao longo do dia.

Cancro da próstata

• Dose diária: 1,5 mg de busserrelina independentemente do peso corporal, administrados em 3 injeções subcutâneas de 0,5 ml a intervalos regulares. A solução injetável é utilizada para iniciar a supressão hormonal.
• Continuação: a partir do oitavo dia de tratamento, o tratamento prossegue com a forma nasal de busserrelina.
• Antiandrogénio: recomenda-se um antiandrogénio como terapêutica adjuvante, iniciado 5 dias antes da primeira injeção e continuado em conjunto com a busserrelina durante as primeiras 3–4 semanas, altura em que a busserrelina já reduziu a testosterona para o nível pretendido.
• Após orquidectomia: não recomendada após orquidectomia bilateral.

Preparação para a indução da ovulação

• Dose diária: 0,6 mg de busserrelina independentemente do peso corporal, administrados em 2 injeções subcutâneas de 0,3 ml.
• Início: na fase folicular precoce (dia 1 ou 2 do ciclo) ou, depois de excluída a gravidez (fazer um teste de gravidez em caso de dúvida), a meio da fase lútea (cerca do dia 21).
• Fim: no primeiro dia da administração de gonadotrofina coriónica humana (hCG).
• Estimulação com gonadotrofinas: a estimulação ovárica com gonadotrofinas só deve começar quando a libertação de estradiol tiver diminuído o suficiente, o que demora 2–3 semanas na maioria das doentes.

Populações especiais

• Crianças: não deve ser utilizada; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
• Outros grupos: o RCM não indica uma posologia separada para os doentes idosos nem para o compromisso renal ou hepático.

Doença cardiovascular, diabetes e pressão arterial

Estudos epidemiológicos publicados sugerem uma associação entre o tratamento com agonistas da GnRH e um risco mais elevado de doença cardiovascular (como enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral) e de diabetes mellitus. Estes riscos devem ser avaliados antes do início do tratamento e durante o mesmo, e os doentes devem ser monitorizados e tratados em conformidade. A pressão arterial deve ser verificada regularmente nos doentes com hipertensão, e a glicemia nos doentes diabéticos, porque a tolerância à glucose pode alterar-se e o controlo metabólico pode agravar-se.

Prolongamento do intervalo QT

A privação de androgénios pode prolongar o intervalo QT. Nos doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para o mesmo, e nos doentes que tomam medicamentos que o podem prolongar, o benefício e o risco (incluindo o risco potencial de torsades de pointes) devem ser ponderados antes de iniciar a busserrelina.

Depressão

Os agonistas da GnRH, como a busserrelina, comportam um risco aumentado de depressão, que pode ser grave. Os doentes devem ser informados e tratados adequadamente se surgirem sintomas. Os que têm antecedentes de depressão ou depressão ativa necessitam de uma vigilância rigorosa devido ao risco de recorrência ou agravamento.

Anemia e densidade óssea

• Anemia: como a testosterona é suprimida, os agonistas da GnRH podem aumentar o risco de anemia; avaliar o risco e monitorizar em conformidade.
• Densidade óssea: os agonistas da LHRH podem reduzir a densidade óssea e levar a osteoporose e a mais fraturas. Deve ter-se especial cuidado quando existem fatores de risco adicionais (abuso crónico de álcool, tabagismo, anticonvulsivantes ou corticosteroides a longo prazo, antecedentes familiares de osteoporose). A densidade mineral óssea deve ser verificada periodicamente e devem ser utilizadas medidas preventivas.

Cancro da próstata: exacerbação tumoral e vigilância

• Recomenda-se vivamente um antiandrogénio como medicação adicional a partir de 5 dias antes da primeira injeção e durante as primeiras 3–4 semanas. A busserrelina pode começar por aumentar a testosterona sérica, e um antiandrogénio previne o efeito desse aumento inicial.
• Sem ele, cerca de 10% dos doentes com metástases ósseas podem desenvolver dor óssea nova ou agravada. A terapêutica antiandrogénica adjuvante é também indispensável nos doentes com metástases conhecidas, por exemplo na coluna vertebral, para prevenir as complicações iniciais da ativação tumoral temporária, como a compressão da medula espinhal e a paralisia.
• A resposta pode ser acompanhada pela testosterona sérica e pelo antigénio específico da próstata (PSA). A testosterona aumenta no início, depois desce progressivamente ao longo de 2 semanas e atinge níveis de castração após 2 a 4 semanas.

Indução da ovulação: hiperestimulação ovárica

• A adição de busserrelina às gonadotrofinas comporta um risco mais elevado de síndrome de hiperestimulação ovárica (SHO) do que as gonadotrofinas isoladamente. É necessária precaução nas mulheres com síndrome do ovário poliquístico, que são mais propensas a esta.
• Os sinais possíveis incluem dor abdominal, tensão ou aumento do perímetro abdominal, quistos ováricos, náuseas, vómitos, aumento dos ovários, dispneia, diarreia, diminuição do débito urinário, hemoconcentração e aumento da tendência para a coagulação. Pode resultar um abdómen agudo de torção ou rotura ovárica, podem ocorrer acontecimentos tromboembólicos graves e é possível um desfecho fatal.
• Cada ciclo de estimulação ovárica deve ser monitorizado de perto para que as doentes afetadas sejam identificadas precocemente, e a gonadotrofina coriónica humana (hCG) deve estar disponível se necessário.
• Recomenda-se um teste de gravidez antes de começar. A indução da ovulação para fertilização in vitro tem de ser feita sob rigorosa supervisão médica.

Gravidez e amamentação

• Gravidez: a solução injetável de busserrelina não deve ser administrada a mulheres grávidas (uma contraindicação quando é utilizada para a indução da ovulação).
• Amamentação: a busserrelina passa para o leite materno em pequenas quantidades. Não foram observados efeitos nocivos no lactente, mas a amamentação deve ser evitada durante o tratamento.

Excipientes

Cada ml contém 10 mg de álcool benzílico, que pode causar reações alérgicas. Grandes quantidades podem acumular-se no organismo e causar acidose metabólica, especialmente em mulheres grávidas ou a amamentar e em doentes com compromisso hepático ou renal. O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por ml, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Alguns acontecimentos adversos (por exemplo, vertigens) podem prejudicar o tempo de reação ou a concentração e, por isso, constituem um risco ao conduzir ou utilizar máquinas; os doentes devem ser avisados.

Conservar abaixo de 25 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. A solução é fornecida em frascos para injetáveis de vidro transparente do tipo I com uma rolha de borracha cinzento-escuro, uma cápsula de alumínio e um botão de plástico; cada embalagem contém 2 frascos para injetáveis multidose de 5,5 ml (1 mg/ml).

2 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A busserrelina é injetada por via subcutânea várias vezes por dia, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. Não necessita de refrigeração (conservar abaixo de 25 °C).