Letrozol

O letrozol é um inibidor não esteroide da aromatase, a enzima que forma estrogénios a partir de androgénios. No cancro da mama dependente de hormonas, eliminar o estímulo de crescimento induzido pelos estrogénios é um pré-requisito para a resposta tumoral. Após a menopausa, a maior parte dos estrogénios provém da conversão de androgénios pela aromatase, pelo que a inibição específica da enzima suprime a síntese de estrogénios nos tecidos periféricos e no próprio tecido tumoral.

Mecanismo de ação

• Inibição da aromatase: o letrozol liga-se de forma competitiva ao grupo heme da subunidade do citocromo P450 da aromatase, o que reduz a síntese de estrogénios em todos os tecidos onde a enzima está presente.
• Fonte de estrogénios após a menopausa: em mulheres pós-menopáusicas, a aromatase converte androgénios, principalmente androstenediona e testosterona, em estrona e estradiol.
• Supressão em mulheres pós-menopáusicas saudáveis: doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg reduziram a estrona e o estradiol séricos em 75%, 78% e 78% em relação ao valor basal. A supressão máxima foi atingida em 48–78 horas.
• Supressão no cancro da mama avançado: doses diárias de 0,1 mg a 5 mg reduziram o estradiol, a estrona e o sulfato de estrona plasmáticos em 75–95% em relação ao valor basal em todas as doentes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e de sulfato de estrona desceram abaixo do limite de deteção dos ensaios, o que indica um maior grau de supressão. A supressão manteve-se durante todo o tratamento.
• Seletividade: os inibidores da aromatase de terceira geração, como o letrozol, não alteram de forma significativa os níveis de cortisol, aldosterona ou tiroxina.

Farmacocinética

• Absorção: rápida e completa a partir do intestino, com uma biodisponibilidade absoluta média de 99,9%. Os alimentos atrasam ligeiramente a absorção (tmax mediano de 1 hora em jejum versus 2 horas com alimentos; Cmax média de 129 versus 98,7 nmol/l), mas não alteram a sua extensão (AUC), pelo que o letrozol pode ser tomado independentemente das refeições.
• Distribuição: cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (55%); as concentrações nos eritrócitos são cerca de 80% das concentrações plasmáticas. Após uma dose de 2,5 mg marcada radioativamente, cerca de 82% da radioatividade plasmática correspondia a letrozol inalterado, pelo que a exposição aos metabolitos é baixa. A distribuição pelos tecidos é rápida e extensa, com um volume de distribuição aparente no estado estacionário de 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolismo: a principal via de eliminação é a conversão metabólica num metabolito carbinol farmacologicamente inativo (depuração metabólica de 2,1 l/h, lenta em comparação com o fluxo sanguíneo hepático de cerca de 90 l/h). O CYP3A4 e o CYP2A6 podem ambos formar este metabolito. Os metabolitos minoritários não identificados e a excreção renal ou fecal direta desempenham apenas um papel pequeno.
• Eliminação: nas 2 semanas seguintes a uma dose de 2,5 mg marcada radioativamente em voluntárias pós-menopáusicas saudáveis, 88,2% da radioatividade foi recuperada na urina e 3,8% nas fezes. Pelo menos 75% da radioatividade na urina ao longo de 216 horas correspondia ao glucuronido do metabolito carbinol, cerca de 9% a dois metabolitos não identificados e 6% a letrozol inalterado. A semivida terminal aparente no plasma é de cerca de 2 a 4 dias.
• Estado estacionário e linearidade: com 2,5 mg por dia, o estado estacionário é atingido em 2–6 semanas. As concentrações no estado estacionário são cerca de 7 vezes as observadas após uma dose única e mantêm-se estáveis ao longo do tempo, pelo que não há acumulação contínua. A exposição foi proporcional à dose até doses únicas de 10 mg e doses diárias de 1,0 mg; acima disso aumenta mais do que proporcionalmente, provavelmente porque a eliminação metabólica satura.
• Populações especiais: a idade não tem efeito na farmacocinética. A função renal (depuração da creatinina de 9–116 ml/min) não afetou a exposição após uma dose única de 2,5 mg. Na insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a AUC média foi 37% superior à de indivíduos normais, ainda dentro do intervalo normal; em oito homens com cirrose e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a AUC aumentou 95% e a semivida 187%.

O letrozol está autorizado para mulheres pós-menopáusicas. A sua eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama com recetores hormonais negativos.

• Cancro da mama precoce (adjuvante): tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce com recetores hormonais positivos.
• Tratamento adjuvante alargado: tratamento adjuvante alargado do cancro da mama invasivo com dependência hormonal em mulheres que receberam previamente tamoxifeno adjuvante padrão durante 5 anos.
• Cancro da mama avançado, primeira linha: tratamento de primeira linha do cancro da mama avançado com dependência hormonal.
• Cancro da mama avançado após antiestrogénios: cancro da mama avançado em mulheres com estado endócrino pós-menopáusico natural ou induzido artificialmente, após recidiva ou progressão da doença, previamente tratadas com antiestrogénios.
• Tratamento neoadjuvante (pré-operatório): cancro da mama HER-2 negativo com recetores hormonais positivos em mulheres para as quais a quimioterapia não é adequada e a cirurgia imediata não está indicada.

• Hipersensibilidade ao letrozol ou a qualquer um dos excipientes.
• Estado endócrino pré-menopáusico.
• Gravidez.
• Amamentação.

As frequências indicadas abaixo provêm principalmente de estudos clínicos, complementados pela experiência pós-comercialização. Até cerca de um terço das doentes tratadas na indicação metastática e cerca de 80% das tratadas nas indicações adjuvante e adjuvante alargada tiveram efeitos indesejáveis, e a maioria surgiu nas primeiras semanas de tratamento. Os mais frequentes foram afrontamentos, hipercolesterolemia, dores articulares, fadiga, aumento da sudação e náuseas. Outras reações importantes são os acontecimentos ósseos (osteoporose, fraturas) e os acontecimentos cardiovasculares, incluindo acontecimentos cerebrovasculares e tromboembólicos.

Muito frequentes (≥1/10): hipercolesterolemia, afrontamentos, hiperidrose (aumento da sudação), artralgia, fadiga (incluindo astenia e mal-estar).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite, aumento do apetite, depressão, cefaleia, tonturas, palpitações, hipertensão, náuseas, dispepsia, obstipação, dor abdominal, diarreia, vómitos, alopecia, erupção cutânea (incluindo eritematosa, maculopapular, psoriasiforme e vesicular), pele seca, mialgia, dor óssea, osteoporose, fraturas ósseas, artrite, hemorragia vaginal, edema periférico, dor torácica, aumento de peso. As palpitações, a dispepsia e a dor óssea foram notificadas apenas na indicação metastática.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção do trato urinário, dor tumoral, leucopenia, ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade, sonolência, insónia, comprometimento da memória, disestesia (incluindo parestesia e hipoestesia), disgeusia, acidente vascular cerebral, síndrome do túnel cárpico, cataratas, irritação ocular, visão turva, taquicardia, acontecimentos cardíacos isquémicos (incluindo angina de peito nova ou com agravamento, angina que requer cirurgia, enfarte do miocárdio e isquemia do miocárdio), tromboflebite (incluindo tromboflebite venosa superficial e profunda), dispneia, tosse, boca seca, estomatite, aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, icterícia, prurido, urticária, tendinite, polaquiúria, edema generalizado, secura das mucosas, sede, pirexia, perda de peso. A dor tumoral e a estomatite foram notificadas apenas na indicação metastática.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): embolia pulmonar, trombose arterial, enfarte cerebral, rutura do tendão.

Desconhecido: reação anafilática, hepatite, angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, dedo em gatilho, corrimento vaginal, secura vulvovaginal, dor mamária.

Letrozol adjuvante em comparação com tamoxifeno adjuvante (2448 versus 2447 mulheres; incidência durante o tratamento, mediana de 5 anos, e em qualquer momento após a aleatorização, mediana de 8 anos):

• Mais frequentes com letrozol: fratura óssea 10,2% e 14,7% versus 7,2% e 11,4%; osteoporose 5,1% e 5,1% versus 2,7% e 2,7%; enfarte do miocárdio 1,0% e 1,7% versus 0,5% e 1,1%.
• Menos frequentes com letrozol: acontecimentos tromboembólicos 2,1% e 3,2% versus 3,6% e 4,6%; hiperplasia endometrial ou cancro do endométrio 0,2% e 0,4% versus 2,3% e 2,9%.

As reações que requerem atenção imediata incluem acontecimentos tromboembólicos e cerebrovasculares, acontecimentos cardíacos isquémicos, fraturas por perda óssea, tendinite e rutura do tendão, hepatite, anafilaxia e reações cutâneas graves (necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, angioedema).

• Tamoxifeno, outros antiestrogénios e terapêutica contendo estrogénios: podem enfraquecer a ação farmacológica do letrozol. O tamoxifeno administrado com letrozol reduz acentuadamente as concentrações plasmáticas de letrozol. Evitar as associações. Não existe experiência clínica com letrozol em conjunto com estrogénios ou com antineoplásicos que não o tamoxifeno.
• Metabolismo mediado pelo CYP: o letrozol é parcialmente metabolizado pelo CYP2A6 e pelo CYP3A4. A cimetidina, um inibidor fraco e não específico do CYP450, não alterou as concentrações plasmáticas de letrozol; o efeito dos inibidores potentes do CYP450 é desconhecido.
• Medicamentos eliminados pelo CYP2A6 ou pelo CYP2C19: in vitro, o letrozol inibe o CYP2A6 e, de forma moderada, o CYP2C19; a relevância clínica é desconhecida. Deve ter-se precaução com medicamentos que dependem principalmente destas enzimas e têm um índice terapêutico estreito, como a fenitoína e o clopidogrel.
• Alimentos: o letrozol pode ser tomado com ou sem alimentos.

O letrozol é tomado por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimentos. O tratamento é prescrito por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama.

Dose recomendada

• 2,5 mg uma vez por dia em adultos, incluindo doentes idosos.
• Cancro da mama avançado ou metastático: continuar até ser evidente a progressão tumoral.
• Tratamento adjuvante e adjuvante alargado: continuar durante 5 anos ou até à recidiva tumoral, o que ocorrer primeiro. No contexto adjuvante, também pode ser considerado um esquema sequencial (letrozol durante 2 anos seguido de tamoxifeno durante 3 anos).
• Tratamento neoadjuvante: pode continuar durante 4 a 8 meses para estabelecer a redução tumoral ótima. Se a resposta não for adequada, o tratamento deve ser interrompido, a cirurgia programada e/ou outras opções de tratamento discutidas com a doente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Insuficiência renal: sem ajuste quando a depuração da creatinina é igual ou superior a 10 ml/min. Os dados são insuficientes abaixo de 10 ml/min, pelo que o benefício e o risco devem ser cuidadosamente ponderados.
• Insuficiência hepática: sem ajuste na insuficiência ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Os dados na insuficiência grave são insuficientes; as doentes com insuficiência Child-Pugh C necessitam de vigilância rigorosa.
• Crianças e adolescentes: não recomendado. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas até aos 17 anos de idade, e os dados limitados não permitem uma recomendação posológica.

Dose esquecida

Tome a dose esquecida logo que se lembrar. Se estiver quase na hora da dose seguinte (nas próximas 2 ou 3 horas), salte a dose esquecida e volte ao esquema habitual. Não tome uma dose a dobrar: acima dos 2,5 mg por dia recomendados, a exposição sistémica aumenta mais do que proporcionalmente.

Estado menopáusico

Apenas as mulheres com estado endócrino pós-menopáusico devem receber letrozol. Quando o estado menopáusico não é claro, os níveis de hormona luteinizante, hormona folículo-estimulante e/ou estradiol devem ser medidos antes do início do tratamento.

Efeitos ósseos

O letrozol é um agente potente de redução dos estrogénios. As mulheres com antecedentes de osteoporose e/ou fraturas, ou com risco aumentado de osteoporose, devem ser submetidas a uma avaliação formal da densidade mineral óssea antes do tratamento adjuvante ou adjuvante alargado e ser monitorizadas durante e após o tratamento. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser iniciados quando apropriado e cuidadosamente monitorizados. No contexto adjuvante, pode ser considerado um esquema sequencial (letrozol durante 2 anos seguido de tamoxifeno durante 3 anos), dependendo do perfil de segurança da doente.

Tendinite e rutura do tendão

Podem ocorrer tendinite e rutura do tendão (raras). As doentes devem ser monitorizadas atentamente e devem ser tomadas medidas adequadas, como a imobilização, para o tendão afetado.

Insuficiência renal e hepática

O letrozol não foi estudado num número suficiente de doentes com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min, pelo que o benefício e o risco devem ser cuidadosamente ponderados antes da sua administração. Na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição e a semivida terminal foram aproximadamente duplicadas ou mais em comparação com voluntários saudáveis; estas doentes devem ser mantidas sob vigilância rigorosa.

Associação com tamoxifeno, outros antiestrogénios ou estrogénios

Estes não devem ser administrados com letrozol porque podem enfraquecer a sua ação farmacológica.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada. Casos isolados de defeitos congénitos (fusão labial, genitais ambíguos) sugerem que o letrozol pode causar malformações congénitas quando administrado durante a gravidez, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: contraindicada. Desconhece-se se o letrozol ou os seus metabolitos passam para o leite materno, e não se pode excluir um risco para o recém-nascido ou lactente.
• Mulheres com potencial para engravidar ou em estado perimenopáusico: apenas as mulheres com um estado pós-menopáusico claramente estabelecido devem utilizar letrozol. Uma vez que algumas mulheres recuperaram a função ovárica durante o tratamento apesar de um estado claramente pós-menopáusico no início, o médico deve discutir, quando necessário, a necessidade de contraceção adequada.
• Fertilidade: o letrozol atua reduzindo a produção de estrogénios através da inibição da aromatase. Em mulheres pré-menopáusicas, a diminuição da síntese de estrogénios aumenta os níveis de gonadotrofinas (LH e FSH); o aumento da FSH estimula o crescimento folicular e pode induzir a ovulação.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose. As doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é essencialmente «livre de sódio».

Testes de dopagem

O letrozol pode produzir um resultado positivo nos testes antidopagem, e os atletas devem ser informados disso.

Efeito sobre a condução

O letrozol tem uma pequena influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram observadas fadiga e tonturas e foi notificada sonolência de forma pouco frequente, pelo que as doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Femara 2,5 mg (como na RCM espanhola) não necessitam de refrigeração. Não conservar acima de 30 °C e manter os comprimidos na embalagem de origem para os proteger da humidade. São fornecidos em blisters de PVC/PE/PVDC/alumínio de 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas sob receita médica (Rx), tratamento iniciado por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama. Os comprimidos de letrozol são tomados em casa, pelo que são fornecidos à doente ou à clínica que a trata mediante receita.