Letrozol

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa, la enzima que forma estrógenos a partir de andrógenos. En el cáncer de mama dependiente de hormonas, eliminar el estímulo de crecimiento impulsado por los estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral. Tras la menopausia, la mayor parte de los estrógenos procede de la conversión de andrógenos por la aromatasa, por lo que la inhibición específica de la enzima suprime la síntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido tumoral.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la aromatasa: letrozol se une de forma competitiva al grupo hemo de la subunidad del citocromo P450 de la aromatasa, lo que reduce la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente la enzima.
• Fuente de estrógenos tras la menopausia: en las mujeres posmenopáusicas, la aromatasa convierte los andrógenos, principalmente androstenodiona y testosterona, en estrona y estradiol.
• Supresión en mujeres posmenopáusicas sanas: dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg redujeron la estrona y el estradiol séricos en un 75 %, 78 % y 78 % respecto al valor basal. La supresión máxima se alcanzó en un plazo de 48–78 horas.
• Supresión en el cáncer de mama avanzado: dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg redujeron el estradiol, la estrona y el sulfato de estrona plasmáticos en un 75–95 % respecto al valor basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0,5 mg o superiores, muchos valores de estrona y de sulfato de estrona cayeron por debajo del límite de detección de los ensayos, lo que indica un mayor grado de supresión. La supresión se mantuvo durante todo el tratamiento.
• Selectividad: los inhibidores de la aromatasa de tercera generación, como letrozol, no alteran de forma significativa los niveles de cortisol, aldosterona ni tiroxina.

Farmacocinética

• Absorción: rápida y completa desde el tubo digestivo, con una biodisponibilidad absoluta media del 99,9 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción (tmax mediano de 1 hora en ayunas frente a 2 horas con alimentos; Cmax media de 129 frente a 98,7 nmol/l), pero no modifican su magnitud (AUC), por lo que letrozol puede tomarse con independencia de las comidas.
• Distribución: alrededor del 60 % se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (55 %); las concentraciones en los eritrocitos son de aproximadamente el 80 % de las plasmáticas. Tras una dosis de 2,5 mg marcada radiactivamente, alrededor del 82 % de la radiactividad plasmática correspondía a letrozol inalterado, por lo que la exposición a metabolitos es baja. La distribución a los tejidos es rápida y extensa, con un volumen de distribución aparente en estado estacionario de 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolismo: la principal vía de eliminación es la conversión metabólica en un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo (aclaramiento metabólico de 2,1 l/h, lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático de unos 90 l/h). CYP3A4 y CYP2A6 pueden formar ambos este metabolito. Los metabolitos menores no identificados y la excreción renal o fecal directa tienen solo una participación pequeña.
• Eliminación: en las 2 semanas siguientes a una dosis de 2,5 mg marcada radiactivamente en voluntarias posmenopáusicas sanas, se recuperó el 88,2 % de la radiactividad en la orina y el 3,8 % en las heces. Al menos el 75 % de la radiactividad en la orina durante 216 horas correspondía al glucurónido del metabolito carbinol, alrededor del 9 % a dos metabolitos no identificados y el 6 % a letrozol inalterado. La semivida terminal aparente en plasma es de unos 2 a 4 días.
• Estado estacionario y linealidad: con 2,5 mg diarios, el estado estacionario se alcanza en 2–6 semanas. Las concentraciones en estado estacionario son unas 7 veces las observadas tras una dosis única y se mantienen estables en el tiempo, por lo que no hay acumulación continua. La exposición fue proporcional a la dosis hasta dosis únicas de 10 mg y dosis diarias de 1,0 mg; por encima de eso aumenta más que proporcionalmente, probablemente porque se satura la eliminación metabólica.
• Poblaciones especiales: la edad no influye en la farmacocinética. La función renal (aclaramiento de creatinina de 9–116 ml/min) no afectó a la exposición tras una dosis única de 2,5 mg. En la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), el AUC medio fue un 37 % superior al de los sujetos normales, aunque aún dentro del intervalo normal; en ocho varones con cirrosis e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el AUC aumentó un 95 % y la semivida un 187 %.

Letrozol está autorizado para mujeres posmenopáusicas. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales negativos.

• Cáncer de mama precoz (adyuvante): tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz invasivo con receptores hormonales positivos.
• Tratamiento adyuvante prolongado: tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama invasivo con dependencia hormonal en mujeres que han recibido previamente tamoxifeno adyuvante estándar durante 5 años.
• Cáncer de mama avanzado, primera línea: tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado con dependencia hormonal.
• Cáncer de mama avanzado tras antiestrógenos: cáncer de mama avanzado en mujeres con estado endocrino posmenopáusico natural o inducido artificialmente, tras la recidiva o progresión de la enfermedad, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante (preoperatorio): cáncer de mama HER-2 negativo con receptores hormonales positivos en mujeres en las que la quimioterapia no es adecuada y la cirugía inmediata no está indicada.

• Hipersensibilidad a letrozol o a alguno de los excipientes.
• Estado endocrino premenopáusico.
• Embarazo.
• Lactancia.

Las frecuencias que se indican a continuación proceden principalmente de estudios clínicos, complementados con la experiencia poscomercialización. Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas en la indicación metastásica y alrededor del 80 % de las tratadas en las indicaciones adyuvante y adyuvante prolongada presentaron efectos adversos, y la mayoría aparecieron en las primeras semanas de tratamiento. Los más frecuentes fueron los sofocos, la hipercolesterolemia, el dolor articular, la fatiga, el aumento de la sudoración y las náuseas. Otras reacciones importantes son los acontecimientos óseos (osteoporosis, fracturas) y los acontecimientos cardiovasculares, incluidos los cerebrovasculares y tromboembólicos.

Muy frecuentes (≥1/10): hipercolesterolemia, sofocos, hiperhidrosis (aumento de la sudoración), artralgia, fatiga (incluidas astenia y malestar general).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito, aumento del apetito, depresión, cefalea, mareo, palpitaciones, hipertensión, náuseas, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, vómitos, alopecia, exantema (incluidos eritematoso, maculopapular, psoriasiforme y vesicular), sequedad de la piel, mialgia, dolor óseo, osteoporosis, fracturas óseas, artritis, hemorragia vaginal, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso. Las palpitaciones, la dispepsia y el dolor óseo se notificaron solo en la indicación metastásica.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección del tracto urinario, dolor tumoral, leucopenia, ansiedad (incluido nerviosismo), irritabilidad, somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (incluidas parestesia e hipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascular, síndrome del túnel carpiano, cataratas, irritación ocular, visión borrosa, taquicardia, acontecimientos cardíacos isquémicos (incluidos angina de pecho nueva o que empeora, angina que requiere cirugía, infarto de miocardio e isquemia miocárdica), tromboflebitis (incluidas tromboflebitis venosa superficial y profunda), disnea, tos, sequedad de boca, estomatitis, aumento de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, ictericia, prurito, urticaria, tendinitis, polaquiuria, edema generalizado, sequedad de las mucosas, sed, pirexia, pérdida de peso. El dolor tumoral y la estomatitis se notificaron solo en la indicación metastásica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebral, rotura de tendón.

Frecuencia no conocida: reacción anafiláctica, hepatitis, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dedo en gatillo, flujo vaginal, sequedad vulvovaginal, dolor mamario.

Letrozol adyuvante frente a tamoxifeno adyuvante (2.448 frente a 2.447 mujeres; incidencia durante el tratamiento, mediana de 5 años, y en cualquier momento tras la aleatorización, mediana de 8 años):

• Más frecuentes con letrozol: fractura ósea 10,2 % y 14,7 % frente a 7,2 % y 11,4 %; osteoporosis 5,1 % y 5,1 % frente a 2,7 % y 2,7 %; infarto de miocardio 1,0 % y 1,7 % frente a 0,5 % y 1,1 %.
• Menos frecuentes con letrozol: acontecimientos tromboembólicos 2,1 % y 3,2 % frente a 3,6 % y 4,6 %; hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio 0,2 % y 0,4 % frente a 2,3 % y 2,9 %.

Entre las reacciones que requieren atención inmediata figuran los acontecimientos tromboembólicos y cerebrovasculares, los acontecimientos cardíacos isquémicos, las fracturas por pérdida ósea, la tendinitis y la rotura de tendón, la hepatitis, la anafilaxia y las reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, angioedema).

• Tamoxifeno, otros antiestrógenos y tratamiento con estrógenos: pueden debilitar la acción farmacológica de letrozol. El tamoxifeno administrado con letrozol reduce notablemente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Deben evitarse las combinaciones. No hay experiencia clínica con letrozol junto con estrógenos ni con antineoplásicos distintos del tamoxifeno.
• Metabolismo mediado por CYP: letrozol se metaboliza en parte por CYP2A6 y CYP3A4. La cimetidina, un inhibidor débil e inespecífico del CYP450, no modificó las concentraciones plasmáticas de letrozol; se desconoce el efecto de los inhibidores potentes del CYP450.
• Medicamentos eliminados por CYP2A6 o CYP2C19: in vitro, letrozol inhibe CYP2A6 y, de forma moderada, CYP2C19; se desconoce la relevancia clínica. Debe tenerse precaución con los medicamentos que dependen principalmente de estas enzimas y tienen un margen terapéutico estrecho, como fenitoína y clopidogrel.
• Alimentos: letrozol puede tomarse con o sin alimentos.

Letrozol se toma por vía oral, una vez al día, con o sin alimentos. El tratamiento lo prescribe un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama.

Dosis recomendada

• 2,5 mg una vez al día en adultos, incluidos los pacientes de edad avanzada.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: continuar hasta que se evidencie progresión tumoral.
• Tratamiento adyuvante y adyuvante prolongado: continuar durante 5 años o hasta la recidiva tumoral, lo que ocurra primero. En el contexto adyuvante, también puede considerarse una pauta secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).
• Tratamiento neoadyuvante: puede continuar durante 4 a 8 meses para establecer la reducción tumoral óptima. Si la respuesta no es adecuada, debe suspenderse el tratamiento, programar la cirugía y/o comentar con la paciente otras opciones de tratamiento.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste cuando el aclaramiento de creatinina es de 10 ml/min o superior. Los datos son insuficientes por debajo de 10 ml/min, por lo que debe sopesarse con cuidado el beneficio y el riesgo.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada (Child-Pugh A o B). Los datos en la insuficiencia grave son insuficientes; las pacientes con insuficiencia Child-Pugh C necesitan una estrecha supervisión.
• Niños y adolescentes: no se recomienda. No se han establecido la seguridad y la eficacia hasta los 17 años de edad, y los datos limitados no permiten hacer una recomendación posológica.

Dosis olvidada

Tome la dosis olvidada en cuanto se acuerde. Si casi es la hora de la siguiente dosis (dentro de las próximas 2 o 3 horas), omita la dosis olvidada y vuelva a la pauta habitual. No tome una dosis doble: por encima de los 2,5 mg diarios recomendados, la exposición sistémica aumenta más que proporcionalmente.

Estado menopáusico

Solo las mujeres con estado endocrino posmenopáusico deben recibir letrozol. Cuando el estado menopáusico no esté claro, deben medirse los niveles de hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento.

Efectos óseos

Letrozol es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o con mayor riesgo de osteoporosis, deben someterse a una evaluación formal de la densidad mineral ósea antes del tratamiento adyuvante o adyuvante prolongado y ser controladas durante y después del tratamiento. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis debe iniciarse cuando proceda y vigilarse con atención. En el contexto adyuvante, puede considerarse una pauta secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente.

Tendinitis y rotura de tendón

Pueden aparecer tendinitis y rotura de tendón (raras). Las pacientes deben ser vigiladas de cerca y deben adoptarse medidas adecuadas, como la inmovilización, para el tendón afectado.

Insuficiencia renal y hepática

Letrozol no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, por lo que debe sopesarse con cuidado el beneficio y el riesgo antes de administrarlo. En la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente o más en comparación con voluntarios sanos; estas pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Combinación con tamoxifeno, otros antiestrógenos o estrógenos

No deben administrarse con letrozol porque pueden debilitar su acción farmacológica.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicado. Casos aislados de defectos congénitos (fusión labial, genitales ambiguos) sugieren que letrozol puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: contraindicada. Se desconoce si letrozol o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el recién nacido o el lactante.
• Mujeres en edad fértil o con estado perimenopáusico: solo las mujeres con un estado posmenopáusico claramente establecido deben usar letrozol. Dado que algunas mujeres han recuperado la función ovárica durante el tratamiento a pesar de un estado claramente posmenopáusico al inicio, el médico debe comentar la necesidad de una anticoncepción adecuada cuando sea necesario.
• Fertilidad: letrozol actúa reduciendo la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la disminución de la síntesis de estrógenos eleva los niveles de gonadotropinas (LH y FSH); el aumento de FSH estimula el crecimiento folicular y puede inducir la ovulación.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio».

Pruebas de dopaje

Letrozol puede dar un resultado positivo en las pruebas antidopaje, y debe informarse de ello a los deportistas.

Efecto sobre la conducción

Letrozol tiene una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han observado fatiga y mareo y se ha notificado somnolencia de forma poco frecuente, por lo que los pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Los comprimidos de Femara 2,5 mg (según la ficha técnica española) no requieren refrigeración. No conservar a temperatura superior a 30 °C y mantener los comprimidos en el envase original para protegerlos de la humedad. Se presentan en blísteres de PVC/PE/PVDC/aluminio de 10, 14, 28, 30 o 100 comprimidos; puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama. Los comprimidos de letrozol se toman en casa, por lo que se suministran, con receta, a la paciente o a la clínica que la trata.