Летрозол

Летрозол — нестероїдний інгібітор ароматази, ферменту, який утворює естрогени з андрогенів. При гормонозалежному раку молочної залози усунення стимуляції росту, зумовленої естрогенами, є необхідною умовою відповіді пухлини. Після менопаузи більшість естрогенів утворюється внаслідок перетворення андрогенів ароматазою, тому специфічне інгібування ферменту пригнічує синтез естрогенів у периферичних тканинах і в самій пухлинній тканині.

Механізм дії

• Інгібування ароматази: летрозол конкурентно зв’язується з гемовою групою субодиниці цитохрому P450 ароматази, що знижує синтез естрогенів у всіх тканинах, де присутній цей фермент.
• Джерело естрогенів після менопаузи: у жінок у постменопаузі ароматаза перетворює андрогени, переважно андростендіон і тестостерон, на естрон та естрадіол.
• Пригнічення у здорових жінок у постменопаузі: одноразові дози 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг знижували рівень естрону та естрадіолу в сироватці на 75 %, 78 % і 78 % від вихідного. Максимальне пригнічення досягалося протягом 48–78 годин.
• Пригнічення при поширеному раку молочної залози: щоденні дози від 0,1 мг до 5 мг знижували концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі на 75–95 % від вихідних у всіх пацієнток, які отримували лікування. При дозах 0,5 мг і вище багато значень естрону та естрону сульфату опускалися нижче межі виявлення методів, що вказує на вищий ступінь пригнічення. Пригнічення зберігалося протягом усього лікування.
• Селективність: інгібітори ароматази третього покоління, такі як летрозол, суттєво не змінюють рівні кортизолу, альдостерону та тироксину.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке й повне з кишечнику, середня абсолютна біодоступність — 99,9 %. Їжа незначно сповільнює всмоктування (медіана tmax 1 година натщесерце проти 2 годин при прийомі з їжею; середня Cmax 129 проти 98,7 нмоль/л), але не змінює його ступінь (AUC), тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: близько 60 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном (55 %); концентрації в еритроцитах становлять близько 80 % від концентрацій у плазмі. Після прийому дози 2,5 мг із радіоактивною міткою близько 82 % радіоактивності в плазмі припадало на незмінений летрозол, тому вплив метаболітів невеликий. Розподіл у тканини швидкий і широкий, уявний об’єм розподілу в рівноважному стані — 1,87 ± 0,47 л/кг.
• Метаболізм: основний шлях елімінації — метаболічне перетворення на фармакологічно неактивний карбінольний метаболіт (метаболічний кліренс 2,1 л/год, повільний порівняно з печінковим кровотоком близько 90 л/год). Цей метаболіт можуть утворювати і CYP3A4, і CYP2A6. Незначні неідентифіковані метаболіти та пряме виведення нирками або з калом відіграють лише малу роль.
• Виведення: протягом 2 тижнів після прийому дози 2,5 мг із радіоактивною міткою у здорових добровольців у постменопаузі 88,2 % радіоактивності виявлено в сечі та 3,8 % — у калі. Щонайменше 75 % радіоактивності в сечі за 216 годин становив глюкуронід карбінольного метаболіту, близько 9 % — два неідентифіковані метаболіти та 6 % — незмінений летрозол. Уявний термінальний період напіввиведення з плазми становить приблизно від 2 до 4 днів.
• Рівноважний стан і лінійність: при прийомі 2,5 мг на добу рівноважний стан досягається за 2–6 тижнів. Рівноважні концентрації приблизно у 7 разів вищі, ніж після одноразової дози, і залишаються стабільними з часом, тому подальшого накопичення немає. Експозиція була пропорційною дозі до одноразових доз 10 мг і добових доз 1,0 мг; вище цих доз вона зростає більш ніж пропорційно, ймовірно, через насичення метаболічної елімінації.
• Особливі групи пацієнтів: вік не впливає на фармакокінетику. Функція нирок (кліренс креатиніну 9–116 мл/хв) не впливала на експозицію після одноразової дози 2,5 мг. При помірній печінковій недостатності (клас B за Чайлд-П’ю) середня AUC була на 37 % вищою, ніж у здорових осіб, але все ще в межах нормального діапазону; у восьми чоловіків із цирозом і тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлд-П’ю) AUC зросла на 95 %, а період напіввиведення — на 187 %.

Летрозол дозволений до застосування у жінок у постменопаузі. Його ефективність не доведена у пацієнток із раком молочної залози з негативними гормональними рецепторами.

• Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія): ад’ювантна терапія інвазивного раннього раку молочної залози з позитивними гормональними рецепторами.
• Подовжена ад’ювантна терапія: подовжена ад’ювантна терапія гормонозалежного інвазивного раку молочної залози у жінок, які раніше отримували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном протягом 5 років.
• Поширений рак молочної залози, перша лінія: терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози.
• Поширений рак молочної залози після антиестрогенів: поширений рак молочної залози у жінок із природним або штучно спричиненим постменопаузальним ендокринним статусом після рецидиву або прогресування захворювання, які раніше отримували антиестрогени.
• Неоад’ювантна (передопераційна) терапія: HER-2-негативний рак молочної залози з позитивними гормональними рецепторами у жінок, яким хіміотерапія не підходить, а негайна операція не показана.

• Гіперчутливість до летрозолу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Пременопаузальний ендокринний статус.
• Вагітність.
• Грудне вигодовування.

Наведені нижче частоти отримано переважно в клінічних дослідженнях і доповнено даними післяреєстраційного застосування. Приблизно до третини пацієнток, які отримували лікування за метастатичним показанням, і близько 80 % пацієнток, які отримували лікування за ад’ювантним і подовженим ад’ювантним показаннями, відзначали побічні ефекти; більшість із них з’являлися в перші тижні лікування. Найчастішими були припливи жару, гіперхолестеринемія, біль у суглобах, втома, підвищена пітливість і нудота. Іншими важливими реакціями є події з боку кісток (остеопороз, переломи) та серцево-судинні події, зокрема цереброваскулярні й тромбоемболічні.

Дуже часті (≥1/10): гіперхолестеринемія, припливи жару, гіпергідроз (підвищена пітливість), артралгія, втома (включно з астенією та нездужанням).

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту, підвищення апетиту, депресія, головний біль, запаморочення, відчуття серцебиття, артеріальна гіпертензія, нудота, диспепсія, закреп, біль у животі, діарея, блювання, алопеція, висип (включно з еритематозним, макулопапульозним, псоріазоподібним і везикулярним), сухість шкіри, міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, артрит, вагінальна кровотеча, периферичні набряки, біль у грудній клітці, збільшення маси тіла. Відчуття серцебиття, диспепсія та біль у кістках відзначалися лише за метастатичним показанням.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекція сечових шляхів, біль у пухлині, лейкопенія, тривога (включно з нервозністю), дратівливість, сонливість, безсоння, порушення пам’яті, дизестезія (включно з парестезією та гіпестезією), дисгевзія, порушення мозкового кровообігу, синдром зап’ястного каналу, катаракта, подразнення очей, нечіткий зір, тахікардія, ішемічні серцеві події (включно з новою або такою, що погіршилася, стенокардією, стенокардією, що потребувала хірургічного втручання, інфарктом міокарда та ішемією міокарда), тромбофлебіт (включно з тромбофлебітом поверхневих і глибоких вен), задишка, кашель, сухість у роті, стоматит, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця, свербіж, кропив’янка, тендиніт, полакіурія, генералізовані набряки, сухість слизових оболонок, спрага, гарячка, зниження маси тіла. Біль у пухлині та стоматит відзначалися лише за метастатичним показанням.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоемболія легеневої артерії, артеріальний тромбоз, інфаркт мозку, розрив сухожилка.

Частота невідома: анафілактична реакція, гепатит, ангіоневротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, клацаючий палець, вагінальні виділення, вульвовагінальна сухість, біль у молочних залозах.

Ад’ювантний летрозол порівняно з ад’ювантним тамоксифеном (2 448 проти 2 447 жінок; частота під час лікування, медіана 5 років, і в будь-який момент після рандомізації, медіана 8 років):

• Частіше з летрозолом: перелом кістки 10,2 % і 14,7 % проти 7,2 % і 11,4 %; остеопороз 5,1 % і 5,1 % проти 2,7 % і 2,7 %; інфаркт міокарда 1,0 % і 1,7 % проти 0,5 % і 1,1 %.
• Рідше з летрозолом: тромбоемболічні події 2,1 % і 3,2 % проти 3,6 % і 4,6 %; гіперплазія ендометрія або рак ендометрія 0,2 % і 0,4 % проти 2,3 % і 2,9 %.

Реакції, що потребують негайної уваги, включають тромбоемболічні та цереброваскулярні події, ішемічні серцеві події, переломи внаслідок втрати кісткової маси, тендиніт і розрив сухожилка, гепатит, анафілаксію та тяжкі шкірні реакції (токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк).

• Тамоксифен, інші антиестрогени та терапія, що містить естрогени: вони можуть послаблювати фармакологічну дію летрозолу. Тамоксифен, який призначають разом із летрозолом, помітно знижує концентрації летрозолу в плазмі. Цих комбінацій слід уникати. Клінічного досвіду застосування летрозолу з естрогенами або з протипухлинними засобами, крім тамоксифену, немає.
• Метаболізм за участю CYP: летрозол частково метаболізується CYP2A6 і CYP3A4. Циметидин, слабкий неспецифічний інгібітор CYP450, не змінював концентрації летрозолу в плазмі; вплив потужних інгібіторів CYP450 невідомий.
• Лікарські засоби, що виводяться за участю CYP2A6 або CYP2C19: in vitro летрозол інгібує CYP2A6 і помірно — CYP2C19; клінічне значення невідоме. Слід дотримуватися обережності щодо лікарських засобів, які залежать переважно від цих ферментів і мають вузький терапевтичний діапазон, таких як фенітоїн і клопідогрел.
• Їжа: летрозол можна приймати з їжею або без неї.

Летрозол приймають внутрішньо один раз на добу, з їжею або без неї. Лікування призначає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози.

Рекомендована доза

• 2,5 мг один раз на добу для дорослих, зокрема літніх пацієнтів.
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: продовжувати до очевидного прогресування пухлини.
• Ад’ювантна та подовжена ад’ювантна терапія: продовжувати протягом 5 років або до рецидиву пухлини, залежно від того, що настане раніше. При ад’ювантній терапії також можна розглянути послідовну схему (летрозол протягом 2 років, потім тамоксифен протягом 3 років).
• Неоад’ювантна терапія: може тривати від 4 до 8 місяців для досягнення оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь недостатня, лікування слід припинити, запланувати операцію та/або обговорити з пацієнткою інші варіанти лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна, якщо кліренс креатиніну становить 10 мл/хв або вище. Нижче 10 мл/хв даних недостатньо, тому необхідно ретельно зважити користь і ризик.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні (клас A або B за Чайлд-П’ю). Даних при тяжкому порушенні недостатньо; пацієнтки з порушенням класу C за Чайлд-П’ю потребують ретельного нагляду.
• Діти та підлітки: не рекомендується. Безпеку та ефективність не встановлено до віку 17 років, а обмежені дані не дозволяють надати рекомендацію щодо дози.

Пропуск дози

Прийміть пропущену дозу, щойно згадаєте. Якщо вже майже час наступної дози (протягом найближчих 2 або 3 годин), пропустіть забуту дозу та поверніться до звичайного графіка. Не приймайте подвійну дозу: понад рекомендовані 2,5 мг на добу системна експозиція зростає більш ніж пропорційно.

Менопаузальний статус

Летрозол слід призначати лише жінкам із постменопаузальним ендокринним статусом. Якщо менопаузальний статус неясний, перед початком лікування слід визначити рівні лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулювального гормону та/або естрадіолу.

Вплив на кістки

Летрозол є потужним засобом, що знижує рівень естрогенів. Жінкам з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або з підвищеним ризиком остеопорозу перед ад’ювантною або подовженою ад’ювантною терапією слід провести формальну оцінку мінеральної щільності кісткової тканини, а під час і після лікування — спостерігати за ними. Лікування або профілактику остеопорозу слід розпочинати за потреби й ретельно контролювати. При ад’ювантній терапії, залежно від профілю безпеки пацієнтки, можна розглянути послідовну схему (летрозол протягом 2 років, потім тамоксифен протягом 3 років).

Тендиніт і розрив сухожилка

Можуть виникати тендиніт і розрив сухожилка (рідко). За пацієнтками слід уважно спостерігати та вживати відповідних заходів, наприклад іммобілізації, щодо ураженого сухожилка.

Порушення функції нирок і печінки

Летрозол не досліджували в достатній кількості пацієнток із кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв, тому перед його призначенням необхідно ретельно зважити користь і ризик. При тяжкому порушенні функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю) експозиція та термінальний період напіввиведення збільшувалися приблизно вдвічі й більше порівняно зі здоровими добровольцями; такі пацієнтки мають перебувати під ретельним наглядом.

Комбінація з тамоксифеном, іншими антиестрогенами або естрогенами

Їх не слід призначати разом із летрозолом, оскільки вони можуть послаблювати його фармакологічну дію.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: протипоказаний. Поодинокі випадки вроджених дефектів (зрощення статевих губ, неоднозначна будова статевих органів) свідчать про те, що летрозол при застосуванні під час вагітності може спричиняти вроджені вади розвитку; дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Грудне вигодовування: протипоказане. Невідомо, чи проникають летрозол або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для новонародженого чи немовляти виключити не можна.
• Жінки з дітородним потенціалом або в періменопаузі: летрозол слід застосовувати лише жінкам із чітко встановленою постменопаузою. Оскільки в деяких жінок під час лікування відновлювалася функція яєчників, попри чітку постменопаузу на початку, лікар за потреби має обговорити необхідність адекватної контрацепції.
• Фертильність: летрозол діє, знижуючи вироблення естрогенів шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі зниження синтезу естрогенів підвищує рівні гонадотропінів (ЛГ і ФСГ); вищий ФСГ стимулює ріст фолікулів і може спричинити овуляцію.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактозу. Пацієнткам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «не містить натрію».

Допінг-тести

Летрозол може давати позитивний результат в антидопінгових тестах, і спортсменів слід про це попередити.

Вплив на керування транспортними засобами

Летрозол незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Спостерігалися втома та запаморочення, а сонливість відзначали нечасто, тому пацієнткам слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Таблетки Femara 2,5 мг (як зазначено в іспанському SmPC) не потребують охолодження. Не зберігати при температурі понад 30 °C, зберігати таблетки в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Вони постачаються в блістерах із ПВХ/ПЕ/ПВДХ/алюмінію по 10, 14, 28, 30 або 100 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), лікування розпочинає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози. Таблетки летрозолу приймають удома, тому за рецептом їх постачають пацієнтці або лікувальній клініці.