Letrozolo

Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi, l’enzima che produce gli estrogeni a partire dagli androgeni. Nel carcinoma mammario ormono-dipendente, eliminare lo stimolo alla crescita mediato dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale. Dopo la menopausa la maggior parte degli estrogeni deriva dalla conversione degli androgeni da parte dell’aromatasi; l’inibizione specifica dell’enzima sopprime quindi la sintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale stesso.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’aromatasi: il letrozolo si lega in modo competitivo al gruppo eme della subunità citocromo P450 dell’aromatasi, riducendo la sintesi di estrogeni in tutti i tessuti in cui l’enzima è presente.
• Fonte di estrogeni dopo la menopausa: nelle donne in postmenopausa, l’aromatasi converte gli androgeni, principalmente androstenedione e testosterone, in estrone ed estradiolo.
• Soppressione nelle donne sane in postmenopausa: dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg hanno ridotto estrone ed estradiolo sierici del 75%, 78% e 78% rispetto al basale. La soppressione massima è stata raggiunta entro 48–78 ore.
• Soppressione nel carcinoma mammario avanzato: dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg hanno ridotto estradiolo, estrone ed estrone solfato plasmatici del 75–95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. Con dosi di 0,5 mg e superiori, molti valori di estrone e di estrone solfato sono scesi al di sotto del limite di rilevamento dei dosaggi, indicando un grado maggiore di soppressione. La soppressione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.
• Selettività: gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione come il letrozolo non alterano in modo significativo i livelli di cortisolo, aldosterone o tiroxina.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido e completo dall’intestino, con una biodisponibilità assoluta media del 99,9%. Il cibo rallenta leggermente l’assorbimento (tmax mediano di 1 ora a digiuno contro 2 ore con il cibo; Cmax media di 129 contro 98,7 nmol/l) ma non ne modifica l’entità (AUC), quindi il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
• Distribuzione: circa il 60% è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina (55%); le concentrazioni nei globuli rossi sono circa l’80% di quelle plasmatiche. Dopo una dose da 2,5 mg radiomarcata, circa l’82% della radioattività plasmatica era costituito da letrozolo immodificato, quindi l’esposizione ai metaboliti è bassa. La distribuzione ai tessuti è rapida ed estesa, con un volume di distribuzione apparente allo steady state di 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolismo: la principale via di eliminazione è la conversione metabolica in un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo (clearance metabolica 2,1 l/h, lenta rispetto al flusso ematico epatico di circa 90 l/h). CYP3A4 e CYP2A6 possono entrambi formare questo metabolita. I metaboliti minori non identificati e l’escrezione renale o fecale diretta hanno solo un ruolo ridotto.
• Eliminazione: entro 2 settimane da una dose da 2,5 mg radiomarcata in volontarie sane in postmenopausa, l’88,2% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 3,8% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività urinaria nelle 216 ore era costituito dal glucuronide del metabolita carbinolico, circa il 9% da due metaboliti non identificati e il 6% da letrozolo immodificato. L’emivita terminale apparente nel plasma è compresa tra circa 2 e 4 giorni.
• Steady state e linearità: con 2,5 mg al giorno, lo steady state è raggiunto in 2–6 settimane. Le concentrazioni allo steady state sono circa 7 volte quelle dopo una dose singola e rimangono stabili nel tempo, quindi non vi è accumulo continuo. L’esposizione era proporzionale alla dose fino a dosi singole di 10 mg e dosi giornaliere di 1,0 mg; oltre queste aumenta più che proporzionalmente, probabilmente perché l’eliminazione metabolica si satura.
• Popolazioni speciali: l’età non influisce sulla farmacocinetica. La funzionalità renale (clearance della creatinina 9–116 ml/min) non ha influenzato l’esposizione dopo una dose singola di 2,5 mg. Nella compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) l’AUC media era superiore del 37% rispetto ai soggetti normali, comunque entro l’intervallo normale; in otto uomini con cirrosi e compromissione epatica grave (Child-Pugh C), l’AUC è aumentata del 95% e l’emivita del 187%.

Il letrozolo è autorizzato per le donne in postmenopausa. La sua efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario negativo ai recettori ormonali.

• Carcinoma mammario in fase precoce (adiuvante): trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce positivo ai recettori ormonali.
• Trattamento adiuvante esteso: trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario invasivo ormono-dipendente nelle donne che hanno ricevuto in precedenza tamoxifene adiuvante standard per 5 anni.
• Carcinoma mammario avanzato, prima linea: trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente.
• Carcinoma mammario avanzato dopo antiestrogeni: carcinoma mammario avanzato nelle donne con stato endocrino di postmenopausa naturale o indotta artificialmente, dopo recidiva o progressione di malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Trattamento neoadiuvante (preoperatorio): carcinoma mammario HER-2 negativo, positivo ai recettori ormonali, nelle donne per le quali la chemioterapia non è appropriata e l’intervento chirurgico immediato non è indicato.

• Ipersensibilità al letrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino di premenopausa.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Le frequenze riportate di seguito derivano principalmente da studi clinici, integrati dall’esperienza post-marketing. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate nell’indicazione metastatica e circa l’80% di quelle nelle indicazioni adiuvante e adiuvante estesa ha presentato effetti indesiderati, e la maggior parte è comparsa nelle prime settimane di trattamento. I più frequenti sono stati vampate di calore, ipercolesterolemia, dolore articolare, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Altre reazioni importanti sono gli eventi ossei (osteoporosi, fratture) e gli eventi cardiovascolari, inclusi gli eventi cerebrovascolari e tromboembolici.

Molto comuni (≥1/10): ipercolesterolemia, vampate di calore, iperidrosi (aumento della sudorazione), artralgia, affaticamento (inclusi astenia e malessere).

Comuni (≥1/100, <1/10): appetito ridotto, appetito aumentato, depressione, cefalea, capogiro, palpitazioni, ipertensione, nausea, dispepsia, stipsi, dolore addominale, diarrea, vomito, alopecia, eruzione cutanea (inclusa eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), cute secca, mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee, artrite, sanguinamento vaginale, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso. Palpitazioni, dispepsia e dolore osseo sono stati segnalati solo nell’indicazione metastatica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione delle vie urinarie, dolore tumorale, leucopenia, ansia (incluso nervosismo), irritabilità, sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (inclusi parestesia e ipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale, cataratta, irritazione oculare, visione offuscata, tachicardia, eventi cardiaci ischemici (inclusi angina nuova o in peggioramento, angina che richiede intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica), tromboflebite (inclusa tromboflebite venosa superficiale e profonda), dispnea, tosse, secchezza delle fauci, stomatite, aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero, prurito, orticaria, tendinite, pollachiuria, edema generalizzato, secchezza delle mucose, sete, piressia, perdita di peso. Dolore tumorale e stomatite sono stati segnalati solo nell’indicazione metastatica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrale, rottura del tendine.

Non nota: reazione anafilattica, epatite, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, dito a scatto, perdite vaginali, secchezza vulvovaginale, dolore al seno.

Letrozolo adiuvante rispetto a tamoxifene adiuvante (2.448 contro 2.447 donne; incidenza durante il trattamento, mediana 5 anni, e in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, mediana 8 anni):

• Più spesso con letrozolo: frattura ossea 10,2% e 14,7% contro 7,2% e 11,4%; osteoporosi 5,1% e 5,1% contro 2,7% e 2,7%; infarto del miocardio 1,0% e 1,7% contro 0,5% e 1,1%.
• Meno spesso con letrozolo: eventi tromboembolici 2,1% e 3,2% contro 3,6% e 4,6%; iperplasia endometriale o cancro dell’endometrio 0,2% e 0,4% contro 2,3% e 2,9%.

Le reazioni che richiedono attenzione immediata comprendono eventi tromboembolici e cerebrovascolari, eventi cardiaci ischemici, fratture da perdita ossea, tendinite e rottura del tendine, epatite, anafilassi e reazioni cutanee gravi (necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema).

• Tamoxifene, altri antiestrogeni e terapie contenenti estrogeni: possono indebolire l’azione farmacologica del letrozolo. Il tamoxifene somministrato con il letrozolo ne riduce marcatamente le concentrazioni plasmatiche. Evitare le associazioni. Non esiste esperienza clinica con il letrozolo insieme a estrogeni o ad antitumorali diversi dal tamoxifene.
• Metabolismo mediato dai CYP: il letrozolo è metabolizzato in parte da CYP2A6 e CYP3A4. La cimetidina, un debole inibitore aspecifico del CYP450, non ha modificato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo; l’effetto degli inibitori potenti del CYP450 non è noto.
• Medicinali eliminati da CYP2A6 o CYP2C19: in vitro, il letrozolo inibisce CYP2A6 e, moderatamente, CYP2C19; la rilevanza clinica non è nota. Occorre cautela con i medicinali che dipendono principalmente da questi enzimi e hanno un indice terapeutico ristretto, come fenitoina e clopidogrel.
• Cibo: il letrozolo può essere assunto con o senza cibo.

Il letrozolo si assume per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo. Il trattamento è prescritto da un medico esperto nel trattamento del carcinoma mammario.

Dose raccomandata

• 2,5 mg una volta al giorno negli adulti, inclusi i pazienti anziani.
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: proseguire fino a evidente progressione del tumore.
• Trattamento adiuvante e adiuvante esteso: proseguire per 5 anni o fino a recidiva tumorale, se questa si verifica prima. Nel trattamento adiuvante può essere preso in considerazione anche uno schema sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni).
• Trattamento neoadiuvante: può proseguire da 4 a 8 mesi per stabilire la riduzione tumorale ottimale. Se la risposta non è adeguata, il trattamento deve essere interrotto, l’intervento chirurgico programmato e/o altre opzioni terapeutiche discusse con la paziente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento quando la clearance della creatinina è pari o superiore a 10 ml/min. I dati sono insufficienti al di sotto di 10 ml/min, quindi il beneficio e il rischio devono essere valutati con attenzione.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). I dati nella compromissione grave sono insufficienti; le pazienti con compromissione Child-Pugh C necessitano di stretta sorveglianza.
• Bambini e adolescenti: non raccomandato. La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite fino a 17 anni di età e i dati limitati non consentono una raccomandazione posologica.

Dose dimenticata

Assuma la dose dimenticata non appena se ne ricorda. Se è quasi ora della dose successiva (entro le 2 o 3 ore successive), salti la dose dimenticata e torni al regolare schema di assunzione. Non assuma una dose doppia: oltre i 2,5 mg al giorno raccomandati, l’esposizione sistemica aumenta più che proporzionalmente.

Stato menopausale

Solo le donne con stato endocrino di postmenopausa devono ricevere il letrozolo. Se lo stato menopausale non è chiaro, prima dell’inizio del trattamento devono essere misurati i livelli di ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante e/o estradiolo.

Effetti sulle ossa

Il letrozolo è un potente agente che riduce gli estrogeni. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono sottoporsi a una valutazione formale della densità minerale ossea prima del trattamento adiuvante o adiuvante esteso ed essere monitorate durante e dopo il trattamento. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati quando appropriato e monitorati con attenzione. Nel trattamento adiuvante, a seconda del profilo di sicurezza della paziente, può essere preso in considerazione uno schema sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni).

Tendinite e rottura del tendine

Possono verificarsi tendinite e rottura del tendine (rare). Le pazienti devono essere monitorate attentamente e devono essere adottate misure appropriate, come l’immobilizzazione, per il tendine interessato.

Compromissione renale ed epatica

Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, quindi il beneficio e il rischio devono essere valutati con attenzione prima della somministrazione. Nella compromissione epatica grave (Child-Pugh C), l’esposizione e l’emivita terminale sono risultate circa raddoppiate o più rispetto ai volontari sani; queste pazienti devono essere tenute sotto stretta sorveglianza.

Associazione con tamoxifene, altri antiestrogeni o estrogeni

Questi non devono essere somministrati con il letrozolo perché possono indebolirne l’azione farmacologica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicato. Casi isolati di difetti congeniti (fusione labiale, genitali ambigui) suggeriscono che il letrozolo possa causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se il letrozolo o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il neonato o il lattante.
• Donne in età fertile o in perimenopausa: solo le donne con uno stato di postmenopausa chiaramente accertato devono usare il letrozolo. Poiché alcune donne hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento nonostante un chiaro stato di postmenopausa all’inizio, il medico deve discutere, ove necessario, la necessità di un’adeguata contraccezione.
• Fertilità: il letrozolo agisce riducendo la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, il calo della sintesi di estrogeni aumenta i livelli di gonadotropine (LH e FSH); l’FSH più alto stimola la crescita follicolare e può indurre l’ovulazione.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio. Le pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente «senza sodio».

Test antidoping

Il letrozolo può produrre un risultato positivo nei test antidoping e gli atleti devono esserne informati.

Effetti sulla guida

Il letrozolo ha una piccola influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati osservati affaticamento e capogiro e la sonnolenza è stata segnalata in modo non comune; pertanto le pazienti devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Le compresse di Femara 2,5 mg (come nel RCP spagnolo) non necessitano di refrigerazione. Non conservare a temperatura superiore a 30 °C e tenere le compresse nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Sono fornite in blister di PVC/PE/PVDC/alluminio da 10, 14, 28, 30 o 100 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con trattamento avviato da un medico esperto nel trattamento del carcinoma mammario. Le compresse di letrozolo si assumono a casa, quindi vengono fornite alla paziente o alla clinica curante su prescrizione.