Anastrozol

O anastrozol é um inibidor não esteroide, potente e altamente seletivo, da aromatase, o complexo enzimático que converte os androgénios em estrogénios. Nas mulheres pós-menopáusicas, o estradiol é produzido principalmente nos tecidos periféricos, pelo que o bloqueio desta etapa reduz os estrogénios em circulação e elimina o estímulo hormonal de crescimento do cancro da mama com recetores hormonais positivos.

Mecanismo de ação

• Inibição da aromatase: o anastrozol inibe a aromatase de forma competitiva e seletiva. Nas mulheres pós-menopáusicas, a enzima converte a androstenediona em estrona nos tecidos periféricos, e a estrona é depois convertida em estradiol; demonstrou-se que a redução do nível de estradiol em circulação beneficia as mulheres com cancro da mama.
• Grau de supressão: com 1 mg uma vez por dia, o estradiol foi suprimido em mais de 80% em mulheres pós-menopáusicas (ensaio de alta sensibilidade). O efeito começa no primeiro dia, e o estradiol permanece suprimido até cerca de 6 dias após a suspensão do tratamento.
• Sem outra atividade hormonal: o anastrozol não tem atividade progestagénica, androgénica nem estrogénica. Doses diárias até 10 mg não afetam a secreção de cortisol nem de aldosterona, antes ou depois de um teste de estimulação padrão com ACTH, pelo que não é necessária terapêutica de substituição com corticosteroides.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; as concentrações plasmáticas máximas são habitualmente atingidas nas 2 horas seguintes a uma dose em jejum. Os alimentos reduzem ligeiramente a velocidade, mas não a extensão da absorção, o que não se espera que tenha importância no estado estacionário. Cerca de 90–95% das concentrações no estado estacionário são atingidas após 7 doses diárias, com uma acumulação de 3 a 4 vezes. A farmacocinética não depende do tempo nem da dose.
• Distribuição: apenas cerca de 40% se liga às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: extenso nas mulheres pós-menopáusicas, por N-desalquilação, hidroxilação e glucuronidação. O principal metabolito plasmático, o triazol, não inibe a aromatase.
• Eliminação: lenta, com uma semivida plasmática de 40 a 50 horas. Menos de 10% de uma dose é excretada inalterada na urina em 72 horas; os metabolitos são excretados principalmente pelos rins.
• Populações especiais: a farmacocinética é independente da idade nas mulheres pós-menopáusicas. Em voluntários com cirrose hepática estável, a depuração oral aparente foi cerca de 30% inferior à de controlos emparelhados, mas as concentrações plasmáticas mantiveram-se dentro do intervalo observado em indivíduos normais. Na insuficiência renal grave (TFG inferior a 30 ml/min), a depuração aparente não se alterou.

O anastrozol está autorizado apenas em mulheres pós-menopáusicas.

• Cancro da mama avançado: tratamento do cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos.
• Cancro da mama em fase inicial (tratamento adjuvante): tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo em fase inicial com recetores hormonais positivos.
• Cancro da mama em fase inicial após tamoxifeno: tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo em fase inicial com recetores hormonais positivos em mulheres que já receberam tamoxifeno adjuvante durante 2 a 3 anos.

• Gravidez e amamentação.
• Hipersensibilidade conhecida ao anastrozol ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis abaixo provêm de ensaios clínicos, estudos pós-comercialização e notificações espontâneas. Salvo indicação em contrário, as frequências foram calculadas a partir de um grande estudo de fase III (ATAC) em 9366 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama operável tratadas durante 5 anos. Os mais frequentemente notificados são cefaleia, afrontamentos, náuseas, erupção cutânea, dor e rigidez articular, artrite e astenia.

Muito frequentes (≥1/10): depressão, cefaleia, afrontamentos, náuseas, erupção cutânea, dor ou rigidez articular (artralgia), artrite, osteoporose, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anorexia, hipercolesterolemia, sonolência, síndrome do túnel cárpico, alterações sensitivas (incluindo parestesia, perda do paladar e alteração do paladar), diarreia, vómitos, aumentos da fosfatase alcalina, da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase, rarefação do cabelo (alopecia), reações alérgicas, dor óssea, mialgia, secura vaginal, hemorragia vaginal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipercalcemia (com ou sem aumento da hormona paratiroideia), aumentos da gama-GT e da bilirrubina, hepatite, urticária, dedo em gatilho.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): eritema multiforme, reação anafilactoide, vasculite cutânea (incluindo algumas notificações de púrpura de Henoch-Schönlein).

Muito raros (<1/10 000): síndrome de Stevens-Johnson, angioedema.

Desconhecido: compromisso da memória, olho seco, erupção cutânea liquenoide, tendinite, rotura do tendão.

Notas sobre reações individuais:

• A síndrome do túnel cárpico foi notificada com mais frequência com o anastrozol do que com o tamoxifeno nos ensaios clínicos, embora a maioria dos casos tenha ocorrido em doentes com fatores de risco identificáveis.
• A hemorragia vaginal foi notificada principalmente em mulheres com cancro da mama avançado durante as primeiras semanas após a mudança de uma terapêutica hormonal anterior. Se persistir, deve ser considerada uma avaliação adicional.
• A vasculite cutânea e a púrpura de Henoch-Schönlein não foram observadas no ATAC, pelo que a sua categoria «rara» se baseia na estimativa do pior cenário.

Comparação com o tamoxifeno no ATAC (seguimento mediano de 68 meses, acontecimentos durante o tratamento e até 14 dias após a sua suspensão):

• Mais frequentes com o anastrozol: fraturas 10,2% contra 6,8% (fraturas da coluna, da anca ou do punho 4,3% contra 2,9%); dor ou rigidez articular 35,6% contra 29,4%; acontecimentos cardiovasculares isquémicos 4,1% contra 3,4% (angina 2,3% contra 1,6%, enfarte do miocárdio 1,2% contra 1,1%); osteoporose 10,5% contra 7,3%.
• Menos frequentes com o anastrozol: afrontamentos 35,7% contra 40,9%; hemorragia vaginal 5,4% contra 10,2%; corrimento vaginal 3,5% contra 13,2%; acontecimentos tromboembólicos venosos 2,8% contra 4,5%; acontecimentos cerebrovasculares isquémicos 2,0% contra 2,8%; cataratas 5,9% contra 6,9%; cancro do endométrio 0,2% contra 0,6%.
• Taxa de fraturas: 22 por 1000 doentes-ano com o anastrozol e 15 com o tamoxifeno. A taxa com o anastrozol é semelhante à notificada em populações pós-menopáusicas da mesma idade. Não se sabe se a diferença reflete um efeito protetor do tamoxifeno, um efeito específico do anastrozol ou ambos.

As reações que requerem atenção imediata incluem reações cutâneas graves (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), angioedema e reações anafilactoides, hepatite, rotura do tendão, fraturas por perda óssea e acontecimentos cardiovasculares isquémicos como a angina e o enfarte do miocárdio.

As interações clinicamente significativas através das enzimas hepáticas são consideradas improváveis, mas devem evitar-se os tratamentos que modificam os estrogénios.

• Tamoxifeno e terapêutica com estrogénios: evitar a sua administração com o anastrozol, porque podem reduzir a sua ação farmacológica.
• Medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP: o anastrozol inibe in vitro a CYP1A2, a CYP2C8/9 e a CYP3A4, mas a 1 mg não inibiu de forma significativa o metabolismo da antipirina nem da R- e S-varfarina, pelo que são improváveis interações clinicamente significativas através destas enzimas.
• Inibidores da CYP: as enzimas que metabolizam o anastrozol não foram identificadas. A cimetidina, um inibidor fraco e não específico da CYP, não alterou as concentrações plasmáticas de anastrozol; o efeito dos inibidores potentes da CYP é desconhecido.
• Bifosfonatos: sem interação clinicamente significativa. Uma revisão da base de dados de segurança dos ensaios clínicos não encontrou indícios de interações clinicamente significativas em doentes que tomavam também outros medicamentos habitualmente prescritos.
• Alimentos: o anastrozol pode ser tomado com ou sem alimentos; os alimentos retardam ligeiramente a absorção, mas não a sua extensão.

O anastrozol toma-se por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimentos. O tratamento é prescrito por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama.

Dose recomendada

• 1 mg (um comprimido) uma vez por dia em adultos, incluindo doentes idosos.
• Cancro da mama invasivo em fase inicial: a duração recomendada do tratamento endócrino adjuvante é de 5 anos.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; utilizar com precaução no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste na doença hepática ligeira; utilizar com precaução no compromisso moderado a grave.
• Crianças e adolescentes: não recomendado, por falta de dados de segurança e eficácia.

Utilização apenas após a menopausa

O anastrozol não deve ser utilizado em mulheres pré-menopáusicas. Quando o estado menopáusico é duvidoso, deve ser confirmado por via bioquímica (níveis de hormona luteinizante, hormona folículo-estimulante e/ou estradiol). Não existem dados que sustentem a utilização do anastrozol com análogos da LHRH.

Saúde óssea

Como o anastrozol reduz os estrogénios em circulação, pode diminuir a densidade mineral óssea e aumentar o risco de fraturas. As mulheres com osteoporose ou em risco de a desenvolver devem ter a densidade mineral óssea avaliada no início do tratamento e, depois, a intervalos regulares. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser iniciados conforme apropriado e cuidadosamente monitorizados. Tratamentos específicos, como os bifosfonatos, podem travar a perda óssea adicional causada pelo anastrozol em mulheres pós-menopáusicas.

Compromisso hepático e renal

O anastrozol não foi estudado em doentes com cancro da mama com compromisso hepático moderado ou grave. A exposição pode ser maior no compromisso hepático, pelo que deve ser utilizado com precaução e a decisão deve basear-se no benefício e no risco individuais. Também não foi estudado em doentes com cancro da mama com compromisso renal grave; a exposição não está aumentada no compromisso renal grave (TFG inferior a 30 ml/min), mas deve ainda assim ser administrado com precaução.

Associação com tamoxifeno ou estrogénios

O tamoxifeno e a terapêutica com estrogénios não devem ser administrados em conjunto com o anastrozol, porque podem enfraquecer a sua ação farmacológica.

Crianças e hormona do crescimento

O anastrozol não é recomendado em crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não existem dados de segurança a longo prazo. Não deve ser administrado com tratamento com hormona do crescimento a rapazes com deficiência de hormona do crescimento (a eficácia não foi demonstrada e a segurança não foi estabelecida no ensaio principal). Como reduz o estradiol, não deve ser utilizado com tratamento com hormona do crescimento em raparigas com deficiência de hormona do crescimento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicado. Não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: contraindicado. Não existem dados sobre a utilização durante a amamentação.
• Fertilidade: os efeitos na fertilidade humana não foram estudados; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 93 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito sobre a condução

O anastrozol não tem influência, ou tem uma influência desprezível, sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas astenia e sonolência, pelo que os doentes devem ter cuidado enquanto estes sintomas persistirem.

Os comprimidos de Arimidex 1 mg (conforme o RCM espanhol) não necessitam de refrigeração. Não conservar acima de 30 °C e manter fora da vista e do alcance das crianças. Os comprimidos são fornecidos em blisters de PVC/alumínio.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), iniciado por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama. Os comprimidos de anastrozol são tomados em casa, pelo que são fornecidos, mediante receita médica, à doente ou à clínica que a trata.