Létrozole

Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase, l’enzyme qui synthétise les œstrogènes à partir des androgènes. Dans le cancer du sein hormono-dépendant, supprimer la stimulation de la croissance due aux œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale. Après la ménopause, la majeure partie des œstrogènes provient de la conversion des androgènes par l’aromatase ; l’inhibition spécifique de l’enzyme supprime donc la synthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu tumoral lui-même.

Mécanisme d’action

• Inhibition de l’aromatase : le létrozole se lie de façon compétitive au groupe hème de la sous-unité cytochrome P450 de l’aromatase, ce qui réduit la synthèse des œstrogènes dans tous les tissus où l’enzyme est présente.
• Source d’œstrogènes après la ménopause : chez la femme ménopausée, l’aromatase convertit les androgènes, principalement l’androstènedione et la testostérone, en estrone et en estradiol.
• Suppression chez les femmes ménopausées en bonne santé : des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg ont réduit l’estrone et l’estradiol sériques de 75 %, 78 % et 78 % par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale a été atteinte dans un délai de 48–78 heures.
• Suppression dans le cancer du sein avancé : des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué l’estradiol, l’estrone et le sulfate d’estrone plasmatiques de 75–95 % par rapport aux valeurs initiales chez toutes les patientes traitées. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d’estrone et de sulfate d’estrone sont passées sous la limite de détection des dosages, ce qui indique un degré de suppression plus important. La suppression s’est maintenue pendant toute la durée du traitement.
• Sélectivité : les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération tels que le létrozole ne modifient pas de façon significative les taux de cortisol, d’aldostérone ou de thyroxine.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide et complète à partir du tube digestif, avec une biodisponibilité absolue moyenne de 99,9 %. Les aliments ralentissent légèrement l’absorption (tmax médian de 1 heure à jeun contre 2 heures avec des aliments ; Cmax moyenne de 129 contre 98,7 nmol/l) mais n’en modifient pas l’étendue (ASC), de sorte que le létrozole peut être pris indépendamment des repas.
• Distribution : environ 60 % sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (55 %) ; les concentrations dans les globules rouges représentent environ 80 % des concentrations plasmatiques. Après une dose de 2,5 mg radiomarquée, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondait au létrozole inchangé, de sorte que l’exposition aux métabolites est faible. La distribution dans les tissus est rapide et étendue, avec un volume de distribution apparent à l’état d’équilibre de 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Métabolisme : la principale voie d’élimination est la conversion métabolique en un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif (clairance métabolique de 2,1 l/h, lente par rapport au débit sanguin hépatique d’environ 90 l/h). Le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent tous deux former ce métabolite. Les métabolites mineurs non identifiés et l’excrétion rénale ou fécale directe ne jouent qu’un rôle faible.
• Élimination : dans les 2 semaines suivant une dose de 2,5 mg radiomarquée chez des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité urinaire sur 216 heures correspondaient au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé. La demi-vie terminale apparente dans le plasma est d’environ 2 à 4 jours.
• État d’équilibre et linéarité : avec 2,5 mg par jour, l’état d’équilibre est atteint en 2–6 semaines. Les concentrations à l’état d’équilibre sont environ 7 fois supérieures à celles observées après une dose unique et restent stables dans le temps, de sorte qu’il n’y a pas d’accumulation continue. L’exposition était proportionnelle à la dose jusqu’à des doses uniques de 10 mg et des doses quotidiennes de 1,0 mg ; au-delà, elle augmente plus que proportionnellement, probablement parce que l’élimination métabolique se sature.
• Populations particulières : l’âge n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique. La fonction rénale (clairance de la créatinine de 9–116 ml/min) n’a pas modifié l’exposition après une dose unique de 2,5 mg. En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC moyenne était supérieure de 37 % à celle de sujets normaux, tout en restant dans l’intervalle normal ; chez huit hommes atteints de cirrhose et d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’ASC a augmenté de 95 % et la demi-vie de 187 %.

Le létrozole est autorisé chez la femme ménopausée. Son efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein négatif aux récepteurs hormonaux.

• Cancer du sein précoce (adjuvant) : traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux.
• Traitement adjuvant prolongé : traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ayant déjà reçu du tamoxifène adjuvant standard pendant 5 ans.
• Cancer du sein avancé, première ligne : traitement de première ligne du cancer du sein avancé hormono-dépendant.
• Cancer du sein avancé après anti-œstrogènes : cancer du sein avancé chez les femmes ayant un statut endocrinien postménopausique naturel ou induit artificiellement, après une rechute ou une progression de la maladie, qui ont déjà été traitées par anti-œstrogènes.
• Traitement néoadjuvant (préopératoire) : cancer du sein HER-2 négatif, positif aux récepteurs hormonaux, chez les femmes pour lesquelles une chimiothérapie n’est pas appropriée et une chirurgie immédiate n’est pas indiquée.

• Hypersensibilité au létrozole ou à l’un des excipients.
• Statut endocrinien préménopausique.
• Grossesse.
• Allaitement.

Les fréquences ci-dessous proviennent principalement d’études cliniques, complétées par l’expérience après commercialisation. Jusqu’à environ un tiers des patientes traitées dans l’indication métastatique et environ 80 % de celles traitées dans les indications adjuvante et adjuvante prolongée ont présenté des effets indésirables, et la plupart sont apparus dans les premières semaines de traitement. Les plus fréquents étaient les bouffées de chaleur, l’hypercholestérolémie, les douleurs articulaires, la fatigue, l’augmentation de la transpiration et les nausées. D’autres réactions importantes sont les événements osseux (ostéoporose, fractures) et les événements cardiovasculaires, y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques.

Très fréquents (≥1/10) : hypercholestérolémie, bouffées de chaleur, hyperhidrose (augmentation de la transpiration), arthralgie, fatigue (y compris asthénie et malaise).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit, augmentation de l’appétit, dépression, céphalées, sensations vertigineuses, palpitations, hypertension, nausées, dyspepsie, constipation, douleur abdominale, diarrhée, vomissements, alopécie, rash (y compris érythémateux, maculopapuleux, psoriasiforme et vésiculaire), peau sèche, myalgie, douleur osseuse, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite, saignement vaginal, œdème périphérique, douleur thoracique, prise de poids. Les palpitations, la dyspepsie et la douleur osseuse n’ont été rapportées que dans l’indication métastatique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection des voies urinaires, douleur tumorale, leucopénie, anxiété (y compris nervosité), irritabilité, somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie et hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien, cataracte, irritation oculaire, vision floue, tachycardie, événements cardiaques ischémiques (y compris angor nouveau ou aggravé, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombophlébite (y compris thrombophlébite veineuse superficielle et profonde), dyspnée, toux, sécheresse buccale, stomatite, augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse, prurit, urticaire, tendinite, pollakiurie, œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, pyrexie, perte de poids. La douleur tumorale et la stomatite n’ont été rapportées que dans l’indication métastatique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral, rupture de tendon.

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, hépatite, angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, doigt à ressaut, pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleur mammaire.

Létrozole adjuvant comparé au tamoxifène adjuvant (2 448 contre 2 447 femmes ; incidence pendant le traitement, durée médiane de 5 ans, et à tout moment après la randomisation, durée médiane de 8 ans) :

• Plus souvent avec le létrozole : fracture osseuse 10,2 % et 14,7 % contre 7,2 % et 11,4 % ; ostéoporose 5,1 % et 5,1 % contre 2,7 % et 2,7 % ; infarctus du myocarde 1,0 % et 1,7 % contre 0,5 % et 1,1 %.
• Moins souvent avec le létrozole : événements thromboemboliques 2,1 % et 3,2 % contre 3,6 % et 4,6 % ; hyperplasie endométriale ou cancer de l’endomètre 0,2 % et 0,4 % contre 2,3 % et 2,9 %.

Les réactions qui nécessitent une attention rapide comprennent les événements thromboemboliques et cérébrovasculaires, les événements cardiaques ischémiques, les fractures dues à la perte osseuse, la tendinite et la rupture de tendon, l’hépatite, l’anaphylaxie et les réactions cutanées sévères (nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, angio-œdème).

• Tamoxifène, autres anti-œstrogènes et traitements contenant des œstrogènes : ils peuvent affaiblir l’action pharmacologique du létrozole. Le tamoxifène administré avec le létrozole diminue nettement les concentrations plasmatiques du létrozole. Éviter ces associations. Il n’existe pas d’expérience clinique du létrozole avec les œstrogènes ou avec des anticancéreux autres que le tamoxifène.
• Métabolisme médié par les CYP : le létrozole est en partie métabolisé par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques du létrozole ; l’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 est inconnu.
• Médicaments éliminés par le CYP2A6 ou le CYP2C19 : in vitro, le létrozole inhibe le CYP2A6 et, de façon modérée, le CYP2C19 ; la pertinence clinique est inconnue. Il convient d’être prudent avec les médicaments qui dépendent principalement de ces enzymes et dont l’index thérapeutique est étroit, tels que la phénytoïne et le clopidogrel.
• Aliments : le létrozole peut être pris avec ou sans aliments.

Le létrozole se prend par voie orale, une fois par jour, avec ou sans aliments. Le traitement est prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein.

Dose recommandée

• 2,5 mg une fois par jour chez l’adulte, y compris le sujet âgé.
• Cancer du sein avancé ou métastatique : poursuivre jusqu’à ce que la progression tumorale soit évidente.
• Traitement adjuvant et adjuvant prolongé : poursuivre pendant 5 ans ou jusqu’à la rechute tumorale, selon l’événement qui survient en premier. Dans le cadre adjuvant, un schéma séquentiel (létrozole pendant 2 ans puis tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé.
• Traitement néoadjuvant : peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir la réduction tumorale optimale. Si la réponse n’est pas adéquate, le traitement doit être arrêté, une intervention chirurgicale programmée et/ou d’autres options thérapeutiques discutées avec la patiente.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement lorsque la clairance de la créatinine est égale ou supérieure à 10 ml/min. Les données sont insuffisantes en dessous de 10 ml/min ; le bénéfice et le risque doivent donc être soigneusement évalués.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Les données en cas d’insuffisance sévère sont insuffisantes ; les patientes présentant une insuffisance de classe Child-Pugh C nécessitent une surveillance étroite.
• Enfants et adolescents : non recommandé. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies jusqu’à l’âge de 17 ans, et les données limitées ne permettent pas de recommandation posologique.

Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez. S’il est presque l’heure de la dose suivante (dans les 2 ou 3 heures), sautez la dose oubliée et reprenez le schéma habituel. Ne prenez pas de dose double : au-delà des 2,5 mg par jour recommandés, l’exposition systémique augmente plus que proportionnellement.

Statut ménopausique

Seules les femmes ayant un statut endocrinien postménopausique doivent recevoir le létrozole. Lorsque le statut ménopausique n’est pas clair, les taux d’hormone lutéinisante, d’hormone folliculo-stimulante et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant le début du traitement.

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant de réduction des œstrogènes. Les femmes ayant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures, ou présentant un risque accru d’ostéoporose, doivent bénéficier d’une évaluation formelle de la densité minérale osseuse avant un traitement adjuvant ou adjuvant prolongé, et être surveillées pendant et après le traitement. Un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré le cas échéant et surveillé attentivement. Dans le cadre adjuvant, un schéma séquentiel (létrozole pendant 2 ans puis tamoxifène pendant 3 ans) peut être envisagé, selon le profil de sécurité de la patiente.

Tendinite et rupture de tendon

Une tendinite et une rupture de tendon (rares) peuvent survenir. Les patientes doivent être étroitement surveillées et des mesures appropriées, telles que l’immobilisation, prises pour le tendon touché.

Insuffisance rénale et hépatique

Le létrozole n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min ; le bénéfice et le risque doivent donc être soigneusement évalués avant son administration. En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’exposition et la demi-vie terminale étaient environ doublées ou plus par rapport à des volontaires sains ; ces patientes doivent être maintenues sous surveillance étroite.

Association avec le tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou des œstrogènes

Ceux-ci ne doivent pas être administrés avec le létrozole car ils peuvent affaiblir son action pharmacologique.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué. Des cas isolés d’anomalies congénitales (fusion labiale, organes génitaux ambigus) suggèrent que le létrozole peut provoquer des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : contre-indiqué. On ne sait pas si le létrozole ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu.
• Femmes en âge de procréer ou en période de périménopause : seules les femmes dont le statut postménopausique est clairement établi doivent utiliser le létrozole. Comme certaines femmes ont retrouvé une fonction ovarienne pendant le traitement malgré un statut clairement postménopausique au départ, le médecin doit, si nécessaire, discuter de la nécessité d’une contraception adéquate.
• Fertilité : le létrozole agit en réduisant la production d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes préménopausées, la baisse de la synthèse des œstrogènes élève les taux de gonadotrophines (LH et FSH) ; l’élévation de la FSH stimule la croissance folliculaire et peut induire l’ovulation.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Tests antidopage

Le létrozole peut donner un résultat positif aux tests antidopage, et les sportifs doivent en être informés.

Effet sur la conduite

Le létrozole a une faible influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été observées et une somnolence a été rapportée de manière peu fréquente ; les patientes doivent donc être prudentes lorsqu’elles conduisent ou utilisent des machines.

Les comprimés de Femara 2,5 mg (comme dans le RCP espagnol) ne nécessitent pas de réfrigération. Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C et conserver les comprimés dans l’emballage d’origine afin de les protéger de l’humidité. Ils sont présentés en plaquettes PVC/PE/PVDC/aluminium de 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur prescription uniquement (Rx), traitement initié par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein. Les comprimés de létrozole sont pris à domicile ; ils sont donc fournis à la patiente ou à la clinique qui la traite, sur ordonnance.