Letrozol

Letrozol is een niet-steroïde remmer van aromatase, het enzym dat oestrogenen aanmaakt uit androgenen. Bij hormoonafhankelijke borstkanker is het wegnemen van de door oestrogeen aangedreven groeistimulatie een voorwaarde voor tumorrespons. Na de menopauze komt het grootste deel van het oestrogeen van aromatase dat androgenen omzet, zodat specifieke remming van het enzym de oestrogeensynthese onderdrukt in perifere weefsels en in het tumorweefsel zelf.

Werkingsmechanisme

• Aromataseremming: letrozol bindt competitief aan de heemgroep van de cytochroom P450-subeenheid van aromatase, waardoor de oestrogeensynthese vermindert in alle weefsels waar het enzym aanwezig is.
• Bron van oestrogeen na de menopauze: bij postmenopauzale vrouwen zet aromatase androgenen, voornamelijk androsteendion en testosteron, om in oestron en oestradiol.
• Onderdrukking bij gezonde postmenopauzale vrouwen: enkelvoudige doses van 0,1 mg, 0,5 mg en 2,5 mg verlaagden serumoestron en -oestradiol met 75%, 78% en 78% ten opzichte van de uitgangswaarde. De maximale onderdrukking werd bereikt binnen 48–78 uur.
• Onderdrukking bij gevorderde borstkanker: dagelijkse doses van 0,1 mg tot 5 mg verlaagden plasmaoestradiol, -oestron en -oestronsulfaat met 75–95% ten opzichte van de uitgangswaarde bij alle behandelde patiënten. Bij doses van 0,5 mg en hoger daalden veel oestron- en oestronsulfaatwaarden onder de detectiegrens van de assays, wat wijst op een sterkere onderdrukking. De onderdrukking bleef gedurende de hele behandeling behouden.
• Selectiviteit: aromataseremmers van de derde generatie, zoals letrozol, veranderen de cortisol-, aldosteron- of thyroxinespiegels niet significant.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel en volledig vanuit de darm, met een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 99,9%. Voedsel vertraagt de absorptie licht (mediane tmax 1 uur nuchter versus 2 uur met voedsel; gemiddelde Cmax 129 versus 98,7 nmol/l) maar verandert de mate ervan (AUC) niet, zodat letrozol onafhankelijk van de maaltijden kan worden ingenomen.
• Distributie: ongeveer 60% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine (55%); de concentraties in rode bloedcellen bedragen ongeveer 80% van de plasmaconcentraties. Na een radioactief gemerkte dosis van 2,5 mg was ongeveer 82% van de radioactiviteit in plasma onveranderd letrozol, zodat de blootstelling aan metabolieten laag is. De verdeling over de weefsels is snel en uitgebreid, met een schijnbaar verdelingsvolume bij steady state van 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolisme: de belangrijkste eliminatieroute is metabole omzetting in een farmacologisch inactieve carbinolmetaboliet (metabole klaring 2,1 l/u, langzaam in vergelijking met de leverdoorbloeding van ongeveer 90 l/u). CYP3A4 en CYP2A6 kunnen deze metaboliet beide vormen. Kleine niet-geïdentificeerde metabolieten en directe renale of fecale uitscheiding spelen slechts een kleine rol.
• Eliminatie: binnen 2 weken na een radioactief gemerkte dosis van 2,5 mg bij gezonde postmenopauzale vrijwilligers werd 88,2% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 3,8% in de feces. Ten minste 75% van de radioactiviteit in de urine over 216 uur was het glucuronide van de carbinolmetaboliet, ongeveer 9% twee niet-geïdentificeerde metabolieten en 6% onveranderd letrozol. De schijnbare terminale halfwaardetijd in plasma is ongeveer 2 tot 4 dagen.
• Steady state en lineariteit: met 2,5 mg per dag wordt steady state bereikt in 2–6 weken. De steady-state-concentraties zijn ongeveer 7 keer zo hoog als na een enkelvoudige dosis en blijven in de tijd stabiel, zodat er geen voortdurende accumulatie is. De blootstelling was dosisproportioneel tot enkelvoudige doses van 10 mg en dagelijkse doses van 1,0 mg; daarboven stijgt zij meer dan evenredig, waarschijnlijk doordat de metabole eliminatie verzadigd raakt.
• Speciale populaties: leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek. De nierfunctie (creatinineklaring 9–116 ml/min) had geen invloed op de blootstelling na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg. Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC 37% hoger dan bij normale proefpersonen, maar nog binnen het normale bereik; bij acht mannen met cirrose en ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) steeg de AUC met 95% en de halfwaardetijd met 187%.

Letrozol is toegelaten voor postmenopauzale vrouwen. De werkzaamheid bij patiënten met hormoonreceptornegatieve borstkanker is niet aangetoond.

• Vroege borstkanker (adjuvant): adjuvante behandeling van hormoonreceptorpositieve invasieve vroege borstkanker.
• Verlengde adjuvante behandeling: verlengde adjuvante behandeling van hormoonafhankelijke invasieve borstkanker bij vrouwen die eerder gedurende 5 jaar standaard adjuvant tamoxifen hebben gekregen.
• Gevorderde borstkanker, eerste lijn: eerstelijnsbehandeling van hormoonafhankelijke gevorderde borstkanker.
• Gevorderde borstkanker na antioestrogenen: gevorderde borstkanker bij vrouwen met een natuurlijke of kunstmatig geïnduceerde postmenopauzale endocriene status, na terugkeer of progressie van de ziekte, die eerder met antioestrogenen zijn behandeld.
• Neoadjuvante (preoperatieve) behandeling: HER-2-negatieve, hormoonreceptorpositieve borstkanker bij vrouwen voor wie chemotherapie niet geschikt is en onmiddellijke chirurgie niet is aangewezen.

• Overgevoeligheid voor letrozol of voor een van de hulpstoffen.
• Premenopauzale endocriene status.
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.

De onderstaande frequenties zijn voornamelijk afkomstig uit klinische studies, aangevuld met ervaring na het in de handel brengen. Tot ongeveer een derde van de patiënten die voor de gemetastaseerde indicatie werden behandeld en ongeveer 80% van degenen bij de adjuvante en verlengde adjuvante indicaties had bijwerkingen, en de meeste traden op in de eerste weken van de behandeling. De meest voorkomende waren opvliegers, hypercholesterolemie, gewrichtspijn, vermoeidheid, toegenomen zweten en misselijkheid. Andere belangrijke reacties zijn botgebeurtenissen (osteoporose, fracturen) en cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder cerebrovasculaire en trombo-embolische gebeurtenissen.

Zeer vaak (≥1/10): hypercholesterolemie, opvliegers, hyperhidrose (toegenomen zweten), artralgie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust, toegenomen eetlust, depressie, hoofdpijn, duizeligheid, palpitaties, hypertensie, misselijkheid, dyspepsie, constipatie, buikpijn, diarree, braken, alopecia, huiduitslag (waaronder erythemateus, maculopapulair, psoriasiform en vesiculair), droge huid, myalgie, botpijn, osteoporose, botbreuken, artritis, vaginale bloeding, perifeer oedeem, pijn op de borst, gewichtstoename. Palpitaties, dyspepsie en botpijn werden alleen gemeld bij de gemetastaseerde indicatie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): urineweginfectie, tumorpijn, leukopenie, angst (waaronder nervositeit), prikkelbaarheid, somnolentie, slapeloosheid, geheugenstoornis, dysesthesie (waaronder paresthesie en hypo-esthesie), dysgeusie, cerebrovasculair accident, carpaletunnelsyndroom, cataract, oogirritatie, wazig zien, tachycardie, ischemische hartgebeurtenissen (waaronder nieuwe of verergerende angina pectoris, angina pectoris waarvoor een operatie nodig was, myocardinfarct en myocardischemie), tromboflebitis (waaronder oppervlakkige en diepe veneuze tromboflebitis), dyspneu, hoesten, droge mond, stomatitis, verhoogde leverenzymen, hyperbilirubinemie, geelzucht, pruritus, urticaria, tendinitis, pollakisurie, gegeneraliseerd oedeem, droge slijmvliezen, dorst, pyrexie, gewichtsverlies. Tumorpijn en stomatitis werden alleen gemeld bij de gemetastaseerde indicatie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): longembolie, arteriële trombose, herseninfarct, peesruptuur.

Niet bekend: anafylactische reactie, hepatitis, angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, triggervinger, vaginale afscheiding, vulvovaginale droogheid, pijn in de borsten.

Adjuvant letrozol vergeleken met adjuvant tamoxifen (2.448 versus 2.447 vrouwen; incidentie tijdens de behandeling, mediaan 5 jaar, en op elk moment na randomisatie, mediaan 8 jaar):

• Vaker met letrozol: botbreuk 10,2% en 14,7% versus 7,2% en 11,4%; osteoporose 5,1% en 5,1% versus 2,7% en 2,7%; myocardinfarct 1,0% en 1,7% versus 0,5% en 1,1%.
• Minder vaak met letrozol: trombo-embolische gebeurtenissen 2,1% en 3,2% versus 3,6% en 4,6%; endometriumhyperplasie of endometriumkanker 0,2% en 0,4% versus 2,3% en 2,9%.

Reacties die onmiddellijke aandacht vereisen zijn onder meer trombo-embolische en cerebrovasculaire gebeurtenissen, ischemische hartgebeurtenissen, fracturen door botverlies, tendinitis en peesruptuur, hepatitis, anafylaxie en ernstige huidreacties (toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, angio-oedeem).

• Tamoxifen, andere antioestrogenen en oestrogeenhoudende therapie: zij kunnen de farmacologische werking van letrozol verzwakken. Tamoxifen, samen met letrozol gegeven, verlaagt de plasmaconcentraties van letrozol aanzienlijk. Vermijd de combinaties. Er is geen klinische ervaring met letrozol samen met oestrogenen of met andere antikankermiddelen dan tamoxifen.
• CYP-gemedieerd metabolisme: letrozol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2A6 en CYP3A4. Cimetidine, een zwakke niet-specifieke CYP450-remmer, veranderde de plasmaconcentraties van letrozol niet; het effect van krachtige CYP450-remmers is onbekend.
• Geneesmiddelen die door CYP2A6 of CYP2C19 worden geklaard: in vitro remt letrozol CYP2A6 en, matig, CYP2C19; de klinische relevantie is onbekend. Wees voorzichtig met geneesmiddelen die voornamelijk van deze enzymen afhankelijk zijn en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals fenytoïne en clopidogrel.
• Voedsel: letrozol kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Letrozol wordt via de mond ingenomen, eenmaal per dag, met of zonder voedsel. De behandeling wordt voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker.

Aanbevolen dosis

• 2,5 mg eenmaal per dag voor volwassenen, waaronder oudere patiënten.
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: doorgaan tot tumorprogressie duidelijk is.
• Adjuvante en verlengde adjuvante behandeling: doorgaan gedurende 5 jaar of tot tumorrecidief, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bij adjuvante behandeling kan ook een sequentieel schema (letrozol gedurende 2 jaar gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar) worden overwogen.
• Neoadjuvante behandeling: kan 4 tot 8 maanden worden voortgezet om de optimale tumorreductie vast te stellen. Als de respons niet voldoende is, moet de behandeling worden gestopt, een operatie worden gepland en/of andere behandelopties met de patiënt worden besproken.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierinsufficiëntie: geen aanpassing wanneer de creatinineklaring 10 ml/min of hoger is. Onder 10 ml/min zijn de gegevens onvoldoende, dus voordeel en risico moeten zorgvuldig worden afgewogen.
• Leverinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte tot matige insufficiëntie (Child-Pugh A of B). De gegevens bij ernstige insufficiëntie zijn onvoldoende; patiënten met Child-Pugh C-insufficiëntie hebben nauwlettend toezicht nodig.
• Kinderen en adolescenten: niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld tot de leeftijd van 17 jaar, en de beperkte gegevens laten geen doseringsaanbeveling toe.

Gemiste dosis

Neem de gemiste dosis in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis (binnen de komende 2 of 3 uur), sla dan de gemiste dosis over en ga terug naar het gebruikelijke schema. Neem geen dubbele dosis: boven de aanbevolen 2,5 mg per dag stijgt de systemische blootstelling meer dan evenredig.

Menopauzale status

Alleen vrouwen met een postmenopauzale endocriene status mogen letrozol krijgen. Als de menopauzale status onduidelijk is, moeten vóór aanvang van de behandeling de spiegels van luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon en/of oestradiol worden bepaald.

Effecten op het bot

Letrozol is een krachtig oestrogenenverlagend middel. Vrouwen met osteoporose en/of fracturen in de voorgeschiedenis, of met een verhoogd risico op osteoporose, moeten vóór adjuvante of verlengde adjuvante behandeling een formele beoordeling van de botmineraaldichtheid ondergaan en tijdens en na de behandeling worden gecontroleerd. Behandeling of profylaxe van osteoporose moet zo nodig worden gestart en zorgvuldig worden gecontroleerd. Bij adjuvante behandeling kan, afhankelijk van het veiligheidsprofiel van de patiënt, een sequentieel schema (letrozol gedurende 2 jaar gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar) worden overwogen.

Tendinitis en peesruptuur

Tendinitis en peesruptuur (zelden) kunnen optreden. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd en er moeten passende maatregelen, zoals immobilisatie, worden genomen voor de aangedane pees.

Nier- en leverinsufficiëntie

Letrozol is niet bij voldoende patiënten met een creatinineklaring onder 10 ml/min onderzocht, dus voordeel en risico moeten zorgvuldig worden afgewogen voordat het wordt gegeven. Bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) waren de blootstelling en de terminale halfwaardetijd ongeveer verdubbeld of meer in vergelijking met gezonde vrijwilligers; deze patiënten moeten onder nauwlettend toezicht blijven.

Combinatie met tamoxifen, andere antioestrogenen of oestrogenen

Deze mogen niet samen met letrozol worden gegeven, omdat zij de farmacologische werking ervan kunnen verzwakken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Geïsoleerde gevallen van geboorteafwijkingen (vergroeiing van de schaamlippen, ambigue genitaliën) suggereren dat letrozol aangeboren afwijkingen kan veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gegeven, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Het is niet bekend of letrozol of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor de pasgeborene of zuigeling kan niet worden uitgesloten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of met perimenopauzale status: alleen vrouwen met een duidelijk vastgestelde postmenopauzale status mogen letrozol gebruiken. Omdat sommige vrouwen tijdens de behandeling de ovariumfunctie hebben hervat ondanks een duidelijke postmenopauzale status bij aanvang, moet de arts zo nodig de noodzaak van adequate anticonceptie bespreken.
• Vruchtbaarheid: letrozol werkt door de oestrogeenproductie te verminderen via aromataseremming. Bij premenopauzale vrouwen verhoogt de daling van de oestrogeensynthese de gonadotropinespiegels (LH en FSH); het hogere FSH stimuleert de follikelgroei en kan ovulatie opwekken.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

Dopingtests

Letrozol kan een positief resultaat geven bij antidopingtests, en atleten moeten hierover worden geïnformeerd.

Effect op het rijvermogen

Letrozol heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en duizeligheid zijn waargenomen en somnolentie is soms gemeld, dus patiënten moeten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Femara 2,5 mg tabletten (zoals in de Spaanse SmPC) hoeven niet in de koelkast te worden bewaard. Niet bewaren boven 30 °C en de tabletten in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen vocht. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van PVC/PE/PVDC/aluminium met 10, 14, 28, 30 of 100 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat.

Alleen op recept (Rx), gestart door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker. Letrozoltabletten worden thuis ingenomen, dus zij worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.