Letrozol

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy, enzymu, który wytwarza estrogeny z androgenów. W raku piersi zależnym od hormonów usunięcie pobudzenia wzrostu napędzanego estrogenami jest warunkiem odpowiedzi guza. Po menopauzie większość estrogenów powstaje w wyniku przekształcania androgenów przez aromatazę, dlatego swoiste hamowanie tego enzymu tłumi syntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance guza.

Mechanizm działania

• Hamowanie aromatazy: letrozol wiąże się kompetycyjnie z grupą hemową podjednostki cytochromu P450 aromatazy, co zmniejsza syntezę estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje ten enzym.
• Źródło estrogenów po menopauzie: u kobiet po menopauzie aromataza przekształca androgeny, głównie androstendion i testosteron, w estron i estradiol.
• Tłumienie u zdrowych kobiet po menopauzie: pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg zmniejszały stężenie estronu i estradiolu w surowicy o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne tłumienie osiągano w ciągu 48–78 godzin.
• Tłumienie w zaawansowanym raku piersi: dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75–95% w stosunku do wartości wyjściowych u wszystkich leczonych pacjentek. Przy dawkach 0,5 mg i większych wiele wartości estronu i siarczanu estronu spadało poniżej granicy wykrywalności testów, co wskazuje na większy stopień tłumienia. Tłumienie utrzymywało się przez cały czas leczenia.
• Wybiórczość: inhibitory aromatazy trzeciej generacji, takie jak letrozol, nie zmieniają istotnie stężeń kortyzolu, aldosteronu ani tyroksyny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego, ze średnią biodostępnością bezwzględną 99,9%. Pokarm nieznacznie spowalnia wchłanianie (mediana tmax 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami z pokarmem; średnie Cmax 129 w porównaniu z 98,7 nmol/l), ale nie zmienia jego stopnia (AUC), dlatego letrozol można przyjmować niezależnie od posiłków.
• Dystrybucja: około 60% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą (55%); stężenia w krwinkach czerwonych stanowią około 80% stężeń w osoczu. Po podaniu dawki 2,5 mg znakowanej radioaktywnie około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony letrozol, więc narażenie na metabolity jest niewielkie. Dystrybucja do tkanek jest szybka i rozległa, a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolizm: głównym szlakiem eliminacji jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego (klirens metaboliczny 2,1 l/h, powolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę wynoszącym około 90 l/h). Metabolit ten mogą tworzyć zarówno CYP3A4, jak i CYP2A6. Drobne niezidentyfikowane metabolity oraz bezpośrednie wydalanie przez nerki lub z kałem odgrywają jedynie niewielką rolę.
• Eliminacja: w ciągu 2 tygodni po podaniu dawki 2,5 mg znakowanej radioaktywnie zdrowym ochotniczkom po menopauzie 88,2% radioaktywności odzyskano w moczu, a 3,8% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności w moczu w ciągu 216 godzin stanowił glukuronid metabolitu karbinolowego, około 9% dwa niezidentyfikowane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol. Pozorny końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 2 do 4 dni.
• Stan stacjonarny i liniowość: przy dawce 2,5 mg na dobę stan stacjonarny osiąga się w ciągu 2–6 tygodni. Stężenia w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż po pojedynczej dawce i pozostają stabilne w czasie, więc nie dochodzi do dalszej kumulacji. Narażenie było proporcjonalne do dawki do pojedynczych dawek 10 mg i dawek dobowych 1,0 mg; powyżej tych dawek rośnie bardziej niż proporcjonalnie, prawdopodobnie z powodu wysycenia eliminacji metabolicznej.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek nie wpływa na farmakokinetykę. Czynność nerek (klirens kreatyniny 9–116 ml/min) nie wpływała na narażenie po pojedynczej dawce 2,5 mg. W umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh B) średnie AUC było o 37% większe niż u osób zdrowych, nadal w zakresie normy; u ośmiu mężczyzn z marskością i ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh C) AUC wzrosło o 95%, a okres półtrwania o 187%.

Letrozol jest dopuszczony do stosowania u kobiet po menopauzie. Jego skuteczności nie wykazano u pacjentek z rakiem piersi z ujemnym wynikiem receptorów hormonalnych.

• Wczesny rak piersi (leczenie uzupełniające): leczenie uzupełniające inwazyjnego wczesnego raka piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych.
• Przedłużone leczenie uzupełniające: przedłużone leczenie uzupełniające inwazyjnego raka piersi zależnego od hormonów u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardowe leczenie uzupełniające tamoksyfenem przez 5 lat.
• Zaawansowany rak piersi, pierwszy rzut: leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi zależnego od hormonów.
• Zaawansowany rak piersi po lekach antyestrogenowych: zaawansowany rak piersi u kobiet z naturalnym lub sztucznie wywołanym stanem endokrynnym po menopauzie, po nawrocie lub progresji choroby, które wcześniej były leczone lekami antyestrogenowymi.
• Leczenie neoadiuwantowe (przedoperacyjne): rak piersi HER-2-ujemny z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych u kobiet, u których chemioterapia nie jest odpowiednia, a natychmiastowy zabieg operacyjny nie jest wskazany.

• Nadwrażliwość na letrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stan endokrynny przed menopauzą.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Poniższe częstości pochodzą głównie z badań klinicznych, uzupełnionych doświadczeniem po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane miało do około jednej trzeciej pacjentek leczonych we wskazaniu przerzutowym oraz około 80% pacjentek leczonych we wskazaniach uzupełniającym i przedłużonym uzupełniającym; większość z nich pojawiła się w pierwszych tygodniach leczenia. Najczęstsze były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, zwiększona potliwość i nudności. Inne ważne reakcje to zdarzenia dotyczące kości (osteoporoza, złamania) oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zakrzepowo-zatorowe.

Bardzo częste (≥1/10): hipercholesterolemia, uderzenia gorąca, nadpotliwość (zwiększona potliwość), bóle stawów, zmęczenie (w tym astenia i złe samopoczucie).

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, depresja, ból głowy, zawroty głowy, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty, łysienie, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa, łuszczycopodobna i pęcherzykowa), suchość skóry, bóle mięśni, ból kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów, krwawienie z pochwy, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała. Kołatanie serca, niestrawność i ból kości zgłaszano tylko we wskazaniu przerzutowym.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie dróg moczowych, ból guza nowotworowego, leukopenia, lęk (w tym nerwowość), drażliwość, senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje i niedoczulica), zaburzenia smaku, incydent naczyniowo-mózgowy, zespół cieśni nadgarstka, zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie, tachykardia, niedokrwienne zdarzenia sercowe (w tym nowa lub nasilająca się dławica piersiowa, dławica piersiowa wymagająca zabiegu operacyjnego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego), zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich), duszność, kaszel, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka, świąd, pokrzywka, zapalenie ścięgien, częstomocz, obrzęk uogólniony, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka, zmniejszenie masy ciała. Ból guza nowotworowego i zapalenie jamy ustnej zgłaszano tylko we wskazaniu przerzutowym.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, zawał mózgu, zerwanie ścięgna.

Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, palec zatrzaskowy, wydzielina z pochwy, suchość sromu i pochwy, ból piersi.

Letrozol w leczeniu uzupełniającym w porównaniu z tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym (2448 w porównaniu z 2447 kobiet; częstość w trakcie leczenia, mediana 5 lat, oraz w dowolnym momencie po randomizacji, mediana 8 lat):

• Częściej z letrozolem: złamanie kości 10,2% i 14,7% w porównaniu z 7,2% i 11,4%; osteoporoza 5,1% i 5,1% w porównaniu z 2,7% i 2,7%; zawał mięśnia sercowego 1,0% i 1,7% w porównaniu z 0,5% i 1,1%.
• Rzadziej z letrozolem: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% i 3,2% w porównaniu z 3,6% i 4,6%; rozrost endometrium lub rak endometrium 0,2% i 0,4% w porównaniu z 2,3% i 2,9%.

Reakcje wymagające szybkiej uwagi obejmują zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i naczyniowo-mózgowe, niedokrwienne zdarzenia sercowe, złamania wynikające z utraty masy kostnej, zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna, zapalenie wątroby, anafilaksję oraz ciężkie reakcje skórne (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy).

• Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe i leczenie zawierające estrogeny: mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Tamoksyfen podawany z letrozolem znacznie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać tych połączeń. Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem letrozolu z estrogenami ani z lekami przeciwnowotworowymi innymi niż tamoksyfen.
• Metabolizm zależny od CYP: letrozol jest częściowo metabolizowany przez CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor CYP450, nie zmieniała stężeń letrozolu w osoczu; wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.
• Leki eliminowane przez CYP2A6 lub CYP2C19: in vitro letrozol hamuje CYP2A6 i w umiarkowanym stopniu CYP2C19; znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku leków, które zależą głównie od tych enzymów i mają wąski indeks terapeutyczny, takich jak fenytoina i klopidogrel.
• Pokarm: letrozol można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Letrozol przyjmuje się doustnie, raz na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia. Leczenie zleca lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka piersi.

Zalecana dawka

• 2,5 mg raz na dobę u dorosłych, w tym u pacjentek w podeszłym wieku.
• Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi: kontynuować do wystąpienia oczywistej progresji guza.
• Leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające: kontynuować przez 5 lat lub do nawrotu guza, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć schemat sekwencyjny (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata).
• Leczenie neoadiuwantowe: może trwać od 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia guza. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, leczenie należy przerwać, zaplanować zabieg operacyjny i/lub omówić z pacjentką inne możliwości leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawki.
• Niewydolność nerek: dostosowanie nie jest wymagane, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 ml/min lub więcej. Poniżej 10 ml/min dane są niewystarczające, dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko.
• Niewydolność wątroby: dostosowanie nie jest wymagane w niewydolności lekkiej do umiarkowanej (Child-Pugh A lub B). Dane dotyczące ciężkiej niewydolności są niewystarczające; pacjentki z niewydolnością w stopniu Child-Pugh C wymagają ścisłej obserwacji.
• Dzieci i młodzież: nie jest zalecane. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności do wieku 17 lat, a ograniczone dane nie pozwalają na zalecenie dawki.

Pominięcie dawki

Należy przyjąć pominiętą dawkę, gdy tylko się o niej przypomni. Jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (w ciągu kolejnych 2 lub 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę i wrócić do regularnego schematu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki: powyżej zalecanych 2,5 mg na dobę narażenie ogólnoustrojowe rośnie bardziej niż proporcjonalnie.

Stan menopauzalny

Letrozol powinny otrzymywać wyłącznie kobiety ze stanem endokrynnym po menopauzie. Jeśli stan menopauzalny jest niejasny, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu.

Wpływ na kości

Letrozol jest silnie obniżającym stężenie estrogenów lekiem. Kobiety z osteoporozą i/lub złamaniami w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy powinny mieć wykonaną formalną ocenę gęstości mineralnej kości przed leczeniem uzupełniającym lub przedłużonym leczeniem uzupełniającym oraz być monitorowane w trakcie i po zakończeniu leczenia. Leczenie lub profilaktykę osteoporozy należy rozpocząć w razie potrzeby i uważnie monitorować. W leczeniu uzupełniającym, w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki, można rozważyć schemat sekwencyjny (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata).

Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna

Może wystąpić zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna (rzadko). Pacjentki należy uważnie monitorować i zastosować odpowiednie środki, takie jak unieruchomienie, w odniesieniu do dotkniętego ścięgna.

Niewydolność nerek i wątroby

Letrozolu nie badano u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, dlatego przed jego podaniem należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. W ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh C) narażenie i końcowy okres półtrwania były około dwukrotnie większe lub jeszcze większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; te pacjentki muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Skojarzenie z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami

Nie należy ich podawać z letrozolem, ponieważ mogą osłabiać jego działanie farmakologiczne.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazana. Pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrośnięcie warg sromowych, niejednoznaczne narządy płciowe) wskazują, że letrozol podawany w ciąży może powodować wady wrodzone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy letrozol lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub w okresie okołomenopauzalnym: letrozol powinny stosować wyłącznie kobiety z wyraźnie ustalonym stanem po menopauzie. Ponieważ u niektórych kobiet w trakcie leczenia powróciła czynność jajników, mimo że na początku wyraźnie znajdowały się w stanie po menopauzie, lekarz powinien w razie potrzeby omówić konieczność stosowania odpowiedniej antykoncepcji.
• Płodność: letrozol działa przez zmniejszanie produkcji estrogenów w wyniku hamowania aromatazy. U kobiet przed menopauzą spadek syntezy estrogenów zwiększa stężenia gonadotropin (LH i FSH); wyższe stężenie FSH pobudza wzrost pęcherzyków i może wywołać owulację.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę. Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinny ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo „wolna od sodu”.

Testy antydopingowe

Letrozol może dawać wynik dodatni w testach antydopingowych i należy o tym poinformować sportowców.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Letrozol ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Obserwowano zmęczenie i zawroty głowy, a senność zgłaszano niezbyt często, dlatego pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletki Femara 2,5 mg (jak w hiszpańskiej SmPC) nie wymagają przechowywania w lodówce. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C i przechowywać tabletki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Są dostarczane w blistrach z PVC/PE/PVDC/aluminium po 10, 14, 28, 30 lub 100 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka piersi. Tabletki letrozolu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentce lub leczącej ją klinice na podstawie recepty.